Ομάδα ATC: L01EX Άλλοι αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης

Η καμποζαντινίβη (cabozantinib) είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης (RTK) που εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων και την αγγειογένεση, στην παθολογική αναδιάρθρωση των οστών και στη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Η καβοζαντινίβη αξιολογήθηκε για την ανασταλτική δραστηριότητα έναντι μιας ποικιλίας κινασών και αναγνωρίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων MET (πρωτεΐνη υποδοχέα αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων) και VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης). Επιπλέον, η καμποζαντινίβη αναστέλλει άλλες τυροσινικές κινάσες συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, του υποδοχέα παράγοντα βλαστικών κυττάρων (KIT), του TRKB, της ομοιάζουσας με το Fms τυροσινικής κινάσης-3 (FLT3) και του TIE-2.

Η καπιβασερτίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της δραστικότητας της κινάσης και των 3 ισομορφών της κινάσης σερίνης/θρεονίνης AKT (AKT1, AKT2 και AKT3). Η ενεργοποίηση της AKT σε όγκους είναι αποτέλεσμα της ανωφερούς ενεργοποίησης από άλλα σηματοδοτικά μονοπάτια, μεταλλάξεων του AKT1, απώλειας της λειτουργίας της ομόλογης της τενσίνης, φωσφατάσης (PTEN) και μεταλλάξεων στην καταλυτική υπομονάδα της PI3K (PIK3CA). Η καπιβασερτίμπη μειώνει την ανάπτυξη κυτταρικών σειρών που προέρχονται από συμπαγείς όγκους και αιματολογική πάθηση, συμπεριλαμβανομένων κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού με και χωρίς μεταλλάξεις PIK3CA ή AKT1 ή μεταλλαγές του PTEN.

Η καπματινίμπη είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα ΜΕΤ της κινάσης της τυροσίνης. Η καπματινίμπη αναστέλλει τη φωσφορυλίωση της ΜΕΤ (τόσο την αυτοφωσφορυλίωση όσο και τη φωσφορυλίωση που προκαλείται από τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυττάρων του συνδέτη [HGF]), τη διαμεσολαβούμενη από τη ΜΕΤ φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών σηματοδότησης, καθώς και τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων που εξαρτώνται από τη ΜΕΤ.

Η εντρεκτινίμπη είναι ένας αναστολέας των τυροσινικών κινασών των υποδοχέων τροπομυοσίνης TRKA, TRKB και TRKC (που κωδικοποιούνται από τα γονίδια της κινάσης νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης [NTRK] NTRK1, NTRK2 και NTRK3 αντίστοιχα), της πρωτοογκογονικής πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης ROS (ROS1) και της κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK). Η εντρεκτινίμπη κατέδειξε in vitro και in vivo αναστολή καρκινικών κυτταρικών σειρών, προερχόμενων από πολλαπλούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων υποδόριων και ενδοκρανιακών όγκων, που φέρουν τα γονίδια σύντηξης NTRK, ROS1 και ALK.

Η φουμαρική γιλτεριτινίμπη είναι ένας αναστολέας των FLT3 και AXL. Η γιλτεριτινίμπη αναστέλλει τη σηματοδότηση και τον πολλαπλασιασμό μέσω του υποδοχέα του FLT3 σε κύτταρα που εκφράζουν εξωγενώς το FLT3 συμπεριλαμβανομένων των FLT3-ITD, FLT3-D835Y και FLT3-ITD-D835Y, και προκαλεί απόπτωση σε λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν τον FLT3-ITD.

Η λαροτρεκτινίμπη (larotrectinib) είναι ένας ανταγωνιστής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και επιλεκτικός αναστολέας της κινάσης των υποδοχέων τροπομυοσίνης (TRK). Η οικογένεια πρωτεϊνών TRK, TRKA, TRKB και TRKC, κωδικοποιείται από τα γονίδια NTRK1, NTRK2 και NTRK3, αντίστοιχα. Η λαροτρεκτινίμπη σχεδιάστηκε ορθολογικά για να αποφεύγει τη δραστηριότητα με κινάσες εκτός στόχου και ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με συμπαγείς όγκους που παρουσιάζουν σύντηξη γονιδίων στην κινάση νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης (NTRK).

Η λενβατινίμπη αποτελεί αναστολέα των υποδοχέων κινάσης της τυροσίνης (RTK) που αναστέλλει εκλεκτικά τις δράσεις της κινάσης των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) και VEGFR3 (FLT4), επιπλέον με άλλους προ-αγγειογόνους και ογκογόνους σχετιζόμενους με την οδό RTKs, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών (FGF), FGFR1, 2, 3 και 4, του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGF), PDGFRα, KIT και RET.

Η μασιτινίμπη είναι αναστολέας της πρωτεΐνικής κινάσης της τυροσίνης η οποία in vitro έχει τεκμηριωθεί ότι αποτελεί ισχυρό εκλεκτικό αναστολέα της μεταλλαγμένης μορφής του υποδοχέα που κωδικοποιείται από το γονίδιο c-Kit, στην παραμεμβρανική περιοχή. Επίσης, αναστέλλει τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGF) και τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR3).

Η μιντοσταυρίνη (midostaurin) αναστέλλει πολλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των κινασών FLT3 και KIT. Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει τη σηματοδότηση του FLT3 υποδοχέα και προκαλεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση στα λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν τους μεταλλαγμένους υποδοχείς FLT3 ITD ή TKD ή υπερεκφράζουν τους FLT3 μη μεταλλαγμένους υποδοχείς.

Η νιντεδανίμπη είναι ένας τριπλός αναστολέας της αγγειοκινάσης που εμποδίζει τη δράση κινάσης των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR 1-3), των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR α και β) και των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR 1-3). Η νιντεδανίμπη δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) αυτών των υποδοχέων και εμποδίζει την ενδοκυτταρική μεταφορά σημάτων που είναι βασικής σημασίας για τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των ενδοθηλιακών καθώς και των περιαγγειακών κυττάρων (περικύτταρα και λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων).

Η παζοπανίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός, πολλαπλών-στόχων, αναστολέας της πρωτεϊνικής, τυροσινικής κινάσης. Αυτό σημαίνει ότι αναστέλλει συγκεκριμένα ένζυμα, γνωστά ως πρωτεϊνικές κινάσες. Τα ένζυμα αυτά βρίσκονται σε ορισμένους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων που συμμετέχουν στην ανάπτυξη και την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων, όπως οι υποδοχείς VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-a/β, και c-kit. Αναστέλλοντας τη δράση των εν λόγω ενζύμων, η παζοπανίμπη μπορεί να περιορίσει την ανάπτυξη και την εξάπλωση του καρκίνου κυρίως με αναστολή της αγγειογένεσης.

Η κουιζαρτινίμπη είναι αναστολέας του υποδοχέα με ιδιότητες κινάσης τυροσίνης FLT3. Η κουιζαρτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της AC886 δεσμεύονται ανταγωνιστικά στον θύλακα δέσμευσης ATP (τριφωσφορική αδενοσίνη) του FLT3, με μεγάλη συγγένεια. Η κουιζαρτινίμπη και ο AC886 αναστέλλουν τη δραστηριότητα κινάσης του FLT3, εμποδίζοντας την αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, αναστέλλοντας έτσι την περαιτέρω καθοδική σηματοδότηση του υποδοχέα FLT3 και μπλοκάροντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που εξαρτώνται από τη μετάλλαξη FLT3-ITD.

Η ρεγοραφενίμπη (regorafenib) είναι «αποκλειστής πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης». Αυτό σημαίνει ότι αναστέλλει διάφορα ένζυμα που είναι απαραίτητα για την παροχή αίματος στους όγκους, καθώς επίσης και για την ανάπτυξη και εξέλιξη των καρκινικών κυττάρων. Αναστέλλοντας τη δράση των ενζύμων αυτών, βοηθά στον περιορισμό της ανάπτυξης και εξάπλωσης του καρκίνου.

Η ρεποτρεκτινίμπη είναι αναστολέας του πρωτο-ογκογονιδίου τυροσινο-πρωτεϊνικής κινάσης ROS1 (ROS1) και των κινασών τυροσίνης του υποδοχέα τροπομυοσίνης (TRKs) TRKA, TRKB και TRKC. Οι πρωτεΐνες σύντηξης που περιλαμβάνουν τομείς ROS1 μπορούν να οδηγήσουν σε ογκογονικό δυναμικό μέσω υπερενεργοποίησης των οδών σηματοδότησης που οδηγούν σε απεριόριστο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η ρεποτρεκτινίμπη εμφάνισε αντικαρκινική δράση σε καλλιεργημένα κύτταρα που εκφράζουν συγχωνεύσεις και μεταλλάξεις ROS1, συμπεριλαμβανομένων των SDC4-ROS1, SDC4-ROS1^G2032R, CD74-ROS1, CD74-ROS1^{G2032R</-ROS1 CD7 D2033N και CD74-ROS1L2026M.}

Η ριπρετινίμπη είναι ένας νέος αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που αναστέλλει την τυροσινική κινάση του προογκογονιδίου KIT και την κινάση PDGFRA, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων άγριου τύπου, των πρωτοπαθών και του δευτεροπαθών μεταλλάξεων. Η ριπρετινίμπη αναστέλλει επίσης άλλες κινάσες in vitro, όπως τις PDGFRB, TIE2, VEGFR2 και BRAF.

Η σοραφενίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που έχει δείξει τόσο αντι-πολλαπλασιαστικές όσο και αντι-αγγειογενετικές ιδιότητες in vitro και in vivo. Η σοραφενίμπη αναστέλλει τη δράση των στόχων που είναι παρόντες σε ένα καρκινικό κύτταρο (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT και FLT-3) και την αγγείωση του όγκου (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β).

Η σουνιτινίμπη αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών (RTKs) που εμπλέκονται στην αύξηση του όγκου, τη νεοαγγειογένεση και τη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου.

Η τεποτινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος Τύπου I ανταγωνιστικός της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) μικρομοριακός αναστολέας του MET. Η τεποτινίμπη απέκλεισε τη φωσφορυλίωση του MET και τη MET-εξαρτώμενη καθοδική σηματοδότηση με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η τεποτινίμπη κατέδειξε έντονη αντικαρκινική δραστικότητα σε όγκους με ογκογενετική ενεργοποίηση του MET, όπως αλλοιώσεις με παράλειψη METex14.

Η βανδετανίμπη αποτελεί ισχυρό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα-2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR-2], επίσης γνωστού ως kinase insert domain containing receptor [KDR]), του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor [EGFR]) και του ογκογονιδίου RET. Η βανδετανίμπη είναι επίσης υπο-μικρομοριακός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του αγγειακού ενδοθηλιακού υποδοχέα-3.