EREZEL TAB 10MG/TAB BTx14 tabs σε PVC/PVDC/Aluminium foil blister

Όταν η εζετιμίμπη συγχορηγείται με στατίνη, παρακαλείσθε να συμβουλεύεστε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Ηπατικά Ένζυμα

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη με μία στατίνη παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις τρανσαμινασών (>3 x φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]). Όταν η εζετιμίμπη συγχορηγείται με μία στατίνη, θα πρέπει να γίνονται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας και σύμφωνα με τις οδηγίες των στατινών (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), 18.144 ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067), είτε σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης των 6 χρόνων, η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 x φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]) ήταν 2,5% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3% για τη σιμβαστατίνη (Βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη 10mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 x ULN) ήταν 0,7% για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Σκελετικοί Μύες

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν μία στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη του της εζετιμίμπης σε άλλα σκευάσματα, που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια βάσει των μυϊκών συμπτωμάτων ή είναι διαπιστωμένη με επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) >10 x φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), η εζετιμίμπη, οποιαδήποτε στατίνη, και οποιοδήποτε από τα άλλα σκευάσματα που λαμβάνει ο ασθενής ταυτόχρονα, πρέπει να διακοπεί αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν τη θεραπεία με εζετιμίμπη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο για μυοπάθεια και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT, 18.144 ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης των 6 χρόνων, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK ≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, με τιμές CK ≥5 φορές ULN και <10 φορές ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή με τιμές CK ≥10.000IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης (Βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη 10mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,1% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, διότι δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης σε εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της εζετιμίμπης σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 10 ετών με ετερόζυγο οικογενή ή μη-οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή 12 εβδομάδων. Οι επιδράσεις της εζετιμίμπης για περιόδους θεραπείας >12 εβδομάδων δεν έχουν μελετηθεί σ'αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1 και 5.2).

Η εζετιμίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με σιμβαστατίνη σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε έφηβα αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή.

Σ' αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη επίδραση στην ανάπτυξη ή στην σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια ή οποιαδήποτε επίδραση στην διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσεως στα κορίτσια. Ωστόσο, οι επιδράσεις της εζετιμίμπης, για μία περίοδο θεραπείας >33 εβδομάδων, στην ανάπτυξη και στην σεξουαλική ωρίμανση, δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <10 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών, για τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή, δεν έχει μελετηθεί.

Φιβράτες

Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με φιβράτες.

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Κυκλοσπορίνη

Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με εζετιμίμπη στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά

Εάν η εζετιμίμπη προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Έκδοχο

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της γαλακτόζης, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.

Δεν εφαρμόζεται.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών (κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου)

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκε μόνο 10 mg εζετιμίμπης ημερησίως σε 2396 ασθενείς, με μία στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. H συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου (placebo). Παρομοίως και το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της εζετιμίμπης και του placebo.

Η εζετιμίμπη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ή συγχορηγούμενη με μία στατίνη

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (N=2396) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι με το εικονικό φάρμακο (N=1159) ή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με μία στατίνη (N=11308) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι με μία στατίνη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία (N=9361). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου προήλθαν από αναφορές που περιείχαν εζετιμίμπη χορηγούμενη είτε ως μονοθεραπεία ή μαζί με μία στατίνη.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Μονοθεραπεία με εζετιμίμπη

Παρακλινικές εξετάσεις

Όχι συχνή: Αυξημένη ALT και/ή AST; αυξημένη CPK του αίματος, αυξημένη γάμα-γλουταμυλτρανσφεράση, μη φυσιολογικές τιμές της ηπατικής λειτουργίας

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Όχι συχνή: βήχας

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνή: κοιλιακό άλγος, διάρροια, μετεωρισμός

Όχι συχνή: δυσπεψία, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, ναυτία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνή: Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί, αυχεναλγία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Όχι συχνή: μειωμένη όρεξη

Αγγειακές διαταραχές

Όχι συχνή: έξαψη, υπέρταση

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνή: κόπωση

Όχι συχνή: θωρακικό άλγος, άλγος

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες αντιδράσεις με την εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με μία στατίνη

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνή: Αυξημένη ALT και/ή AST

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνή: κεφαλαλγία

Όχι συχνή: παραισθησία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Όχι συχνή: ξηροστομία, γαστρίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνή: κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνή: μυαλγία

Όχι συχνή: οσφυαλγία, μυϊκή αδυναμία, πόνος στα άκρα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνή: εξασθένιση, περιφερικό οίδημα

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία (με ή χωρίς μία στατίνη)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Μη γνωστή: θρομβοπενία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Μη γνωστές: ζάλη, παραισθησία

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Μη γνωστή: δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Μη γνωστές: παγκρεατίτιδα, δυσκοιλιότητα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μη γνωστή: πολύμορφο ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μη γνωστές: μυαλγία, μυοπάθεια/ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.4)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Μη γνωστή: εξασθένιση

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Μη γνωστές: υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος, της κνίδωσης, της αναφυλαξίας και του αγγειοοιδήματος

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Μη γνωστές: ηπατίτιδα, χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα

Ψυχιατρικές διαταραχές

Μη γνωστή: κατάθλιψη

Συγχορήγηση εζετιμίμπης με φαινοφιβράτη

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: κοιλιακό άλγος (συχνή)

Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo, κλινική μελέτη σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία, 625 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για χρονικό διάστημα έως 12 εβδομάδες και 576 έως 1 έτος. Σ' αυτή τη μελέτη, 172 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη ολοκλήρωσαν θεραπεία 12 εβδομάδων και 230 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη (συμπεριλαμβανομένων 109 που έλαβαν μόνο εζετιμίμπη κατά τις πρώτες 12 εβδομάδες) ολοκλήρωσαν θεραπεία ενός έτους. Η μελέτη αυτή, δεν σχεδιάσθηκε για να συγκρίνει ομάδες θεραπείας για ασυνήθη συμβάματα. Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CΙ) για κλινικά σημαντικές αυξήσεις (>3 x ULN, διαδοχικά) των τρανσαμινασών του ορού ήταν 4,5% (1,9, 8,8) και 2,7% (1,2, 5,4) για τη μονοθεραπεία με φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με φαινοφιβράτη αντιστοίχως, αναπροσαρμοσμένο στην έκθεση στη θεραπεία. Τα αντίστοιχα ποσοστά επίπτωσης για χολοκυστεκτομή ήταν 0,6% (0,0, 3,1) και 1,7% (0,6, 4,0) για τη μονοθεραπεία με φαινοφιβράτη και για εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με φαινοφιβράτη, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 6 έως 17 ετών)

Σε μια μελέτη που περιελάμβανε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=138), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT και/ή AST (≥ 3 x ULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών στην ομάδα εζετιμίμπης σε σύγκριση με 0% στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK (≥ 10 x ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά μυοπάθειας.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη που περιελάμβανε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT και/ή AST (≥3 x ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης σε σύγκριση με 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα σιμβαστατίνης ως μονοθεραπεία. Αντιστοίχως τα ποσοστά ήταν 2% (2 ασθενείς) και 0% όσον αφορά την αύξηση της CPK (≥10 x ULN). Δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για σύγκριση όσον αφορά σπάνιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Ασθενείς με Στεφανιαία Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη IMPROVE-IT (βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν 18.144 ασθενείς που έλαβαν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40mg (n=9.067, από τους οποίους στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg), είτε σιμβαστατίνη 40mg (n=9.077, από τους οποίους στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80mg), τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 6,0 χρόνων. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6% σε ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 10,1% σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK ≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2% για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK ≥10 φορές ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, με τιμές CK ≥5 φορές ULN και <10 φορές ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή με τιμές CK ≥10.000IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. Η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 x ULN) ήταν 2,5% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3% για τη σιμβαστατίνη. (Βλ. παράγραφο 4.4.) Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη αναφέρθηκαν στο 3,1% έναντι του 3,5% των ασθενών που ορίστηκε να λάβουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και σιμβαστατίνη αντίστοιχα. Η συχνότητα εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω χολοκυστεκτομής ήταν 1,5% και στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Καρκίνος (που ορίστηκε ως οποιαδήποτε νέα κακοήθεια) διαγνώστηκε κατά τη διάρκεια της δοκιμής στο 9,4% έναντι του 9,5% αντίστοιχα.

Ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο

Στην μελέτη της Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν πάνω από 9.000 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν σταθερή δόση συνδυασμού εζετιμίμπης 10mg με σιμβαστατίνη 20mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα κατά την διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 4,9 χρόνων. Σ'αυτή τη δοκιμή καταγράφηκαν μόνον σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και διακοπή θεραπείας λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι ρυθμοί διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμοι (10,4% στους ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,8% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,1% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (>3 x ULN) εμφανίστηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 0,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Βλ. παράγραφο 4.4). Σε αυτή τη δοκιμή, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στην συχνότητα εμφάνισης των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου (9,4% για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,5% για το εικονικό φάρμακο), ηπατίτιδα, χολοκυστεκτομή ή επιπλοκές χολολίθων ή παγκρεατίτιδα.

Εργαστηριακές τιμές

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η συχνότητα σημαντικών κλινικά αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και/ή AST ≥3 x ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του placebo (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η συχνότητα ήταν 1,3% για ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη με μία στατίνη και 0,4% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μία στατίνη μόνο. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δε σχετίζονταν με χολόσταση και επανέρχονταν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με την συνεχιζόμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, τιμές CPK >10 x ULN αναφέρθηκαν για 4 από τους 1674 ασθενείς (0,2%) στους οποίους χορηγήθηκε εζετιμίμπη μόνο, έναντι 1 από τους 786 ασθενείς (0,1%) στους οποίους χορηγήθηκε placebo, και για 1 από 917 ασθενείς (0,1%) στους οποίους συγχορηγήθηκε εζετιμίμπηκαι μία στατίνη έναντι 4 από 929 ασθενείς (0,4%) στους οποίους χορηγήθηκε μόνο μία στατίνη. Δεν παρουσιάσθηκε επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση που να σχετίζεται με εζετιμίμπη σε σύγκριση με αντίστοιχη ομάδα ελέγχου (placebo ή μία στατίνη μόνο) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Ελλάδα: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040380/337, Φαξ: +30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Κύπρος: Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475, Λευκωσία, Φαξ: +357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

Σε προκλινικές μελέτες παρατηρήθηκε ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3Α4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν έχει επίδραση στην φαρμακοκινητική της δαψόνης δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, των από του στόματος αντισυλληπτικών (της αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης), της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης ή της μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη όταν συγχορηγείται με εζετιμίμπη, δεν έχει επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Aντιόξινα

Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιoδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. O μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη

Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονιδίου της εζετιμίμπης) περίπου 55%. Η σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης της εζετιμίμπης στην χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτήν την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Φιβράτες

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη, οι γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι ότι υπάρχει πιθανός κίνδυνος χολολιθίασης και νόσου της χοληδόχου κύστης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.8).

Ταυτόχρονη χορήγηση με φαινοφιβράτη ή γεμφιβροζίλη αύξησε μετρίως τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης (περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές αντίστοιχα).

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί.

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στην χοληδόχο κύστη, με αποτέλεσμα την εμφάνιση χολολιθίασης. Σε μελέτες με πειραματόζωα, η εζετιμίμπη μερικές φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χοληδόχο κύστη αλλά όχι σε όλα τα είδη ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Κίνδυνος για λιθογένεση με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Στατίνες

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Κυκλοσπορίνη

Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης >50ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για την συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη, από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες θεραπείες, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12 φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση ταυτόχρονα με τους μάρτυρες που έλαβαν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο-περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση 100mg κυκλοσπορίνης κατά την ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση κατά 15% στην καμπύλη AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση 100mg μόνο κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης και της έκθεσης στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με εζετιμίμπη στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά

Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10mg μία φορά ημερησίως) δεν έχει σημαντική επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και του χρόνου προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αυξημένη Διεθνή Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) σε ασθενείς στους οποίους στη θεραπεία της εζετιμίμπης προστέθηκε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν η εζετιμίμπη προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) θα πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της συγκεκριμένης στατίνης.

Η εζετιμίμπη δεν πρέπει να χορηγείται σε εγκύους παρά μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης. Σε μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης σαν μονοθεραπεία δεν εμφανίστηκαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, της ανάπτυξης του εμβρύου, του τοκετού και της ανάπτυξης μετά τον τοκετό (βλ. παράγραφο 5.3).

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.3). Συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της συγκεκριμένης στατίνης.

Το EREZEL δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη γαλουχία. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, όταν οδηγείτε οχήματα ή χειρίζεσθε μηχανήματα, πρέπει να ληφθεί υπόψιν ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

EREZEL δισκία 10 mg.