SPORANOX CAPS 100MG/CAP BTx4 (BLIST 1x4)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης
Κωδικός ΑΤC: J02AC02

Μηχανισμός δράσης

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η ιτρακοναζόλη επηρεάζει τη σύνθεση της εργοστερόλης σε κύτταρα μυκήτων. Η εργοστερόλη είναι ένα ζωτικής σημασίας συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης για τους μύκητες. Η διαταραχή της σύνθεσής της τελικά καταλήγει σε αντιμυκητιασική δράση.

Φαρμακοδυναμική (ΦΔ)/Φαρμακοκινητική (ΦΚ) σχέση

Η ΦΔ/ΦΚ σχέση για την ιτρακοναζόλη και για τις τριαζόλες γενικά, είναι ελάχιστα κατανοητή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μικροβιολογία:

Η ιτρακοναζόλη, ένα τριαζολικό παράγωγο, έχει ευρύ φάσμα δράσης.

Όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη, έχουν καθοριστεί από το CLSI μόνο για Candida spp. από επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις (CLSI M27-A2). Τα όρια ευαισθησίας για CLSI είναι τα ακόλουθα: ευαίσθητα ≤0,125, ευαίσθητα, δοσοεξαρτώμενα 0,25 – 0,5 και ανθεκτικά ≥1 μg/ml. Ερμηνευτικά όρια ευαισθησίας δεν έχουν καθοριστεί από το CLSI για τους νηματοειδείς μύκητες.

Σύμφωνα με το EUCAST τα όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη έχουν καθοριστεί για τα Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans και A. terreus και είναι τα ακόλουθα: ευαίσθητα ≤ 1 mg/l, ανθεκτικά > 2 mg/l. Τα όρια ευαισθησίας κατά EUCAST δεν έχουν ακόμα καθοριστεί για την ιτρακοναζόλη και το Candida spp.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η ιτρακοναζόλη αναστέλλει την ανάπτυξη ενός ευρέος φάσματος παθογόνων για τον άνθρωπο μυκήτων σε συγκεντρώσεις συνήθως ≤ 1 μg/ml.

Σε αυτό περιλαμβάνονται τα εξής: Candida spp. (συμπεριλαβανομένων Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis και Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., συμπεριλαβανομένων H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii και Trichosporon spp.. Η ιτρακοναζόλη εμφάνισε επίσης in vitro δράση έναντι των Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. και ποικίλων άλλων ζυμομυκήτων και μυκήτων.

Σε γενικές γραμμές τα Candida krusei, Candida glabrata και Candida guillermondii αποτελούν τα λιγότερο ευαίσθητα είδη Candida, με ορισμένα απομονωθέντα στελέχη να εμφανίζουν αναμφισβήτητη ανθεκτικότητα στην ιτρακοναζόλη in vitro.

Τα κυριότερα είδη μυκήτων που δεν αναστέλλονται από την ιτρακοναζόλη είναι: Zymomycetes (π.χ. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., και Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. και Scopulariopsis spp.

Η ανθεκτικότητα στις αζόλες φαίνεται να αναπτύσσεται αργά και είναι συχνά το αποτέλεσμα αρκετών γενετικών μεταλλάξεων. Οι μηχανισμοί που έχουν περιγραφεί είναι υπερέκφραση του ERG11, που κωδικοποιεί το ένζυμο στόχο 14α-δεμεθυλάση, σημειακές μεταλλάξεις στο ERG11 που οδηγούν σε μείωση της συγγένειας του στόχου και/ή υπερέκφραση μεταφορέα που οδηγεί σε αυξημένη εκροή. Έχει παρατηρηθεί διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ των μελών της ομάδας των αζολών και του Candida spp., αν και ανθεκτικότητα σε ένα μέλος της ομάδας δεν συνεπάγεται κατ’ ανάγκη ανθεκτικότητα σε άλλες αζόλες. Έχουν αναφερθεί ανθεκτικά στην ιτρακοναζόλη στελέχη του Aspergillus fumigatus.

Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 5 ώρες μετά από στόματος χορήγηση. Ως συνέπεια της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής, η ιτρακοναζόλη συσσωρεύεται στο πλάσμα κατά τη διάρκεια πολλαπλής χορήγησης δόσεων. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται γενικά εντός 15 ημερών περίπου, με τιμές Cmax 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml και 2,0 μg/ml μετά την από στόματος χορήγηση 100 mg άπαξ ημερησίως, 200 mg άπαξ ημερησίως και 200 mg δις ημερησίως, αντίστοιχα. Η τελική ημίσεια ζωή της ιτρακοναζόλης σε γενικές γραμμές κυμαίνεται από 16 έως 28 ώρες μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης και αυξάνεται σε 34 έως 42 ώρες με επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων. Κατά τη διακοπή της θεραπείας, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μειώνονται σε σχεδόν μη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση εντός 7 έως 14 ημερών, ανάλογα με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η μέση συνολική κάθαρση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 278 ml/min. Σε υψηλότερες δόσεις η κάθαρση της ιτρακοναζόλης μειώνεται λόγω κορεσμού του ηπατικού μεταβολισμού.

Απορρόφηση

Η ιτρακοναζόλη απορροφάται γρήγορα μετά την από στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του αμετάβλητου φαρμάκου στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 5 ώρες μετά από μια δόση καψακίων από στόματος. Η παρατηρούμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ιτρακοναζόλης από στόματος είναι περίπου 55%. Η από στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι μέγιστη όταν τα καψάκια λαμβάνονται αμέσως μετά από ένα πλήρες γεύμα.

Η απορρόφηση των καψακίων ιτρακοναζόλης μειώνεται σε άτομα με μειωμένη γαστρική οξύτητα, όπως τα άτομα που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστά ως καταστολείς της έκκρισης γαστρικών οξέων (π.χ. ανταγωνιστές υποδοχέων H2, αναστολείς αντλιών πρωτονίων) ή τα άτομα με αχλωρυδρία που προκαλείται από ορισμένες νόσους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Η απορρόφηση της ιτρακοναζόλης σε συνθήκες νηστείας στα άτομα αυτά αυξάνει όταν τα καψάκια SPORANOX χορηγούνται με όξινο ποτό (όπως μη διαιτητικό αναψυκτικό τύπου cola). Όταν τα καψάκια SPORANOX χορηγήθηκαν ως εφάπαξ δόση 200 mg σε συνθήκες νηστείας με μη διαιτητικό αναψυκτικό τύπου cola μετά από προηγηθείσα θεραπεία με ρανιτιδίνη, έναν ανταγωνιστή υποδοχέων H2, η απορρόφηση της ιτρακοναζόλης ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν τα καψάκια SPORANOX χορηγήθηκαν μεμονωμένα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κατά τη χορήγηση της ίδιας δόσης τους φαρμάκου η έκθεση στην ιτρακοναζόλη είναι χαμηλότερη με το σκεύασμα των καψακίων σε σύγκριση με το σκεύασμα του πόσιμου διαλύματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατανομή

Το μεγαλύτερο μέρος της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες (99,8%), με την αλβουμίνη να αποτελεί το κύριο συστατικό της σύνδεσης (99,6% για τον υδροξυ-μεταβολίτη). Επίσης παρουσιάζει σημαντική συγγένεια με τα λιπίδια. Μόνο το 0,2% της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα εμφανίζεται ως ελεύθερο φάρμακο. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ιτρακοναζόλης στον οργανισμό είναι μεγάλος (>700 L), υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες, τους νεφρούς, το ήπαρ, τα οστά, το στομάχι, το σπλήνα και τους μύες βρέθηκαν να είναι δύο με τρεις φορές υψηλότερες από τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η πρόσληψη σε κεράτινους ιστούς, συγκεκριμένα στο δέρμα, ήταν έως και τέσσερις φορές υψηλότερη. Οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι πολύ χαμηλότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, αλλά έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα σε λοιμώξεις που ήταν παρούσες στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Μεταβολισμός

Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ σε μεγάλο αριθμό μεταβολιτών. Οι μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ιτρακοναζόλης. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η υδροξυ-ιτρακοναζόλη, ο οποίος έχει in vitro αντιμυκητιασική δράση συγκρίσιμη με της ιτρακοναζόλης. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτού του μεταβολίτη είναι περίπου διπλάσιες αυτών της ιτρακοναζόλης.

Απέκκριση

Η ιτρακοναζόλη απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών με τα ούρα (35%) και με τα κόπρανα (54%) μέσα σε μια εβδομάδα από τη χορήγηση μίας δόσης πόσιμου διαλύματος.

Η νεφρική απέκκριση της ιτρακοναζόλης και του δραστικού μεταβολίτη υδροξυ-ιτρακοναζόλης αντιστοιχεί σε λιγότερο από το 1% της ενδοφλέβιας δόσης. Βάσει μία ραδιοσημασμένης από στόματος δόσης, η απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου με τα κόπρανα κυμαίνεται από 3% έως 18% της δόσης.

Καθώς η ανακατανομή της ιτρακοναζόλης από τους κεράτινους ιστούς φαίνεται να είναι αμελητέα, η αποβολή της ιτρακοναζόλης από αυτούς σχετίζεται με την αναγέννηση της επιδερμίδας. Σε αντίθεση με το πλάσμα, η συγκέντρωση στο δέρμα παραμένει για 2 έως 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή θεραπείας διάρκειας 4 εβδομάδων και στην κεράτινη στοιβάδα των ονύχων – στην οποία η ιτρακοναζόλη μπορεί να ανιχνευθεί από την πρώτη κιόλας εβδομάδα μετά από την έναρξη της θεραπείας – για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος μιας τρίμηνης θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής διεξήχθη σε 6 υγιείς και 12 κιρρωτικούς ασθενείς που έλαβαν εφάπαξ δόση 100 mg ιτρακοναζόλης σε μορφή καψακίων. Στατιστικά σημαντική μείωση της μέσης Cmax (47%) και διπλάσια αύξηση της ημίσειας ζωής (37 ± 17 ώρες έναντι 16 ± 5 ωρών) της ιτρακοναζόλης σημειώθηκαν σε κιρρωτικούς ασθενείς σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, η ολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC ήταν παρόμοια σε ασθενείς με κίρρωση και σε υγιή άτομα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με κίρρωση κατά τη μακροχρόνια χρήση της ιτρακοναζόλης (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4)

Νεφρική δυσλειτουργία

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα αναφορικά με τη χρήση της από στόματος χορηγούμενης ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής που χρησιμοποίησε μία μεμονωμένη δόση ιτρακοναζόλης 200 mg (τέσσερα καψάκια των 50 mg) διεξήχθη σε τρεις ομάδες ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (ουραιμία: n=7, αιμοδιύλιση: n=7 και συνεχής περιπατητική περιτοναϊκή διύλιση: n=5). Σε άτομα με ουραιμία με μέση κάθαρση κρεατινίνης 13 ml/min × 1,73 m^2^, η έκθεση, με βάση την AUC, ήταν ελαφρώς μειωμένη σε σύγκριση με τις παραμέτρους του φυσιολογικού πληθυσμού. Αυτή η μελέτη δεν έδειξε καμία σημαντική επίδραση της αιμοδιύλισης ή της συνεχούς περιπατητικής περιτοναϊκής διύλισης στη φαρμακοκινητική της ιτρακοναζόλης (T~max~, C~max~, και AUC~0-8h~). Τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος - χρόνου έδειξαν μεγάλη διαφοροποίηση από άτομο σε άτομο και στις τρεις ομάδες.

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, η μέση τελική ημίσεια ζωή της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl 50-79 ml/min), μέτρια (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl 20-49 ml/min), και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl <20 ml/min) ήταν παρόμοια με εκείνη σε υγιή άτομα (εύρος μέσων τιμών 42-49 ωρών έναντι 48 ωρών σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα, αντίστοιχα). Η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC, μειώθηκε σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά περίπου 30% και 40%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χορήγησης ιτρακοναζόλης. Η διύλιση δεν έχει επίδραση στο χρόνο ημίσειας ζωής ή την κάθαρση της ιτρακοναζόλης ή της υδροξυ-ιτρακοναζόλης (βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση της ιτρακοναζόλης στον παιδιατρικό πληθυσμό. Κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 5 μηνών έως 17 ετών διεξήχθησαν με καψάκια, πόσιμο διάλυμα ή ενδοφλέβια μορφή ιτρακοναζόλης. Οι μεμονωμένες δόσεις με τα καψάκια και το πόσιμο διάλυμα κυμαίνονταν από 1,5 έως 12,5 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενες μία φορά ή δύο φορές την ημέρα. Η ενδοφλέβια μορφή χορηγήθηκε είτε ως μεμονωμένη έγχυση 2,5 mg/kg, είτε ως έγχυση 2,5 mg/kg μία φορά την ημέρα ή δύο φορές την ημέρα. Για την ίδια ημερήσια δόση, η χορήγηση δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με τη χορήγηση μία φορά την ημέρα έδωσε μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις που ήταν συγκρίσιμες με τη δοσολογία μίας δόσης την ημέρα σε ενήλικες. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική εξάρτηση από την ηλικία για την AUC της ιτρακοναζόλης και τη συνολική σωματική κάθαρση, ενώ σημειώθηκαν ήπιοι συσχετισμοί μεταξύ της ηλικίας και του όγκου κατανομής της ιτρακοναζόλης, της Cmax και του τελικού ρυθμού αποβολής. Η φαινόμενη κάθαρση και ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ιτρακοναζόλης φάνηκαν να σχετίζονται με το σωματικό βάρος.

Η ιτρακοναζόλη έχει μελετηθεί σε ένα τυποποιημένο σύνολο μη κλινικών μελετών ασφάλειας.

Μελέτες οξείας τοξικότητας με ιτρακοναζόλη σε επίμυες, αρουραίους, ινδικά χοιρίδια και σκύλους έδειξαν ένα μεγάλο εύρος ασφάλειας. Μελέτες από στόματος υπο (χρόνιας) τοξικότητας σε αρουραίους και σκύλους αποκάλυψαν διάφορα όργανα ή ιστούς-στόχους, όπως ο φλοιός επινεφριδίων, το ήπαρ και το σύστημα μονοπύρηνων φαγοκυττάρων καθώς και διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων εκδηλούμενες ως ξανθωματικά κύτταρα σε διάφορα όργανα.

Σε υψηλές δόσεις, η ιστολογική εξέταση του φλοιού των επινεφριδίων έδειξε ένα αναστρέψιμο οίδημα με κυτταρική υπερτροφία της δικτυωτής και στηλιδωτής ζώνης, που ορισμένες φορές σχετιζόταν με λέπτυνση της σπειροειδούς ζώνης. Βρέθηκαν αναστρέψιμες ηπατικές αλλαγές σε υψηλές δόσεις. Μικρές αλλαγές παρατηρήθηκαν στα κύτταρα των κολποειδών και στο σχηματισμό κενοτοπίων των ηπατοκυττάρων, το τελευταίο υποδηλώνοντας κυτταρική δυσλειτουργία χωρίς όμως εμφανή ηπατίτιδα ή ηπατοκυτταρική νέκρωση. Ιστολογικές μεταβολές του συστήματος μονοπύρηνων φαγοκυττάρων χαρακτηρίζονταν κυρίως από μακροφάγα με αυξημένο πρωτεϊνούχο υλικό σε διάφορους παρεγχυματικούς ιστούς.

Παρατηρήθηκε γενικευμένη χαμηλή οστική πυκνότητα, σε νεαρά σκυλιά μετά από χρόνια χορήγηση ιτρακοναζόλης.

Σε τρεις μελέτες τοξικότητας με αρουραίους, η ιτρακοναζόλη προκάλεσε οστικές ανωμαλίες. Οι προκληθείσες ανωμαλίες περιελάμβαναν μειωμένη δράση της οστικής πλάκας, λέπτυνση της συμπαγούς ζώνης των μακρών οστών και αυξημένη οστική ευθραυστότητα.

Η ιτρακοναζόλη δεν αποτελεί πρωταρχικό καρκινογόνο σε αρουραίους ή επίμυες. Παρόλα αυτά, σε αρσενικούς αρουραίους παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σαρκώματος μαλακών ιστών, που αποδίδεται σε αύξηση των μη-νεοπλαστικών, χρόνιων φλεγμονωδών αντιδράσεων του συνδετικού ιστού σαν αποτέλεσμα αυξημένων επιπέδων χοληστερόλης και χοληστερόλωσης του συνδετικού ιστού.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δυνατότητας της ιτρακοναζόλης.

Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή

Η ιτρακοναζόλη βρέθηκε να προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην τοξικότητα για τη μητέρα, την εμβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση στους αρουραίους και στους επίμυες σε υψηλές δόσεις. Στους αρουραίους η τερατογένεση περιελάμβανε σοβαρές σκελετικές ανωμαλίες ενώ στους επίμυες εγκεφαλοκήλες και μακρογλωσσία.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχει ένδειξη κύριας επίδρασης στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με ιτρακοναζόλη.

Γονιμότητα

Ανατρέξτε στην παράγραφο 5.3 για πληροφορίες σχετικά με την ιτρακοναζόλη που αφορούν στη γονιμότητα σε ζώα.

SPORANOX 100 mg καψάκια σκληρά.