INEGY (10+80)MG/TAB BTx14 (BLIST 1x14)

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν θεραπεία με μία στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλα σκευάσματα, που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση.

To INEGY περιέχει σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, προκαλούν περιστασιακά μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης κρεατίνης (CK) πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας και πολύ σπάνια έχουν συμβεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξάνεται με τα υψηλά επίπεδα ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα (δηλ. αυξημένα επίπεδα της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα), που μπορεί να οφείλονται, εν μέρει στα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με το μεταβολισμό της σιμβαστατίνης ή/και με τα μονοπάτια του μεταφορέα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση σχετίζεται με τη δοσολογία για την σιμβαστατίνη. Στη βάση δεδομένων μίας κλινικής μελέτης στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, από τους οποίους 24.747 (περίπου 60%) εντάχθηκαν σε μελέτες με διάμεση περίοδο παρακολούθησης τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% για 20, 40 και 80 mg ημερησίως, αντιστοίχως. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν αποκλεισθεί.

Σε μία κλινική μελέτη στην οποία οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80mg/ημερησίως (μέση παρακολούθηση 6,7 χρόνια) τα περιστατικά μυοπάθειας ήταν περίπου 1% σε σύγκριση με 0,02% για τους ασθενείς που λάμβαναν 20 mg/ημερησίως. Περίπου τα μισά από αυτά τα περιστατικά μυοπάθειας συνέβησαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά την διάρκεια καθενός από τα επόμενα έτη ήταν περίπου 0,1%. (Βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν INEGY 10/80 mg σε σύγκριση με άλλες θεραπείες βασιζόμενες στις στατίνες με παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C). Επομένως η δόση 10/80 mg του INEGY θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε χαμηλές δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των ενδεχόμενων κινδύνων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν INEGY 10/80 mg για τους οποίους απαιτείται ένας παράγοντας με αλληλεπίδραση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί είτε μια χαμηλότερη δόση INEGY, είτε ένα εναλλακτικό σχήμα που βασίζεται σε στατίνες με μικρότερο ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων φαρμάκου – φαρμάκου (βλέπε παρακάτω «Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα» και παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Στην IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), 18.144 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και με ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε INEGY 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης των 6,0 χρόνων, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για το INEGY και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK ≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για το INEGY και 0,2% για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK ≥10 φορές ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, με τιμές CK ≥5 φορές ULN και <10 φορές ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή με τιμές CK ≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. (Βλέπε παράγραφο 4.8.)

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν INEGY 10/20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση παρακολούθηση 4,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για το INEGY και 0,1% για το εικονικό φάρμακο. (Βλέπε παράγραφο 4.8.)

Σε μία κλινική δοκιμή στην οποία ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (διάμεση παρακολούθηση 3,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05% για ασθενείς μη-Κινεζικής καταγωγής (n=7.367) σε σύγκριση με το 0,24% σε ασθενείς Κινεζικής καταγωγής (n=5.468). Αν και ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σε αυτή την κλινική δοκιμή ήταν Κινεζικής καταγωγής, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την συνταγογράφηση του INEGY σε Ασιάτες ασθενείς και θα πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη απαιτούμενη δόση.

Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράς

Μειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών μεταφοράς ΟΑΤΡ μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Μειωμένη λειτουργία μπορεί επίσης να εμφανισθεί ως αποτέλεσμα της αναστολής από φάρμακα που αλληλεπιδρούν (π.χ. κυκλοσπορίνη) ή σε ασθενείς που είναι φορείς του γονότυπου SLCO1B1 c.521T>C.

Ασθενείς που είναι φορείς του αλληλόμορφου (c.521Τ>C) του γονιδίου SLCO1B1 που κωδικοποιεί μια λιγότερο δραστική πρωτεΐνη OATP1B1, έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μυοπάθειας που σχετίζεται με υψηλή δόση σιμβαστατίνης (80 mg) είναι γενικά περίπου 1%, χωρίς τον γενετικό έλεγχο. Με βάση τα αποτελέσματα της δοκιμής SEARCH, οι ομοζυγώτες φορείς του C αλληλόμορφου (ονομάζεται επίσης CC) που έλαβαν θεραπεία με 80 mg έχουν 15% κίνδυνο για μυοπάθεια εντός ενός έτους, ενώ ο κίνδυνος σε ετεροζυγώτες φορείς C αλληλόμορφου (CT) είναι 1,5%. Ο αντίστοιχος κίνδυνος σε ασθενείς που έχουν τον πιο κοινό γονότυπο (ΤΤ) είναι 0,3% (βλέπε παράγραφο 5.2). Ο έλεγχος του γονότυπου για την παρουσία του αλληλόμορφου C, όπου είναι διαθέσιμος, θα πρέπει να εξετάζεται ως μέρος της αξιολόγησης της σχέσης οφέλους-κινδύνου ξεχωριστά για κάθε ασθενή, πριν τη συνταγογράφηση της σιμβαστατίνης 80 mg και οι υψηλές δόσεις θα πρέπει να αποφεύγονται σε αυτούς που διαπιστώνεται ότι φέρουν τον γονότυπο CC. Ωστόσο, η απουσία αυτού του γονιδίου κατά τον έλεγχο του γονότυπου δεν αποκλείει το ενδεχόμενο της εμφάνισης μυοπάθειας.

Μέτρηση της Κινάσης της Κρεατίνης

Οι μετρήσεις της κινάσης της κρεατίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνονται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε προφανής διαφορετική αιτία για την αύξηση της CK επειδή αυτό δυσκολεύει την αξιολόγηση της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK έχουν σημαντικά αυξηθεί από την έναρξη της θεραπείας (>5 x ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι 5 ως 7 ημέρες αργότερα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Πριν από τη θεραπεία

Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με INEGY ή αυτοί των οποίων η δόση του INEGY έχει αυξηθεί, θα πρέπει να τους εφιστάται η προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καταγραφεί μία αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών)
• Γένους θηλυκού
• Νεφρική δυσλειτουργία
• Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός
• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή φιβράτης
• Κατάχρηση αλκοόλ.

Σ' αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία στατίνη, η θεραπεία με κάποιο σκεύασμα που περιέχει στατίνη (όπως το INEGY) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (>5 x ULN) η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες κατά την διάρκεια που κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με INEGY, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν προσδιορισθεί, χωρίς να έχει προηγηθεί εντατική άσκηση, σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι <5 x ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για οποιοδήποτε λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωση της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΙΜΝΜ). Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.8).

Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με INEGY ή έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει στατίνη στη μικρότερη δόση και με στενή παρακολούθηση.

Έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερο ποσοστό μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τη δόση των 80 mg σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 5.1). Περιοδικοί έλεγχοι της CK συνιστώνται επειδή μπορεί να είναι χρήσιμες για τον προσδιορισμό υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει εγγύηση ότι αυτός ο έλεγχος θα αποτρέψει τη μυοπάθεια.

Η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε παρουσιάζεται οποιοδήποτε ιατρικό ή χειρουργικό θέμα μείζονος σημασίας.

Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5)

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται σημαντικά με την ταυτόχρονη λήψη INEGY με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη), καθώς και με κυκλοσπορίνη, δαναζόλη και γεμφιβροζίλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Λόγω του συστατικού σιμβαστατίνη του INEGY, ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, δόσεων νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (≥1 g ημερησίως) ή ταυτόχρονης χορήγησης αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με ορισμένες δόσεις INEGY (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με INEGY. Σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση λομιταπίδης με INEGY (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνεπώς, όσον αφορά τους αναστολείς CYP3A4, η χορήγηση του INEGY, ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με INEGY πρέπει να διακοπεί (και θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση INEGY και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέϊπφρουτ και INEGY θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με μορφές φουσιδικού οξέος συστημικής χoρήγησης ή μέσα σε 7 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας του φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς στους οποίους η συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται ουσιώδης, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακοπεί σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση του INEGY και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνον για κάθε περίπτωση χωριστά υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Η συνδυασμένη χορήγηση του INEGY, σε δόσεις μεγαλύτερες από 10/20 mg ημερησίως με δόσεις νιασίνης (≥1 g ημερησίως) που ελαττώνουν τα λιπίδια θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου της μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA και δόσεων νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (≥1g/ημερησίως), το καθένα από τα οποία μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια εάν χορηγηθεί ως μονοθεραπεία.

Σε μία κλινική δοκιμή (διάμεση παρακολούθηση 3,9 χρόνια) στην οποία μετείχαν ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο και με κατάλληλα ρυθμισμένα τα επίπεδα της LDL-C με σιμβαστατίνη 40 mg/ημερησίως με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg, δεν υπήρξε επιπρόσθετο όφελος στις καρδιαγγειακές εκβάσεις με την προσθήκη δόσεων νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημερησίως). Συνεπώς, οι γιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν την συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημερησίως) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη, πρέπει προσεκτικά να εκτιμήσουν τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους και να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξηθεί η δοσολογία οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Επιπρόσθετα, σε αυτή τη δοκιμή, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24% σε ασθενείς Κινεζικής καταγωγής που λάμβαναν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg σε σύγκριση με το 1,24% των ασθενών Κινεζικής καταγωγής που λάμβαναν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg συγχορηγούμενης με ελεγχόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη 2.000 mg/40 mg. Αν και ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σε αυτή την κλινική δοκιμή ήταν Κινεζικής καταγωγής, επειδή η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας είναι υψηλότερη σε ασθενείς Κινεζικής καταγωγής απ' ό,τι σε ασθενείς μη-Κινεζικής καταγωγής, η συγχορήγηση του INEGY με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημερησίως), δεν συνιστάται σε Ασιάτες ασθενείς.

Το Acipimox είναι δομικά συγγενές με την νιασίνη. Αν και δεν έχει μελετηθεί το acipimox, ο κίνδυνος για σχετιζόμενες με τους μύες τοξικές επιδράσεις μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.

Η συνδυασμένη χορήγηση του INEGY, σε δόσεις μεγαλύτερες από 10/20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη θα πρέπει να αποφεύγεται. Σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), η συνδυασμένη χρήση του INEGY σε δόσεις μεγαλύτερες από 10/40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται. (Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5.)

Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 σε θεραπευτικές δόσεις ταυτόχρονα με INEGY, ιδιαίτερα υψηλές δόσεις του INEGY, ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Όταν το INEGY συγχορηγείται με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 2–5 φορές), ενδέχεται να είναι απαραίτητη μία ρύθμιση της δόσης. Για ορισμένους μέτριους αναστολείς του CYP3A4, π.χ. διλτιαζέμη, μία μέγιστη δόση 10/20 mg του INEGY συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP). Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. elbasvir και grazoprevir) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. Επομένως θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της σιμβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η ταυτόχρονη χορήγηση του elbasvir και του grazoprevir με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτική αγωγή με προϊόντα που περιέχουν elbasvir ή grazoprevir (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του INEGY συγχορηγούμενου με φιβράτες δεν έχει μελετηθεί. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας όταν η σιμβαστατίνη συγχορηγείται με φιβράτες (ιδιαίτερα με γεμφιβροζίλη). Γι' αυτό, η ταυτόχρονη χορήγηση INEGY με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) και η ταυτόχρονη χορήγηση με άλλες φιβράτες δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δαπτομυκίνη

Περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης έχουν αναφερθεί με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης με δαπτομυκίνη, καθώς είτε ο ένας είτε ο άλλος παράγοντας μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν δίνονται μεμονωμένα. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του INEGY σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης, ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) καθώς και για περαιτέρω καθοδήγηση σχετικά με την παρακολούθηση. (Βλ. παράγραφο 4.5.)

Ηπατικά Ένζυμα

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη με σιμβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις (≥3 x ULN) των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT, 18.144 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και με ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε INEGY 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης των 6 χρόνων, η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5 % για το INEGY και 2,3% για τη σιμβαστατίνη. (Βλέπε παράγραφο 4.8.)

Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν INEGY 10/20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 Χ ULN) ήταν 0,7% για το INEGY και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8).

Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας με INEGY, και μετά στη συνέχεια, εάν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 10/80 mg θα πρέπει να κάνουν έναν επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στη δοσολογία των 10/80 mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο), για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ' αυτούς τους ασθενείς πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να επαναλαμβάνονται αρκετά συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση, και ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 x ULN και η αύξηση αυτή επιμένει, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί. Να σημειωθεί ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες, επομένως αύξηση της ALT με CK μπορεί να υποδηλώνει μυοπάθεια (βλέπε παραπάνω Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν συμβεί σοβαρή ηπατική βλάβη με κλινικά συμπτώματα και/ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY, διακόψτε αμέσως τη λήψη του. Μην ξεκινήσετε ξανά τη λήψη του INEGY εάν δεν βρεθεί μία εναλλακτική αιτιολογία.

Το INEGY θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το INEGY δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, διότι δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σακχαρώδης διαβήτης

Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται ωστόσο από την μείωση των αγγειακών κινδύνων με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για την διακοπή θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να εξετάζονται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συγχορήγησης της εζετιμίμπης με σιμβαστατίνη αξιολογήθηκε σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε έφηβα αγόρια (Στάδιο Tanner IΙ ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή.

Σ' αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη επίδραση στην ανάπτυξη ή στην σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρήσης στα κορίτσια. Ωστόσο δεν έχουν μελετηθεί, οι επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανάπτυξη και στην σεξουαλική ωρίμανση για μια περίοδο θεραπείας > 33 εβδομάδες (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συγχορήγησης εζετιμίμπης με δόσεις της σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η εζετιμίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών ή σε κορίτσια πριν την εμμηναρχή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για την μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.

Φιβράτες

Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με φιβράτες (βλέπε παραπάνω και παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αντιπηκτικά

Εάν το INEGY προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με το INEGY πρέπει να διακοπεί.

Έκδοχο

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουναυτό το φάρμακο.

Το INEGY περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Δεν εφαρμόζεται.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών (Κλινικές μελέτες)

Το INEGY (ή συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης ισοδύναμων με το INEGY) έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια σε περίπου 12.000 ασθενείς σε κλινικές δοκιμές.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του INEGY σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με INEGY (n=2.404) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (n=1.340), σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με INEGY (n=9.595) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ό,τι με τις στατίνες χορηγούμενες μεμονωμένα (n=8.883) σε κλινικές μελέτες της εζετιμίμπης ή της σιμβαστατίνης και/ή αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του INEGY ή της εζετιμίμπης ή της σιμβαστατίνης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100, <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), Πολύ Σπάνιες (<1/10.000) συμπεριλαμβανομένων των μεμονωμένων αναφορών και Μη Γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες Ενέργειες:

^* Σε μία κλινική δοκιμή, παρουσιάσθηκε μυοπάθεια συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg ημερησίως σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg ημερησίως (1,0% έναντι 0,02%, αντιστοίχως) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)
^** Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωση της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές για ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΙΜΝΜ), μια αυτοάνοση μυοπάθεια. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΙΜΝΜ) χαρακτηρίζεται κλινικά από: επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμη και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες, βιοψία των μυών που υποδεικνύει νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή, βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικοί Ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών)

Σε μια μελέτη σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή AST (≥3 X ULN, συνεχόμενα) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη συγκριτικά με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν αντίστοιχα 2% (2 ασθενείς) και 0% για αύξηση της CPK (≥10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτή η δοκιμή δεν ήταν κατάλληλη για σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Ασθενείς με Στεφανιαία Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη IMPROVE-IT (βλέπε παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν 18.144 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν είτε INEGY 10/40 mg (n=9.067, από τους οποίους στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε INEGY 10/80 mg) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077, από τους οποίους στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg), τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 6,0 χρόνων. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6% σε ασθενείς που έλαβαν INEGY και 10,1% σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για το INEGY και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK ≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για το INEGY και 0,2% για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK≥ 10 φορές ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, με τιμές CK ≥5 φορές ULN και <10 φορές ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή με τιμές CK ≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. Η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5% για το INEGY και 2,3% για τη σιμβαστατίνη. (Βλέπε παράγραφο 4.4.) Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη αναφέρθηκαν στο 3,1% έναντι του 3,5% των ασθενών που ορίστηκε να λάβουν INEGY και σιμβαστατίνη αντίστοιχα. Η συχνότητα εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω χολοκυστεκτομής ήταν 1,5% και στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Καρκίνος (που ορίστηκε ως οποιαδήποτε νέα κακοήθεια) διαγνώστηκε κατά τη διάρκεια της δοκιμής στο 9,4% έναντι του 9,5% αντίστοιχα.

Ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο

Στην μελέτη της Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (βλέπε παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν πάνω από 9.000 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν INEGY 10/20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα κατά την διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 4,9 χρόνων. Σ'αυτή την δοκιμή καταγράφηκαν μόνον σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και διακοπή θεραπείας λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι ρυθμοί διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμοι (10,4% στους ασθενείς που έλαβαν INEGY, 9,8% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία INEGY και 0,1% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (>3 Χ ULN) εμφανίστηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν INEGY σε σύγκριση με το 0,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. (Βλέπε παράγραφο 4.4.) Σε αυτή τη δοκιμή, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στην συχνότητα εμφάνισης των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου (9,4% για το INEGY, 9,5% για το εικονικό φάρμακο), ηπατίτιδα, χολοκυστεκτομή ή επιπλοκές χολολίθων ή παγκρεατίτιδα.

Εργαστηριακές Τιμές

Σε μελέτες συγχορήγησης, η συχνότητα σημαντικών κλινικά αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και/ή AST ≥ 3 X ULN, διαδοχικά) ήταν 1,7% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν σχετίζονταν με χολόσταση και επανέρχονταν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με συνεχιζόμενη τη θεραπεία. (Βλέπε παράγραφο 4.4).

Κλινικά σημαντικές αυξήσεις της CK (> 10 X ULN) παρουσιάσθηκαν σε 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με INEGY.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας που περιελάμβανε ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον στον ερυθηματώδη λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθροκυττάρων, αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, πυρεξία, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα κακουχίας.

Αυξήσεις στην HbA1c και στα επίπεδα της γλυκόζης ορού σε κατάσταση νηστείας έχουν αναφερθεί με στατίνες συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για επηρεασμένη νοητική κατάσταση (π.χ. απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, σύγχυση) που σχετίζονται με τη χρήση στατίνης συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές είναι γενικά όχι σοβαρές και αναστρέψιμες με την διακοπή της στατίνης, με μεταβλητούς χρόνους έναρξης των συμπτωμάτων (1 ημέρα έως χρόνια) και υποχώρηση των συμπτωμάτων (διάμεση τιμή 3 εβδομάδων).

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Διαταραχές κατά τον ύπνο, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών
• Σεξουαλική δυσλειτουργία
• Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη στο αίμα σε κατάσταση νηστείας ≥5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040380/337, Φαξ: +30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ. CYP3A4) ή/και τα μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. ΟΑΤΡ1Β) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με τη σιμβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα καθώς και για πιθανές προσαρμογές στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με φιβράτες. Επιπλέον, υπάρχει μία αλληλεπίδραση φαρμακοκινητικής της σιμβαστατίνης με τη γεμφιβροζίλη που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και παραγράφους 4.3 και 4.4). Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης, οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (≥1g/ημερησίως) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή με αποτέλεσμα την εμφάνιση χολολιθίασης. Σε μία προκλινική μελέτη σε σκύλους, η εζετιμίμπη αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης (βλέπε παράγραφο 5.3). Παρά το ότι η σημασία του προκλινικού αυτού ευρήματος για τον άνθρωπο είναι άγνωστη, η συγχορήγηση του INEGY με φιβράτες δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Συστάσεις κατά τη συνταγογράφηση σκευασμάτων που αλληλεπιδρούν, συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο, βλέπε επίσης παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων που Σχετίζονται με Αυξημένο Κίνδυνο για Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση:

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο INEGY

INEGY

Νιασίνη: Σε μία μελέτη με 15 υγιείς ενήλικες, η ταυτόχρονη χορήγηση του INEGY (10/20 mg ημερησίως για 7 ημέρες) προκάλεσε μικρή αύξηση στις μέσες τιμές AUC της νιασίνης (22%) και του νικοτινουρικού οξέος (19%) χορηγούμενο ως NIASPAN δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης (1.000 mg για 2 ημέρες και 2.000 mg για 5 ημέρες μετά από πρωινό χαμηλών λιπαρών). Στην ίδια μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση του NIASPAN αύξησε ελαφρώς τη μέση τιμή AUC της εζετιμίμπης (9%), της συνολικής εζετιμίμπης (26%), της σιμβαστατίνης (20%) και του οξέος της σιμβαστατίνης (35%). (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4.)

Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης δεν έχουν διεξαχθεί.

Εζετιμίμπη

Aντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε επίδραση στη βιoδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. O μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονιδίο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης του INEGY στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης >50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 ως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που ελάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες θεραπείες, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12-φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα ελάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100-mg κατά την ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση ως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνον. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Ταυτόχρονη χορήγηση INEGY με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Φιβράτες: Ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η συγχορήγηση του INEGY με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται και με άλλες φιβράτες δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Σιμβαστατίνη

Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δράσης της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με σιμβαστατίνη. Σ' αυτούς τους αναστολείς συμπεριλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης οδήγησε σε μία περισσότερο από 10-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης (ο δραστικός β-υδροξυοξύ μεταβολίτης). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης

Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη αντενδείκνυται, όπως επίσης και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η χορήγηση του INEGY πρέπει να διακόπτεται (και θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του INEGY και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη (βλέπεπαραγράφους 4.2 και 4.4).

Τικαγρελόρη: Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με τη σιμβαστατίνη αύξησε τη C_max της σιμβαστατίνης κατά 81% και την AUC κατά 56% και αύξησε τη C_max του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 64% και την AUC κατά 52% με ορισμένες μεμονωμένες αυξήσεις πολλαπλάσιες κατά 2 έως 3 φορές. Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με δόσεις της σιμβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40 mg ημερησίως θα μπορούσε να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι των δυνητικών οφελών. Δεν υπήρξε επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγρελόρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερες των 40 mg δεν συνιστάται.

Φλουκοναζόλη: Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με INEGY, γι' αυτό, η χορήγηση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έχει δείξει ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση της AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, προκύπτει προφανώς, εν μέρει, από την αναστολή του CYP3A4 και/ή του OATP1B1.

Δαναζόλη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με INEGY, γι'αυτό η χορήγηση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γεμφιβροζίλη: Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9-φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής της οδού γλυκουρονιδίωσης και/ή του OATP1B1 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Ταυτόχρονη χορήγηση με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό. Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις και των δύο παραγόντων στο πλάσμα.

Εάν η θεραπεία με συστημική χρήση φουσιδικού οξέος είναι απαραίτητη, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με INEGY σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Επίσης βλέπε παράγραφο 4.4.

Αμιωδαρόνη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία κλινική μελέτη αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg και αμιωδαρόνη. Γι' αυτό η δόση του INEGY δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συγχορηγούμενη θεραπεία με αμιωδαρόνη.

Αναστολείς Διαύλων Ασβεστίου

• Βεραπαμίλη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνει με τη συγχορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με βεραπαμίλη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,3–φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς, εν μέρει, λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι' αυτό, η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βεραπαμίλη.
• Διλτιαζέμη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με τη συγχορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη προκάλεσε αύξηση κατά 2,7-φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι' αυτό, η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία διλτιαζέμης.
• Αμλοδιπίνη: Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμλοδιπίνη σε συγχορήγηση με σιμβαστατίνη βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η συγχορήγηση αμλοδιπίνης προκάλεσε αύξηση κατά 1,6 φορές στην έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης. Γι' αυτό, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμλοδιπίνη.

Λομιταπίδη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Επομένως, σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με λομιταπίδη.

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4: Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4, ταυτόχρονα με INEGY, ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις του INEGY, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μεταφοράς OATP1B1: Το οξύ της σιμβαστατίνης είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1. Ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP, συμπεριλαμβανομένων προϊόντων που περιέχουν elbasvir ή grazoprevir, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Χυμός γκρέϊπφρούτ: Ο χυμός γκρέϊπφρούτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέϊπφρούτ και σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση κατά 7-φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Η λήψη 240 ml χυμού γκρέϊπφρούτ κατά το πρωί και σιμβαστατίνης κατά το βράδυ οδήγησε επίσης σε μία αύξηση κατά 1,9 φορές. Συνεπώς, η λήψη χυμού γκρέϊπφρούτ κατά την διάρκεια της θεραπείας με INEGY θα πρέπει να αποφεύγεται.

Κολχικίνη: Έχουν γίνει αναφορές για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό.

Ριφαμπικίνη: Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ένας ισχυρός CYP3A4 επαγωγέας, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακράς διάρκειας θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για φυματίωση) μπορεί να παρατηρήσουν απώλεια της αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο πλάσμα για το οξύ της σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93% με ταυτόχρονη χορήγηση της ριφαμπικίνης.

Νιασίνη: Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης με σιμβαστατίνη
συγχορηγούμενη με δόσεις νιασίνης, οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημερησίως) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δαπτομυκίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) και της δαπτομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις του INEGY στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Eζετιμίμπη

Σε προκλινικές μελέτες παρατηρήθηκε ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3Α4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το INEGY προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, το INR πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σιμβαστατίνη: Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Γι' αυτό, δεν αναμένεται να επηρεάσει τα επίπεδα στο πλάσμα άλλων ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.

Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα: Σε δύο κλινικές μελέτες, η μία σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη σε δόσεις 20-40 mg/ημερησίως ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: o χρόνος προθρομβίνης, που αναφέρεται ως Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR), αυξήθηκε σε σχέση με τις αρχικές τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους υγιείς εθελοντές και στους ασθενείς των μελετών αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με INEGY και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας, ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις εξασφαλισθεί σταθερός χρόνος προθρομβίνης μπορεί στη συνέχεια οι χρόνοι προθρομβίνης να ελέγχονται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του INEGY αλλάξει ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει σχετισθεί με αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης στους ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στο μακροχρόνιο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

INEGY

Το INEGY αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση του INEGY κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα με τη θεραπεία συνδυασμού έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή. (Βλέπε παράγραφο 5.3).

Σιμβαστατίνη

Η ασφάλεια της σιμβαστατίνης στις εγκυμονούσες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε εγκυμονούσες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της ΗΜG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200 κυήσεων που παρακολουθήθηκαν προοπτικά όπου υπήρξε έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο στη σιμβαστατίνη ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρουσιάσθηκε στο γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός των κυήσεων ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μία αύξηση κατά 2,5-φορές ή μεγαλύτερη συγγενών ανωμαλιών πάνω από την υπάρχουσα συχνότητα.

Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους των οποίων οι γονείς λαμβάνουν σιμβαστατίνη ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Για το λόγο αυτό το INEGY δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που εγκυμονούν, που προσπαθούν να συλλάβουν ή υποπτεύονται ότι εγκυμονούν. Η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρις ότου επιβεβαιωθεί ότι δεν υπάρχει εγκυμοσύνη. (Βλέπε παράγραφο 4.3).

Εζετιμίμπη

Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χορήγηση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Το INEGY αντενδείκνυται κατά την διάρκεια της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό, εάν τα δραστικά συστατικά του INEGY εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. (Βλέπε παράγραφο 4.3).

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, όταν οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανήματα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

INEGY Δισκία 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg ή 10 mg/40 mg.