Συμπαγείς όγκοι που εκφράζουν μία σύντηξη γονιδίων της τυροσινικής κινάσης του νευροτροφικού υποδοχέα (NTRK)

Ένδειξη

Ένδειξη για Εντρεκτινίμπη

Κωδικός	I-928994
Φύλο	Χωρίς διάκριση φύλου
Ηλικία	Μόνο έφηβοι (12 ετών - 18 ετών) , ενήλικες (18 ετών και άνω)
Πρόθεση	Θεραπευτική πρόθεση

Σύντομη περιγραφή

Η εντρεκτινίμπη ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 12 ετών και άνω, με συμπαγείς όγκους που εκφράζουν μία σύντηξη γονιδίων της τυροσινικής κινάσης του νευροτροφικού υποδοχέα (NTRK, Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),

οι οποίοι έχουν νόσο που είναι τοπικά προχωρημένη, μεταστατική ή όπου η χειρουργική εκτομή είναι πιθανό να οδηγήσει σε σοβαρή νοσηρότητα, και
οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενο αναστολέα του NTRK
οι οποίοι δεν έχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές.

Συμπαγές νεόπλασμα με σύντηξη γονιδίων στην κινάση νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης

Αγωγές

Για την ένδειξη αυτή, η βιβλιογραφία αναφέρει τις εξής αγωγές:

Από του στόματος – μόνο ενήλικες (18 ετών και άνω) – 600 mg άπαξ ημερησίως

Χορήγηση

Από του στόματος, 600 χιλιοστογραμμάρια εντρεκτινίμπη, μία φορά ημερησίως.

Λεπτομερής περιγραφή

Μια επικυρωμένη εργαστηριακή δοκιμασία απαιτείται για την επιλογή των ασθενών με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους. Η θετικότητα για τη σύντηξη γονιδίων NTRK πρέπει να προσδιοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με εντρεκτινίμπη.

Η συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες είναι 600 mg εντρεκτινίμπης άπαξ ημερησίως.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών.

Διάρκεια θεραπείας

Συνιστάται οι ασθενείς να υποβάλλονται σε θεραπεία με εντρεκτινίμπη έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Εάν μια προγραμματισμένη δόση της εντρεκτινίμπης παραληφθεί, οι ασθενείς μπορούν να αναπληρώσουν αυτή τη δόση εκτός εάν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 12 ωρών. Σε περίπτωση εμέτου αμέσως μετά τη λήψη μιας δόσης της εντρεκτινίμπης, οι ασθενείς μπορούν να επαναλάβουν αυτή τη δόση.

Προσαρμογές της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με εντρεκτινίμπη, σε περίπτωση καθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Πίνακα 2) ή βάσει της εκτίμησης του συνταγογράφου ιατρού σχετικά με την ασφάλεια ή ανεκτικότητα του ασθενούς.

Για τους ενήλικες, η δόση της εντρεκτινίμπης μπορεί να μειωθεί μέχρι και 2 φορές, βάσει της ανεκτικότητας (βλ. Πίνακα 1). Η θεραπεία με εντρεκτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση που οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 200 mg άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 1. Πρόγραμμα μείωσης δόσης για ενήλικους ασθενείς:

Πρόγραμμα μείωσης δόσης	Επίπεδο δόσης
Συνιστώμενη δόση	600 mg άπαξ ημερησίως
Πρώτη μείωση δόσης	400 mg άπαξ ημερησίως
Δεύτερη μείωση δόσης	200 mg άπαξ ημερησίως

Πίνακας 2. Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης της εντρεκτινίμπης για ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς:

Ανεπιθύμητη Ενέργεια	Βαρύτητα*	Τροποποίηση δόσης
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια	Συμπτωματική σε μέτρια δραστηριότητα ή άσκηση, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων όπου ενδείκνυται παρέμβαση (Βαθμός 2 ή 3)	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου της νόσου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια	Βαριά με συμπτώματα σε ηρεμία, ελάχιστη δραστηριότητα ή άσκηση ή σε περιπτώσεις όπου ενδείκνυται παρέμβαση (Βαθμός 4)	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση ή διακόψτε, όπως ενδείκνυται κλινικά
Γνωστικές Διαταραχές	Μη ανεκτές, αλλά μέτριες μεταβολές που επηρεάζουν τις καθημερινές δραστηριότητες (Μη Ανεκτές Βαθμού 2)	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά
	Μεγάλης βαρύτητας μεταβολές που περιορίζουν στις δραστηριότητες της καθημερινότητας (Βαθμός 3)	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση
	Ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση για το συμβάν (Βαθμός 4)	• Για παρατεταμένα, μεγάλης βαρύτητας, ή μη ανεκτά συμβάντα, διακόψτε την εντρεκτινίμπη, όπως ενδείκνυται κλινικά
Υπερουριχαιμία	Συμπτωματική ή Βαθμός 4	• Ξεκινήστε αγωγή μείωσης του ουρικού οξέος • Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι να βελτιωθούν τα σημεία ή τα συμπτώματα • Συνεχίστε την εντρεκτινίμπη στην ίδια ή μειωμένη δόση
Παράταση του διαστήματος QT	QTc 481 έως 500 ms	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση.
	QTc μεγαλύτερο από 500ms	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι αποκατάστασης του διαστήματος QTc στην αρχική μέτρηση • Συνεχίστε στην ίδια δόση εάν προσδιοριστούν και διορθωθούν οι παράγοντες που προκαλούν την παράταση του QT • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση εάν δε διαπιστωθούν άλλοι παράγοντες που προκαλούν την παράταση του QT
	Torsade de pointes, πολυμορφική κοιλιακή ταχυκαρδία· σημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας	• Διακόψτε οριστικά την εντρεκτινίμπη
Αυξήσεις της τρανσαμινάσης	Βαθμός 3	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι αποκατάστασης σε Βαθμό 1 ή χαμηλότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε στην ίδια δόση εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων • Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 3 που αποκαθίστανται εντός 4 εβδομάδων
	Βαθμός 4	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι αποκατάστασης σε Βαθμό 1 ή χαμηλότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων • Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων • Διακόψτε οριστικά για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 4
	ALT ή AST μεγαλύτερη από 3 φορές το ULN με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη μεγαλύτερη από 2 φορές το ULN (απουσία χολοστάσεως ή αιμόλυσης)	• Διακόψτε οριστικά την εντρεκτινίμπη
Αναιμία ή Ουδετεροπενία	Βαθμός 3 ή 4	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου σε Βαθμό 2 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες	Βαθμός 3 ή 4	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να αποκατασταθεί ή να βελτιωθεί προς αποκατάσταση ή βελτίωση σε Βαθμό 1 ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε στην ίδια ή μειωμένη δόση, εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων • Εξετάστε την οριστική διακοπή εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων • Διακόψτε οριστικά για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 4

^* Βαρύτητα όπως ορίζεται από τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του National Cancer Institute (NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) έκδοση 4.0

Ιδιαιτερότητες δοσολογίας

Η εντρεκτινίμπη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή, αλλά δεν πρέπει να λαμβάνεται με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ.

Από του στόματος – μόνο έφηβοι (12 ετών - 18 ετών) – 300 mg/m² επιφάνειας σώματος άπαξ ημερησίως

Χορήγηση

Από του στόματος, 300 χιλιοστογραμμάρια εντρεκτινίμπη ανά τετραγωνικό μέτρο επιφάνειας σώματος, μία φορά ημερησίως.

Λεπτομερής περιγραφή

Η συνιστώμενη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, είναι 300 mg/m² επιφάνειας σώματος (body surface area, BSA) εντρεκτινίμπης άπαξ ημερησίως (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς:

Επιφάνεια σώματος (BSA)	Δόση άπαξ ημερησίως
1.11 m² έως 1.50 m²	400 mg
≥1.51m²	600 mg

Διάρκεια θεραπείας

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Προσαρμογές της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με εντρεκτινίμπη, σε περίπτωση καθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Πίνακα 3) ή βάσει της εκτίμησης του συνταγογράφου ιατρού σχετικά με την ασφάλεια ή ανεκτικότητα του ασθενούς.

Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, η δόση της εντρεκτινίμπης μπορεί να μειωθεί έως και 2 φορές, με βάση την ανεκτικότητα (βλ. Πίνακα 2).

Για ορισμένους ασθενείς απαιτείται ένα διαλείπον πρόγραμμα δοσολογίας για να επιτευχθεί η συνιστώμενη μειωμένη συνολική εβδομαδιαία παιδιατρική δόση. Η θεραπεία με εντρεκτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά, εάν οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τη χαμηλότερη μειωμένη δόση.

Πίνακας 2. Πρόγραμμα μείωσης δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς:

Ενέργεια	BSA 1,11 έως 1,50 m² (άπαξ ημερησίως)	BSA ≥1,51 m² (άπαξ ημερησίως)
Συνιστώμενη δόση	400 mg	600 mg
Πρώτη μείωση δόσης	300 mg	400 mg
Δεύτερη μείωση δόσης	200 mg, για 5 ημέρες κάθε εβδομάδα*	200 mg

^* 5 ημέρες κάθε εβδομάδα: Δευτέρα, Τετάρτη, Παρασκευή, Σάββατο και Κυριακή

Πίνακας 3. Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης της εντρεκτινίμπης για ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς:

Ανεπιθύμητη Ενέργεια	Βαρύτητα*	Τροποποίηση δόσης
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια	Συμπτωματική σε μέτρια δραστηριότητα ή άσκηση, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων όπου ενδείκνυται παρέμβαση (Βαθμός 2 ή 3)	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου της νόσου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια	Βαριά με συμπτώματα σε ηρεμία, ελάχιστη δραστηριότητα ή άσκηση ή σε περιπτώσεις όπου ενδείκνυται παρέμβαση (Βαθμός 4)	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση ή διακόψτε, όπως ενδείκνυται κλινικά
Γνωστικές Διαταραχές	Μη ανεκτές, αλλά μέτριες μεταβολές που επηρεάζουν τις καθημερινές δραστηριότητες (Μη Ανεκτές Βαθμού 2)	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά
	Μεγάλης βαρύτητας μεταβολές που περιορίζουν στις δραστηριότητες της καθημερινότητας (Βαθμός 3)	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου σε Βαθμό 1 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση
	Ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση για το συμβάν (Βαθμός 4)	• Για παρατεταμένα, μεγάλης βαρύτητας, ή μη ανεκτά συμβάντα, διακόψτε την εντρεκτινίμπη, όπως ενδείκνυται κλινικά
Υπερουριχαιμία	Συμπτωματική ή Βαθμός 4	• Ξεκινήστε αγωγή μείωσης του ουρικού οξέος • Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι να βελτιωθούν τα σημεία ή τα συμπτώματα • Συνεχίστε την εντρεκτινίμπη στην ίδια ή μειωμένη δόση
Παράταση του διαστήματος QT	QTc 481 έως 500 ms	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση.
	QTc μεγαλύτερο από 500ms	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι αποκατάστασης του διαστήματος QTc στην αρχική μέτρηση • Συνεχίστε στην ίδια δόση εάν προσδιοριστούν και διορθωθούν οι παράγοντες που προκαλούν την παράταση του QT • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση εάν δε διαπιστωθούν άλλοι παράγοντες που προκαλούν την παράταση του QT
	Torsade de pointes, πολυμορφική κοιλιακή ταχυκαρδία· σημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας	• Διακόψτε οριστικά την εντρεκτινίμπη
Αυξήσεις της τρανσαμινάσης	Βαθμός 3	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι αποκατάστασης σε Βαθμό 1 ή χαμηλότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε στην ίδια δόση εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων • Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 3 που αποκαθίστανται εντός 4 εβδομάδων
	Βαθμός 4	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι αποκατάστασης σε Βαθμό 1 ή χαμηλότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε σε μειωμένη δόση εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων • Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων • Διακόψτε οριστικά για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 4
	ALT ή AST μεγαλύτερη από 3 φορές το ULN με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη μεγαλύτερη από 2 φορές το ULN (απουσία χολοστάσεως ή αιμόλυσης)	• Διακόψτε οριστικά την εντρεκτινίμπη
Αναιμία ή Ουδετεροπενία	Βαθμός 3 ή 4	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι επανόδου σε Βαθμό 2 ή μικρότερο ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες	Βαθμός 3 ή 4	• Διακόψτε προσωρινά την εντρεκτινίμπη μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να αποκατασταθεί ή να βελτιωθεί προς αποκατάσταση ή βελτίωση σε Βαθμό 1 ή στην αρχική κατάσταση • Συνεχίστε στην ίδια ή μειωμένη δόση, εάν η αποκατάσταση συμβεί εντός 4 εβδομάδων • Εξετάστε την οριστική διακοπή εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων • Διακόψτε οριστικά για υποτροπιάζοντα συμβάντα Βαθμού 4

Ιδιαιτερότητες δοσολογίας

Εντρεκτινίμπη

Η εντρεκτινίμπη είναι ένας αναστολέας των τυροσινικών κινασών των υποδοχέων τροπομυοσίνης TRKA, TRKB και TRKC (που κωδικοποιούνται από τα γονίδια της κινάσης νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης [NTRK] NTRK1, NTRK2 και NTRK3 αντίστοιχα), της πρωτοογκογονικής πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης ROS (ROS1) και της κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK). Η εντρεκτινίμπη κατέδειξε in vitro και in vivo αναστολή καρκινικών κυτταρικών σειρών, προερχόμενων από πολλαπλούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων υποδόριων και ενδοκρανιακών όγκων, που φέρουν τα γονίδια σύντηξης NTRK, ROS1 και ALK.

Περισσότερα

Αποποίηση ευθυνών: Έχουν γίνει όλες οι προσπάθειες για να εξασφαλιστεί ότι οι πληροφορίες που παρέχονται είναι ακριβείς, ενημερωμένες και πλήρεις, αλλά δεν δίνεται καμία εγγύηση για τον σκοπό αυτό. Η εμφάνιση ένδειξης ή αγωγής για μια νόσο ή ένα σύμπτωμα σε καμία περίπτωση δεν θα πρέπει να ερμηνευθεί ως υπόδειξη ότι η αγωγή είναι αποτελεσματική ή κατάλληλη για κάθε συγκεκριμένο ασθενή. Η απουσία μιας ένδειξης ή αγωγής για μια νόσο ή ένα σύμπτωμα σε καμία περίπτωση δεν θα πρέπει να αποκλείει την ύπαρξη άλλων κατάλληλων ουσιών και αγωγών. Η Ergobyte Πληροφορική Α.Ε. δεν αναλαμβάνει καμία ευθύνη για οποιαδήποτε πτυχή της υγειονομικής περίθαλψης παρέχεται με τη βοήθεια των πληροφοριών που η ίδια παρέχει.

Ένδειξη για Εντρεκτινίμπη

Σύντομη περιγραφή

Αγωγές

Από του στόματος – μόνο ενήλικες (18 ετών και άνω) – 600 mg άπαξ ημερησίως

Διάρκεια θεραπείας

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Προσαρμογές της δόσης

Από του στόματος – μόνο έφηβοι (12 ετών - 18 ετών) – 300 mg/m² επιφάνειας σώματος άπαξ ημερησίως

Διάρκεια θεραπείας

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Προσαρμογές της δόσης

Δραστική ουσία