CONTROLOC GR.TABL FL 14x40MG

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aναστολείς αντλίας πρωτονίων
Κωδικός ATC: A02BC02

Μηχανισμός δράσης

Η παντοπραζόλη είναι μία υποκατεστημένη βενζιμιδαζόλη η οποία αναστέλλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι με ειδικό αποκλεισμό των αντλιών πρωτονίων των τοιχωματικών κυττάρων.

Η παντοπραζόλη μετατρέπεται στην ενεργό της μορφή στο όξινο περιβάλλον των τοιχωματικών κυττάρων, όπου αναστέλλει το ένζυμο H, KAΤΡάση, δηλαδή το τελικό στάδιο παραγωγής υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι. Η αναστολή είναι δοσοεξαρτώμενη και επηρεάζει και τη βασική έκκριση οξέος και την έκκριση οξέος μετά από διέγερση. Στους περισσότερους ασθενείς, απαλλαγή από τα συμπτώματα επιτυγχάνεται μέσα σε 2 εβδομάδες. Όπως και με άλλους αναστολείς αντλίας πρωτονίων και Η2ανταγωνιστές, η θεραπεία με παντοπραζόλη μειώνει την οξύτητα του στομάχου και ως εκ τούτου αυξάνει τη γαστρίνη, σε αναλογία με τη μείωση της οξύτητας. Η αύξηση της γαστρίνης είναι αναστρέψιμη. Επειδή η παντοπραζόλη ενώνεται με το ένζυμο μακράν του επιπέδου των κυτταρικών υποδοχέων, μπορεί να αναστείλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος ανεξάρτητα από τη διέγερση από άλλες ουσίες (ακετυλοχολίνη, ισταμίνη, γαστρίνη). Η δράση είναι η ίδια είτε το προϊόν χορηγείται από το στόμα είτε χορηγείται ενδοφλεβίως.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι τιμές γαστρίνης σε νηστεία αυξάνονται υπό την επίδραση της παντοπραζόλης. Σε βραχυχρόνια χρήση, στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπερβαίνουν το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, τα επίπεδα γαστρίνης διπλασιάζονται στις περισσότερες περιπτώσεις. Ωστόσο, υπερβολική αύξηση συμβαίνει μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Ως αποτέλεσμα, παρατηρείται μικρή έως μέτρια αύξηση του αριθμού των ειδικών ενδοκρινικών (ΕCL) κυττάρων στο στομάχι, στη μειοψηφία των περιπτώσεων, κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (απλή έως αδενωματώδης υπερπλασία). Ωστόσο, σύμφωνα με τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα, ο σχηματισμός καρκινοειδών προδρόμων (άτυπη υπερπλασία) ή γαστρικών καρκινοειδών όπως βρέθηκαν σε πειράματα σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3) δεν έχει παρατηρηθεί στον άνθρωπο.

Επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με παντοπραζόλη για περισσότερο από ένα χρόνο, στις ενδοκρινικές παραμέτρους του θυρεοειδούς, δεν μπορεί να αποκλεισθεί εντελώς, σύμφωνα με αποτελέσματα μελετών σε ζώα.

Απορρόφηση

H παντοπραζόλη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται ακόμη και ύστερα από μία εφάπαξ δόση 40 mg από το στόμα. Κατά μέσο όρο, σε περίπου 2,5 ώρες μετά τη χορήγηση επιτυγχάνονται μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό που είναι περίπου 2-3 μg/ml και αυτές οι τιμές παραμένουν σταθερές μετά από πολλαπλή χορήγηση.

Η φαρμακοκινητική δεν διαφέρει μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Στο εύρος δόσεων 10 έως 80 mg, η κινητική της παντοπραζόλης στο πλάσμα είναι γραμμική μετά και από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από το δισκίο βρέθηκε να είναι περίπου 77%. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν είχε επίδραση στην AUC, στη μέγιστη συγκέντρωση στον ορό και συνεπώς στη βιοδιαθεσιμότητα. Μόνο η μεταβλητότητα του λανθάνοντος χρόνου θα αυξηθεί με ταυτόχρονη λήψη τροφής.

Κατανομή

Το ποσοστό δέσμευσης της παντοπραζόλης από τις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 98%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,15 l/kg.

Βιομετασχηματισμός

Η ουσία μεταβολίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο ήπαρ. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η απομεθυλίωση από το CYP2C19 με επακόλουθη σύζευξη με θειικό ιόν. Άλλη μεταβολική οδός περιλαμβάνει οξείδωση από το CYP3A4.

Αποβολή

Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 1 ώρα και η κάθαρση είναι περίπου 0,1 l/ώρα/kg. Υπήρξαν λίγες περιπτώσεις υποκειμένων με καθυστερημένη απομάκρυνση. Λόγω της ειδικής σύνδεσης της παντοπραζόλης με τις αντλίες πρωτονίων του τοιχωματικού κυττάρου, ο χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης δεν συσχετίζεται με την πολύ μεγαλύτερη διάρκεια δράσης (αναστολή της έκκρισης οξέος).

Η νεφρική απομάκρυνση αντιπροσωπεύει την κύρια οδό απέκκρισης (περίπου 80%) για τους μεταβολίτες της παντοπραζόλης, ενώ το υπόλοιπο αποβάλλεται με τα κόπρανα. Ο κύριος μεταβολίτης και στον ορό και στα ούρα είναι η απομεθυλιωμένη παντοπραζόλη, η οποία συζεύγνυται με θειικό ιόν. Ο χρόνος ημιζωής του κύριου μεταβολίτη (περίπου 1,5 ώρα) δεν είναι πολύ μεγαλύτερος από αυτόν της παντοπραζόλης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς μεταβολιστές:

Περίπου το 3% του Ευρωπαϊκού πληθυσμού έχει έλλειψη λειτουργικού ενζύμου CYP2C19 και καλούνται άτομα με χαμηλή ικανότητα μεταβολισμού. Σε αυτά τα άτομα ο μεταβολισμός της παντοπραζόλης είναι πιθανό να καταλύεται κυρίως από το CYP3A4. Μετά από εφάπαξ χορήγηση 40 mg παντοπραζόλης, η μέση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου ήταν περίπου 6 φορές μεγαλύτερη στα άτομα με χαμηλή ικανότητα μεταβολισμού σε σύγκριση με υποκείμενα που είχαν λειτουργικό ένζυμο CYP2C19 (άτομα με υψηλή ικανότητα μεταβολισμού). Οι μέσες τιμές των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά περίπου 60%. Αυτά τα ευρήματα δεν επηρεάζουν τη δοσολογία της παντοπραζόλης.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Δεν συνιστάται μείωση της δόσης όταν η παντοπραζόλη χορηγείται σε ασθενείς με περιορισμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένων των ασθενών υπό διύλιση). Όπως και σε υγιή υποκείμενα, ο χρόνος ημιζωής της παντοπραζόλης είναι βραχύς. Μόνο πολύ μικρές ποσότητες της παντοπραζόλης αιμοκαθάρονται. Παρόλο που ο κύριος μεταβολίτης έχει μία μέτρια καθυστέρηση στο χρόνο ημιζωής (2 – 3 ώρες), η αποβολή εξακολουθεί να είναι ταχεία και έτσι δεν επέρχεται συσσώρευση.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Παρόλο που σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (κατηγορίες Α και Β κατά Child), οι τιμές του χρόνου ημιζωής αυξήθηκαν και κυμάνθηκαν μεταξύ 7 και 9 ωρών και οι τιμές της AUC αυξήθηκαν κατά ένα συντελεστή 5 – 7, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό αυξήθηκε μόνο ελαφρώς κατά ένα συντελεστή 1,5 σε σύγκριση με τη μέγιστη συγκέντρωση σε υγιή υποκείμενα.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας:

Μία μικρή αύξηση της AUC και της C_max σε ηλικιωμένους εθελοντές σε σύγκριση με νεότερους εθελοντές, επίσης δεν είναι κλινικώς σημαντική.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση δόσεων 20 ή 40 mg παντοπραζόλης από του στόματος, σε παιδιά ηλικίας 5 – 16 ετών, η AUC και η C_max ήταν εντός του εύρους των αντίστοιχων τιμών σε ενήλικες. Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιων δόσεων παντοπραζόλης 0,8 ή 1,6 mg/kg, σε παιδιά ηλικίας 2 – 16 ετών, δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης της παντοπραζόλης και της ηλικίας ή του βάρους. Η AUC και ο όγκος κατανομής είχαν τιμές αντίστοιχες με αυτές των ενηλίκων.

Προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας.

Στις διετείς μελέτες καρκινογένεσης σε αρουραίους, βρέθηκαν νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα. Επιπροσθέτως, βρέθηκαν πλακώδη θηλώματα στο πρόσθιο μέρος του στομάχου αρουραίων. Ο μηχανισμός που οδηγεί στο σχηματισμό γαστρικών καρκινοειδών από υποκατεστημένες βενζιμιδαζόλες έχει ερευνηθεί προσεκτικά και επιτρέπει το συμπέρασμα ότι είναι δευτερογενής αντίδραση στη μεγάλη άνοδο των επιπέδων γαστρίνης του ορού που εμφανίζεται στον αρουραίο κατά τη διάρκεια χρόνιας θεραπείας με υψηλή δόση. Στις διετείς μελέτες σε τρωκτικά, αυξημένος αριθμός ηπατικών όγκων παρατηρήθηκε σε αρουραίους και σε θηλυκά ποντίκια και ερμηνεύθηκε ότι οφειλόταν στον υψηλό βαθμό μεταβολισμού της παντοπραζόλης στο ήπαρ.

Μικρή αύξηση των νεοπλασματικών αλλοιώσεων του θυρεοειδούς παρατηρήθηκε στην ομάδα των αρουραίων που ελάμβαναν την υψηλότερη δόση (200 mg/kg). Η εμφάνιση αυτών των νεοπλασμάτων συσχετίζεται με τις μεταβολές που προκλήθηκαν από την παντοπραζόλη στη διάσπαση της θυροξίνης στο ήπαρ του αρουραίου. Επειδή η θεραπευτική δόση στον άνθρωπο είναι χαμηλή, δεν αναμένονται ανεπιθύμητες ενέργειες στο θυρεοειδή αδένα.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, σημεία ελαφράς εμβρυοτοξικότητας παρατηρήθηκαν σε δόσεις άνω των 5 mg/kg.

Έρευνες δεν έδειξαν μειωμένη γονιμότητα ή τερατογόνες ενέργειες.

Διερευνήθηκε η διαπερατότητα του πλακούντα στον αρουραίο και βρέθηκε ότι αυξάνεται σε προχωρημένη κύηση. Ως αποτέλεσμα, η συγκέντρωση της παντοπραζόλης στο έμβρυο αυξάνεται λίγο πριν τον τοκετό.

Controloc 40 mg γαστροανθεκτικό δισκίο.