LONARID-N TAB (400+50+10)MG/TAB BTx20 (BLIST 2x10)

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναλγητικό προϊόν συνδυασμού
ATC κωδικός: Ν02Β

Παρακεταμόλη

Η παρακεταμόλη έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες, καθώς και μία πολύ ήπια αντιφλεγμονώδη δράση. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι γνωστός. Αναστέλλει ισχυρά την κεντρική σύνθεση της προσταγλανδίνης αλλά αναστέλλει μόνο ασθενώς την περιφερική σύνθεση της προσταγλανδίνης. Επίσης, αναστέλλει τη δράση των ενδογενών πυρετογόνων στο κέντρο ρύθμισης της θερμοκρασίας στον υποθάλαμο.

Κωδεΐνη

Η κωδεΐνη είναι ένα αλκαλοειδές του φαινανθρενίου με ιδιότητες αγωνιστή οπιοειδών το οποίο παράγει κεντρικές αναλγητικές και αντιβηχικές δράσεις. Η δράση είναι δοσο-εξαρτώμενη και επιτυγχάνεται εν μέρει μέσω σύνδεσης με υπερνωτιαίους υποδοχείς οπιοειδών (μ-υποδοχείς) η κωδεΐνη έχει μια υπερβολικά χαμηλή συγγένεια με τους υποδοχείς οπιοειδών. Μέρος της δράσης επιτυγχάνεται με το μεταβολίτη μορφίνη.

Καφεΐνη

Στον άνθρωπο, η καφεΐνη καταπολεμά τα συμπτώματα της βραχυχρόνιας κόπωσης και αυξάνει την πνευματική απόδοση και την εγρήγορση. Σε θεραπευτικές δόσεις, δρα κυρίως ως ανταγωνιστής των υποδοχέων αδενοσίνης, μειώνοντας την ανασταλτική επίδραση της αδενοσίνης στο ΚΝΣ.

Συνδυασμός

Το Lonarid N είναι ένα καλά ανεκτό και δραστικό αναλγητικό. Αποτελείται από συμπληρωματικές δραστικές ουσίες με διαφορετικές ιδιότητες όλες με ένδειξη την εξάλειψη του πόνου. Επομένως, ασκεί μια αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση ταυτόχρονα. Ένα ειδικό χαρακτηριστικό του Lonarid N είναι η ταχεία έναρξη της δράσης μετά από 10-20 λεπτά και η διάρκεια δράσης για 4-6 ώρες.

Ο συνδυασμός παρακεταμόλης και κωδεΐνης έχει συγκριθεί με ποικίλα αναλγητικά και εικονικό φάρμακο σε κλινικές μελέτες. Ο σταθερός συνδυασμός ήταν στατιστικώς σημαντικά ανώτερος από το εικονικό φάρμακο σε όλες τις περιπτώσεις. Μερικές μελέτες έχουν δώσει στοιχεία που δηλώνουν ότι η αναλγητική αποτελεσματικότητα του συνδυασμού, συμπεριλαμβανομένων αυτών όπου η δοσολογία των μεμονωμένων δραστικών ουσιών αυξάνεται, είναι ανώτερη αυτής των μεμονωμένων δραστικών ουσιών, υπό την προϋπόθεση των αποδεκτών κινδύνων.

Η αναλγητική επίδραση του σταθερού συνδυασμού παρακεταμόλης και καφεΐνης είναι ανώτερη από αυτή της ίδιας ποσότητας παρακεταμόλης (αναλογία 1.3-1.7/1), επιτρέποντας έτσι τη μείωση της αντίστοιχης ποσότητας της παρακεταμόλης. Η καφεΐνη μειώνει το χρόνο έναρξης της αναλγητικής επίδρασης της παρακεταμόλης κατά 19-45% (μέσες τιμές από διάφορες μελέτες).

Παρακεταμόλη

Απορρόφηση και Κατανομή

Η παρακεταμόλη απορροφάται ταχέως και σχεδόν εξ'ολοκλήρου από το λεπτό έντερο με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται εντός 0.5 έως 2 ωρών μετά την από του στόματος λήψη. Μετά από χορήγηση από το ορθό η απορρόφηση της παρακεταμόλης είναι μικρότερη και βραδύτερη από ότι με την από του στόματος λήψη με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 30-40% και μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 1.3-3.5 ώρες. Το φάρμακο κατανέμεται γρήγορα και ομοιόμορφα στους ιστούς και διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση ποικίλλει μεταξύ 65% και 89% υποδηλώνοντας φαινόμενο πρώτης διόδου 20-40%. Η νηστεία επιταχύνει την απορρόφηση αλλά δεν έχει καμιά επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι μικρή (περίπου 5% έως 20%) σε θεραπευτικές δόσεις.

Μεταβολισμός

Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ κυρίως σε αδρανή συζευγμένα γλυκουρονίδια (περίπου 60%) και θειικό οξύ (περίπου 35%). Σε υπερθεραπευτικές δόσεις, η τελευταία πορεία κορέγνυται ταχέως. Ένα μικρό ποσοστό μεταβολίζεται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (κυρίως CYP2E1), οδηγώντας στο σχηματισμό ενός τοξικού μεταβολίτη, της Ν-ακέτυλο-π-βενζοκινονοϊμίνης (NAPQ1), ο οποίος φυσιολογικά αποτοξινώνεται ταχέως από τη γλουταθειόνη και αποβάλλεται ως μερκαπτοπουρίνη και συζευγμένη κυστεΐνη. Κατόπιν μαζικής υπερδοσολογίας, παρόλα αυτά, τα επίπεδα της NAPQ1 αυξάνονται.

Απομάκρυνση

Τα προϊόντα σύζευξης με γλυκουρονιδία και θειικά αποβάλλονται πλήρως μέσω των ούρων μέσα σε 24 ώρες. Λιγότερο από 5% της δόσης αποβάλλεται ως αμετάβλητη ουσία που δεν υποβάλλεται σε μεταβολισμό. Η συνολική κάθαρση είναι 350ml/min.

Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα είναι 1.5 έως 3 ώρες σε θεραπευτικές δόσεις. Σε νέα παιδιά η ημιπερίοδος ζωής είναι παρατεταμένη και η θειική σύζευξη είναι η κύρια μεταβολική οδός.

Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα της παρακεταμόλης είναι επίσης παρατεταμένη σε χρόνια ηπατική νόσο και σε ασθενείς με σοβαρά διαταραγμένη ηπατική λειτουργία.

Κωδεΐνη

Απορρόφηση και Κατανομή

Μετά από πρόσληψη από το στόμα η κωδεΐνη απορροφάται ικανοποιητικά και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται σε 40-70%. Τα επίπεδα του πλάσματος φτάνουν το μέγιστο τους μέσα σε μία ώρα.

Περίπου 25 με 30% της κωδεΐνης που χορηγείται δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μεταβολισμός

Η κωδείνη μεταβολίζεται στο ήπαρ κυρίως από το CYP2D6 σε μορφίνη, νορκωδεΐνη και νορμορφίνη.

Απομάκρυνση

Η απομάκρυνση της κωδεΐνης και των μεταβολιτών της λαμβάνει χώρα σχεδόν εξ'ολοκλήρου μέσω των νεφρών (85-90%), κυρίως με προϊόντα σύξευξης με γλυκουρονικό οξύ και θεωρείται ότι ολοκληρώνεται μετά από 48 ώρες. Τα ποσοστά (ελεύθερης και συζευγμένης) της δόσης που βρίσκονται στα ούρα είναι περίπου 10% της μορφίνης, 10% της νορκωδεΐνης, 50-70% της κωδεΐνης και λιγότερο από 5% της νορμορφίνης. Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα είναι 2-4 ώρες.

Καφεΐνη

Απορρόφηση και Κατανομή

Η καφεΐνη απορροφάται άμεσα και πλήρως με χρόνο ημιζωής απορρόφησης περίπου 10 λεπτά. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 30-40 λεπτά. Η καφεΐνη κατανέμεται στους περισσότερους ιστούς, διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τον πλακούντα και εμφανίζεται στο μητρικό γάλα.

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες είναι σχετικά χαμηλή (30-40%).

Μεταβολισμός

Η καφεΐνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ σε ξανθίνη και παράγωγα του ουρικού οξέος.

Απομάκρυνση

Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της καφεΐνης ποικίλει (3-11 ώρες). Η καφεΐνη και οι μεταβολίτες της (ξανθίνη και παράγωγα του ουρικού οξέος) απεκκρίνονται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού (86% της δόσης εντός 48 ωρών). Μόνο 2-5% της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα. Ως κύριος μεταβολίτης (44%) αναγνωρίσθηκε το 1,7-διμεθυλουρικό οξύ.

Δεν υπάρχουν μελέτες τοξικότητας με το σταθερό συνδυασμό του Lonarid N (παρακεταμόλη και φωσφορική κωδεΐνη). Παρόλα αυτά, σε μια 13-εβδομάδων μελέτη με τον παραπάνω συνδυασμό, παρόμοιο σκευάσμα που περιέχει επιπλέον 5% αμοβαρβιτάλη, δεν υπήρχε εμφανής τοξικότητα οργάνου στόχου σε δόσεις έως 900mg/kg. Ελαφρώς επιβαρυμένα επίπεδα ηπατικής λειτουργίας δε συνοδεύτηκαν από ιστοπαθολογικές μεταβολές και ήταν αναστρέψιμα.

Παρακεταμόλη

Η οξεία τοξικότητα της παρακεταμόλης από το στόμα σε τρωκτικά και μη τρωκτικά κυμαίνοταν από 760 έως 3700 mg/kg. Όταν χρησιμοποιείται στις συνιστώμενες δόσεις, η παρακεταμόλη θεωρείται ασφαλές φάρμακο.

Στον άνθρωπο, παρατηρήθηκε οξεία τοξικότητα για παρακεταμόλη. Η θανατηφόρος δόση για την παρακεταμόλη είναι περίπου 10g (ηπατοτοξικότητα).

Σοβαρά δηλητηριασμένα πειραματόζωα και ασθενείς εμφανίζουν ηπατική βλάβη (κεντρολοβιώδης νέκρωση) και λιγότερο συχνά, νεφρική ανεπάρκεια (νέκρωση των εγγύς σωληναρίων). Η έκταση της ηπατικής νέκρωσης αυξάνει με τη δόση και σχετίζεται στενά με την αύξηση των συγκεντρώσεων των τρανσαμινασών στον ορό.

Η κύρια μεταβολική οδός της παρακεταμόλης είναι ο σχηματισμός του γλυκουρονιδίου (αργή, υψηλή ικανότητα δέσμευσης) και η σύζευξη με θειικό οξύ (ταχεία, χαμηλή ικανότητα δέσμευσης). Μια δευτερεύουσα οδός περιλαμβάνει το σχηματισμό του ισχυρώς ενεργού μεταβολίτη NAPQ1 (Ν-ακέτυλο-π-βενζοκινονοϊμίνη) ο οποίος συνήθως δεσμεύεται και αδρανοποιείται από εκλεκτική σύζευξη με ηπατική γλουταθειόνη (GSH).

Μετά από μια ηπατοτοξική δόση, η γλουταθειόνη μειώνεται και ο τοξικός μεταβολίτης συνδέεται ισοσθενώς σε ζωτικές πρωτεΐνες και ένζυμα προκαλώντας κυτταρική βλάβη και νέκρωση. Αποτελεσματική θεραπεία της τοξικότητας της παρακεταμόλης περιλαμβάνει χορήγηση εναλλακτικών δοτών σουλφυδρυλομάδας, π.χ. πρόδρομες ουσίες της γλουταθειόνης.

Εκτός από την οξεία τοξικότητα, η χρόνια υπερδοσολογία με παρακεταμόλη και επίσης με χρήση υποτοξικών δόσεων παρακεταμόλης για αρκετές εβδομάδες έχει συσχετισθεί με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα. Παρόλο που η ηπατοτοξικότητα είναι το πιο συχνό αποτέλεσμα της δηλητηρίασης με ακεταμινοφαίνη σε πειραματόζωα και τον άνθρωπο, χρόνια νεφρική νόσος συμπεριλαμβανομένης νέκρωσης των εγγύς σωληναρίων και διάμεσης νεφρίτιδας έχουν επίσης παρατηρηθεί.

Υπήρχαν ετερογενή αποτελέσματα των μελετών γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης που διεξήχθησαν σε μύες και επίμυες. Με βάση τα δεδομένα από τις βιοαναλύσεις NTP σε μύες και επίμυες, ο Διεθνής Οργανισμός για την έρευνα του καρκίνου (IARC) κατέταξε την παρακεταμόλη ως μη-γονοτοξική και μη-καρκινογόνο.

Η παρακεταμόλη διαπερνά τον πλακούντα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες αναφορές ότι η παρακεταμόλη προκαλεί μείωση της γονιμότητας, δυσπλασίες και περι/μεταγενετική ανάπτυξη σε πειραματόζωα και τον άνθρωπο.

Η παρακεταμόλη διαπερνά τον πλακούντα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες αναφορές ότι η παρακεταμόλη προκαλεί μείωση της γονιμότητας, δυσπλασίες και περι/μεταγενετική ανάπτυξη σε πειραματόζωα και τον άνθρωπο.

Κωδεΐνη

Η οξεία LD₅₀ της φωσφορικής κωδεΐνης σε διαφορετικά είδη κυμαίνεται από 100 έως 427 mg/kg. Στον άνθρωπο, έχει παρατηρηθεί οξεία τοξικότητα για κωδεΐνη. Η θανατηφόρος δόση για την κωδεΐνη είναι μεταξύ 500mg και 1g.

Ένας αριθμός μελετών γονοτοξικότητας ή έρευνες έχουν γίνει, από τις οποίες όλες υποδηλώνουν ότι η κωδεΐνη δεν είχε κλαστογόνο δραστηριότητα. Σύμφωνα με τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, η κωδεΐνη δεν είναι καρκινογόνος σε μύες και επίμυες.

Το ενδεχόμενο τερατογένεσης της κωδεΐνης ορατό σε κάποιες μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποστηρίζεται από άλλες. Μελέτες πάνω στο ενδεχόμενο τοξικότητας στην ανάπτυξη από την κωδεΐνη έχουν γίνει σε κρικητούς και επίμυες. Τα NOAEL ήταν 10mg/kg/ημέρα (κρικητοί) και 75 mg/kg/ημέρα (επίμυες), που αντιστοιχεί σε 11 φορές της μέγιστης ανθρώπινης ημερήσιας θεραπευτικής δόσης από το στόμα. Παρατηρήθηκε μια μείωση στο μέσο εμβρυϊκό βάρος, χωρίς όμως την παρουσία δυσπλασιών. Παρόμοια συμπεράσματα προήλθαν από τα αποτελέσματα μιας προηγούμενης μελέτης σε κόνικλους και επίμυες.

Καφεΐνη

Η οξεία από του στόματος τοξικότητα (LD50) της καφεΐνης σε τρωκτικά και μη-τρωκτικά κυμαίνεται από 155 έως 265 mg/kg για καφεΐνη. Σημαντικά σημεία τοξικότητας ήταν μεταβολές στο καρδιααγγειακό και στο ΚΝΣ.

Στον άνθρωπο, η οξεία τοξικότητα παρατηρήθηκε για την καφεΐονη με θανατηφόρες δόσεις που κυμαίνονταν από 150 έως 200 mg/kg.

Η καφεΐνη δεν είναι καρκινογόνος αλλά κλαστογόνος και ή μη ευγονική σε διάφορες σχετικές μελέτες γονοτοξικότητας in vitro με περιορισμένα δεδομένα in vivo. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την καρκινογένεση σε πειραματόζωα και ανθρώπους.

Η καφεΐνη σε δόσεις τοξικές κατά την κύηση έχει αναφερθεί ότι παρεμποδίζει την ανάπτυξη του σκελετού και προκαλεί δυσμορφίες στα πειραματόζωα, οι οποίες προκαλούνται από αιμοδυναμικές διαταραχές στη μητέρα. Ωστόσο, δεν υπάρχουν δεδομένα να υποστηρίξουν την τερατογόνο δράση της καφεΐνης στους ανθρώπους. Η καφεΐνη σε πολύ υψηλές από του στόματος δόσεις επηρέασε τη θνησιμότητα και το δείκτη γονιμότητας των μυών και των επίμυων μετά από μεταμόσχευση. Η κλινική συσχέτιση αυτών των επιδράσεων στις παραμέτρους της γονιμότητας δεν είναι γνωστή.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το Lonarid N σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μη κλινικές μελέτες δεν επέδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις στον δείκτη γονιμότητας (αναφερθείτε στην παράγραφο 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια).

LONARID N.