FLIXOTIDE PD.INH.MD 250MCG/DOSE Ταινια x 60 blisters Al σε πλαστική συσκευή DISKUS Al σε πλαστική συσκευή DISKUS

Η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγούμενη σε εισπνοές στις συνιστώμενες δόσεις, έχει ισχυρή γλυκοκορτικοειδή αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες με αποτέλεσμα να μειώνονται τα συμπτώματα και η επιδείνωση του άσθματος.

Υπήρξε σημαντική μείωση των συμπτωμάτων της ΧΑΠ και βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας ανεξάρτητα από την ηλικία του ασθενή, το φύλο, την αρχική κατάσταση της αναπνευστικής λειτουργίας, τις καπνιστικές συνήθειες ή την κατάσταση ατοπίας. Αυτό μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα ζωής. Τα αποτελέσματα αυτά επιτυγχάνονται χωρίς τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται όταν τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται συστηματικά.

Κλινικές μελέτες σε ΧΑΠ

Η TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) ήταν μία 3 ετής μελέτη που αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας με συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης Diskus 50/500 mcg δύο φορές την ημέρα, σαλμετερόλη Diskus 50 mcg δύο φορές την ημέρα, προπιονική φλουτικαζόνη Diskus 500 mcg δύο φορές την ημέρα ή εικονικό φάρμακο στην ολική θνησιμότητα (θνησιμότητα από κάθε αιτία) σε ασθενείς με ΧΑΠ. Οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ με βασική τιμή (προ βρογχοδιαστολής) FEV1 <60% της αναμενόμενης φυσιολογικής τυχαιοποιήθηκαν σε διπλά- τυφλή φαρμακευτική αγωγή. Κατά τη διάρκεια της μελέτης επετράπη στους ασθενείς η λήψη της συνήθους θεραπείας για ΧΑΠ με την εξαίρεση άλλων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, βρογχοδιασταλτικών μακράς δράσης και μακροχρόνιας χορήγησης συστηματικών κορτικοστεροειδών. Η επιβίωση στα 3 χρόνια υπολογίστηκε για όλους τους ασθενείς ανεξάρτητα από το αν αποσύρθηκαν από την φαρμακευτική αγωγή της μελέτης. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η μείωση της ολικής θνησιμότητας στα 3 χρόνια για τον συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης έναντι του εικονικού φαρμάκου.

¹ Μη στατιστικά σημαντική τιμή p μετά την προσαρμογή για 2 ενδιάμεσες αναλύσεις στην αρχική σύγκριση αποτελεσματικότητας από μία ανάλυση σε βάθος χρόνου κατανεμημένη ανάλογα με την καπνιστική συνήθεια

Ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης μείωσε τον κίνδυνο θανάτου σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια των 3 ετών κατά 17,5% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Αναλογία κινδύνου 0,825 (95% CI 0,68, 1,00, p=0,052; όλα προσαρμοσμένα για ενδιάμεσες αναλύσεις). Υπήρξε μία μείωση 12% του κινδύνου θανάτου σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια των 3 ετών από οποιαδήποτε αιτία για τη σαλμετερόλη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (p=0,180) και μία 6% αύξηση για τη προπιονική φλουτικαζόνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (p=0,525).

Μία υποστηρικτική ανάλυση που χρησιμοποίησε το μοντέλο Cox’s Proportional Hazards έδωσε αναλογία κινδύνου 0,811 (95% CI 0,670, 0,982, p=0,031) για το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης έναντι εικονικού φαρμάκου το οποίο αντιπροσώπευε μείωση 19% στον κίνδυνο θανάτου σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή εντός των 3 ετών. Το μοντέλο προσαρμόστηκε ώστε να συμπεριλάβει σημαντικούς παράγοντες (καπνιστική συνήθεια, ηλικία, φύλο, περιοχή, αρχική FEV1 και δείκτη μάζας σώματος). Δεν υπήρξε ένδειξη ότι οι επιδράσεις της θεραπείας διαφοροποιούνταν γι αυτούς τους παράγοντες.

Το ποσοστό ασθενών που απεβίωσε μέσα στα 3 έτη λόγω σχετιζόμενων με τη ΧΑΠ αιτίων ήταν 6,0% για το εικονικό φάρμακο, 6,1% για τη σαλμετερόλη, 6,9% για την προπιονική φλουτικαζόνη και 4,7% για το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης.

Ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης μείωσε την συχνότητα των μέτριων έως σοβαρών παροξυσμών κατά 25% (95% CI: 19% έως 31%; p<0,001) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης μείωσε την συχνότητα των παροξυσμών κατά 12% συγκριτικά με τη σαλμετερόλη (95% CI: 5% έως 19%, p=0,002) και κατά 9% συγκριτικά με την προπιονική φλουτικαζόνη (95% CI: 1% έως 16%, p=0,024). Η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη μείωσαν σημαντικά τη συχνότητα παροξυσμών συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά 15% (95% CI: 7% έως 22%; p<0,001) και κατά 18% (95% CI: 11% έως 24%; p<0,001) αντίστοιχα.

Η σχετιζόμενη με την κατάσταση υγείας ποιότητα ζωής, όπως αξιολογήθηκε με το αναπνευστικό ερωτηματολόγιο St George (SGRQ) βελτιώθηκε με όλα τα φαρμακευτικά σχήματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η μέση βελτίωση στα τρία χρόνια για το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν -3,1 μονάδες (95% CI: -4,1 έως -2,1; p<0.001), συγκριτικά με τη σαλμετερόλη ήταν -2,2 μονάδες (p<0,001) και συγκριτικά με την προπιονική φλουτικαζόνη ήταν 1,2 μονάδες (p=0,017).

Στη διάρκεια της 3ετούς περιόδου θεραπείας, οι τιμές της FEV1 ήταν υψηλότερες σε άτομα που έλαβαν συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης από ό,τι σε αυτά που έλαβαν εικονικό φάρμακο (μέση διαφορά στα 3 έτη 92mL, 95% CI: 75 έως 108 mL; p<0,001). Ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης ήταν επίσης περισσότερο αποτελεσματικός από τη σαλμετερόλη ή την προπιονική φλουτικαζόνη ως προς τη βελτίωση της FEV1 (μέση διαφορά 50 mL, p<0,001 για τη σαλμετερόλη και 44mL, p<0,001 για την προπιονική φλουτικαζόνη).

Η προβλεπόμενη πιθανότητα αναφοράς πνευμονίας ως ανεπιθύμητης ενέργειας στη διάρκεια των 3 ετών ήταν 12,3% για το εικονικό φάρμακο, 13,3% για τη σαλμετερόλη, 18,3% για την προπιονική φλουτικαζόνη και 19,6% για το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης (Αναλογία κινδύνου συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης έναντι εικονικού φαρμάκου: 1,64, 95% CI: 1,33 έως 2,01, p<0,001). Δεν υπήρξε αύξηση στους σχετιζόμενους με πνευμονία θανάτους: οι θάνατοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας που αποδόθηκαν κυρίως σε πνευμονία ήταν 7 για το εικονικό φάρμακο, 9 για τη σαλμετερόλη, 13 για την προπιονική φλουτικαζόνη και 8 για το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην πιθανότητα οστικών καταγμάτων (5,1% για το εικονικό φάρμακο, 5,1% για τη σαλμετερόλη, 5,4% για την προπιονική φλουτικαζόνη και 6,3% για το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης; Η αναλογία κινδύνου συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης vs εικονικού φαρμάκου: 1,22, 95% CI: 0,87 έως 1,72, p=0,248). Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από οφθαλμικές διαταραχές, διαταραχές των οστών και διαταραχές του άξονα HPA ήταν χαμηλή και δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Δεν υπήρξε ένδειξη αύξησης των καρδιακών ανεπιθύμητων ενεργειών στη θεραπευτική ομάδα που έλαβε σαλμετερόλη.

Χορήγηση φαρμάκων που περιέχουν προπιονική φλουτικαζόνη για το άσθμα κατά τη διάρκεια της κύησης

Διεξήχθη μία αναδρομική, επιδημιολογική μελέτη παρατήρησης ομάδων, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν ηλεκτρονικά αρχεία για την υγεία από το Ηνωμένο Βασίλειο, για να αξιολογηθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης σοβαρών συγγενών δυσπλασιών (MCM) έπειτα από έκθεση, κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, σε εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη μόνο και συνδυασμό σαλμετερόλης προπιονικής φλουτικαζόνης σε σύγκριση με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή χωρίς προπιονική φλουτικαζόνη. Η μελέτη αυτή δεν περιελάμβανε εικονικό φάρμακο ως παράγοντα σύγκρισης.

Στην ομάδα των 5.362 εγκύων με άσθμα που εκτέθηκαν σε εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, εντοπίστηκαν 131 διαγνωσμένες MCM. Στις 1.612 (30%) που εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη ή συνδυασμό σαλμετερόλης προπιονικής φλουτικαζόνης, εντοπίστηκαν 42 διαγνωσμένες MCM. Ο προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων για τις MCM που διαγνώστηκαν έως το 1 έτος ήταν 1,1 (95% CI: 0,5 2,3) για γυναίκες με μέτριο άσθμα που εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη έναντι εκείνων που εκτέθηκαν σε εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή χωρίς προπιονική φλουτικαζόνη και 1,2 (95% CI: 0,7 2,0) για γυναίκες με σημαντικό έως σοβαρό άσθμα. Δεν διαπιστώθηκε διαφορά στον κίνδυνο για MCM έπειτα από έκθεση, κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, σε προπιονική φλουτικαζόνη μόνο έναντι του συνδυασμού σαλμετερόλης προπιονικής φλουτικαζόνης. Ο απόλυτος κίνδυνος για MCM σε όλες τις κατηγορίες σοβαρότητας του άσθματος κυμαινόταν από 2,0 έως 2,9 ανά 100 εγκύους που εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη, τιμή η οποία είναι συγκρίσιμη με τα αποτελέσματα από μία μελέτη 15.840 εγκύων που δεν εκτέθηκαν σε θεραπείες κατά του άσθματος στην Ερευνητική Βάση Δεδομένων Γενικής Ιατρικής (General Practice Research Database ) (2,8 συμβάντα MCM ανά 100 κυήσεις).

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η φαρμακοκινητική της προπιονικής φλουτικαζόνης είναι ανάλογη της δόσης και μπορεί να εκφρασθεί με τρεις εκθετικές εξισώσεις.

Η προπιονική φλουτικαζόνη διανέμεται εκτεταμένα στο σώμα (το Vss είναι περίπου 300 l) και έχει πολύ υψηλή κάθαρση (υπολογίζεται περίπου σε Cl 1,1 l/min) που υποδηλώνει εκτεταμένη ηπατική κάθαρση.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται κατά περίπου 98% μέσα σε 3-4 ώρες και μόνο οι χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα συνδέονται με τον χρόνο υποδιπλασιασμού, ο οποίος είναι περίπου 8 ώρες.

Μετά τη χορήγηση από του στόματος προπιονικής φλουτικαζόνης, ποσοστό 87-100% της χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται στα κόπρανα.

Μετά από δόσεις είτε 1 mg είτε 16 mg, μέχρι και 20% και 75% αντίστοιχα, αποβάλλεται στα κόπρανα ως μητρική ουσία.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος είναι μηδαμινή (<1%) λόγω του συνδυασμού ατελούς απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα και του εκτεταμένου μεταβολισμού της πρώτης διόδου.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της προπιονικής φλουτικαζόνης για καθεμία από τις διαθέσιμες συσκευές εισπνοών, έχει υπολογισθεί από συγκρίσεις εντός μελετών και μεταξύ μελετών των εισπνεόμενων και ενδοφλέβιων φαρμακοκινητικών δεδομένων. Σε υγιή ενήλικα άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της προπιονικής φλουτικαζόνης έχει υπολογισθεί για το Diskus (7,8%), για το Diskhaler (9,0%) και για το Inhaler (10,9%) αντίστοιχα. Σε ασθενείς με άσθμα ή ΧΑΠ έχει παρατηρηθεί μικρότερου βαθμού συστηματική έκθεση στην εισπνεόμενη φλουτικαζόνη.

Η συστηματική απορρόφηση της προπιονικής φλουτικαζόνης γίνεται κυρίως μέσω των πνευμόνων και ενώ αρχικά είναι ταχεία, μετά επιμηκύνεται.

Η πρωτεϊνική δέσμευση στο πλάσμα είναι 91%.

Η προπιονική φλουτικαζόνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από τα ένζυμα CPY3A4 προς ένα ανενεργό καρβοξυλικό παράγωγο.

Η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγείται σε πολύ μικρές δόσεις, κατά συνέπεια είναι ελάχιστες οι πιθανότητες να επιδρά με άλλα ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα.

Σε κλινικές δοκιμές, δεν αναφέρθηκαν περιστατικά φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης κατά τη διάρκεια θεραπείας ασθενών με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη.

Τα δεδομένα της παιδιατρικής φαρμακοκινητικής, αν και περιορισμένα, δείχνουν να συμφωνούν με τα αντίστοιχα των ενηλίκων.

Λειτουργία του Φλοιού των Επινεφριδίων

Η ημερήσια παραγωγή των φλοιοεπινεφριδιακών ορμονών συνήθως παραμένει μέσα στα φυσιολογικά επίπεδα κατά τη χρόνια θεραπεία με εισπνεόμενη προπιονικής φλουτικαζόνη, ακόμα και στις μέγιστες συνιστώμενες δόσεις σε παιδιά και ενήλικες. Σε ασθενείς που μεταφέρθηκαν από εισπνοές άλλων εισπνεόμενων στεροειδών σε εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη, σταδιακά βελτιώνεται η ημερήσια παραγωγή παρά την προγενέστερη ή τη διακεκομμένη παρούσα χρήση στεροειδών από του στόματος, αποδεικνύοντας έτσι την επιστροφή της φυσιολογικής επινεφριδιακής λειτουργίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη. Οι επινεφριδιακές εφεδρείες παραμένουν φυσιολογικές κατά τη διάρκεια χρόνιας θεραπείας με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη όπως μετράται προσαυξημένη σε μελέτη ερεθισμού. Όμως θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η ύπαρξη διαταραχής των επινεφριδιακών εφεδρειών οφειλόμενη σε προηγούμενη θεραπεία, η οποία μπορεί να επιμείνει για αρκετό χρονικό διάστημα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε τοξικολογικές μελέτες διαπιστώθηκαν οι τυπικές επιδράσεις των ισχυρών κορτικοστεροειδών και αυτές μόνο σε υπερβολικές δόσεις σε σχέση με τις συνιστώμενες θεραπευτικές. Με επαναλαμβανόμενες δόσεις σε μελέτες τοξικότητας, μελέτες αναπαραγωγής ή μελέτες τερατογένεσης δεν παρατηρήθηκαν νέες επιδράσεις. Η προπιονική φλουτικαζόνη σε μελέτες in vitro και in vivo δεν προκάλεσε μεταλλάξεις και σε πειραματόζωα δεν προκάλεσε τη δημιουργία νεοπλασμάτων. Στα πειραματόζωα δεν προκαλεί ερεθισμό και ευαισθητοποίηση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της προπιονικής φλουτικαζόνης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα.

FLIXOTIDE.