PULMICORT INHPD.CAP 400MCG/DOSE ΣΥΣΚ. TURBUHALERx

Κωδικός ΑΤC: R03ΒΑ02

Η βουδεσονίδη είναι γλυκοκορτικοστεροειδές με ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση.

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοστεροειδών στη θεραπεία του άσθματος και της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας δεν είναι πλήρως κατανοητός. Αντιφλεγμονώδεις δράσεις, όπως αναστολή της απελευθέρωσης των φλεγμονωδών μεσολαβητών και αναστολή της ανοσολογικής απάντησης υποκινούμενης από την μεσολάβηση των κυτοκινών, είναι πιθανόν σημαντικές. Η ενδογενής δραστικότητα της βουδεσονίδης, μετρούμενη σαν βαθμός χημικής συγγένειας με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, είναι περίπου 15 φορές υψηλότερη από εκείνη της πρενδιζολόνης.

Μία κλινική μελέτη σε ασθματικούς ασθενείς που συνέκρινε την εισπνεόμενη και συστηματικά χορηγούμενη βουδεσονίδη με εικονικό φάρμακο έδειξε στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα της εισπνεόμενης βουδεσονίδης και όχι της συστηματικά χορηγούμενης. Έτσι το θεραπευτικό αποτέλεσμα που επιτυγχάνεται όταν χορηγούνται οι συνήθεις δόσεις εισπνεόμενης βουδεσονίδης, εξηγείται κυρίως από την απ'ευθείας δράση τους στο αναπνευστικό σύστημα.

Η βουδεσονίδη έδειξε αντιαναφυλακτική και αντιφλεγμονώδη δράση σε μελέτες πρόκλησης επί πειραματόζωων και ασθενών, που εκδηλώθηκαν με μειωμένη βρογχική απόφραξη, τόσο κατά την άμεση όσο κατά τη βραδεία φάση της αλλεργικής αντίδρασης.

Η βουδεσονίδη φάνηκε επίσης ότι ελαττώνει την αντιδραστικότητα των αεραγωγών στην ισταμίνη και τη μεταχολίνη, σε υπερευαίσθητους ασθενείς. Η θεραπεία με βουδεσονίδη σε εισπνοές, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, έχει χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για την πρόληψη του άσθματος μετά από άσκηση. Η εισπνεόμενη βουδεσονίδη, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, έχει δείξει ότι επιδρά αποτελεσματικά στην πρόληψη των παροξυσμών του άσθματος σε παιδιά και ενήλικες.

Σε ενήλικες ασθενείς με ηπίου έως μετρίου βαθμού χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, η αγωγή με Pulmicort Turbuhaler 400 mcg δύο φορές ημερησίως έδειξε, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο βραχυχρόνια επιβράδυνση της προοδευτικής μείωσης της FEV.

Στις συνιστώμενες δόσεις, το Pulmicort Turbuhaler προκαλεί σημαντικά μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των επινεφριδίων απ' ότι η πρεδνιζολόνη 10 mg, όπως φάνηκε από μελέτες διέγερσης επινεφριδίων μετά από χορήγηση ACTH.

Μετά από χορήγηση βουδεσονίδης σε δόσεις μέχρι 1600 mcg ημερησίως σε ενήλικες και μέχρι 800 mcg ημερησίως σε παιδιά, για διάστημα 3 μηνών, δεν βρέθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή στα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσματος και στην απάντηση μετά από διέγερση επινεφριδίων μετά από χορήγηση ACTH. Μακροχρόνια παρακολούθηση για διάστημα μέχρι 52 εβδομάδων επιβεβαίωσε ελάχιστη καταστολή του άξονα Υποθάλαμος- Υπόφυση-Επινεφρίδια. Μελέτες σε υγιείς εθελοντές με Pulmicort Turbuhaler έδειξαν δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις στα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσματος και των ούρων.

Σε παιδιά υπό θεραπεία για 2-6 χρόνια με Pulmicort Turbuhaler σε ημερήσια δόση μέχρι 400 mcg, δεν εμφανίστηκε επίδραση στην ανάπτυξή τους σε ύψος συγκριτικά με θεραπείες όπου δεν χορηγούνται στεροειδή. Παρόλα αυτά η μακροχρόνια επίδραση της βουδεσονίδης στην ανάπτυξη των παιδιών δεν είναι πλήρως γνωστή.

Απορρόφηση

Μετά από την εισπνοή μέσω του Turbuhaler περίπου το 25-35% της μετρούμενης δόσης εναποτίθεται στους πνεύμονες, ποσοστό το οποίο είναι περίπου διπλάσιο από αυτό της χορήγησης μέσω συσκευών αερολύματος υπό πίεση.

Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από την εισπνοή μιας δόσης 800 mcg βουδεσονίδης, είναι περίπου 4 nmol/L και επιτυγχάνεται μέσα σε διάστημα 30 λεπτών. Η συστηματική διαθεσιμότητα της βουδεσονίδης μέσω Turbuhaler έχει υπολογιστεί σε 38% της μετρούμενης από τη συσκευή δόσης και μόνο το 1/6 περίπου προέρχεται από το φάρμακο που καταπίνεται.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της βουδεσονίδης είναι περίπου 3 L/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 85-90%.

Βιομετατροπή

Η ουσία υφίσταται εκτεταμένη βιομετατροπή πρώτης διόδου (περίπου 90%) στο ήπαρ σε μεταβολίτες χαμηλής γλυκοκορτικοειδούς δραστικότητας. Η γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα των κυριότερων μεταβολιτών της βουδεσονίδης, δηλ. της 6β-hydroxybudesonide και της 16α-hydroxy- prednisolone, είναι μικρότερη του 1% της μητρικής τους ουσίας. Η βουδεσονίδη απομακρύνεται μέσω μεταβολισμού και διασπάται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4, μιας υποομάδας του κυτοχρώματος Ρ450.

Απομάκρυνση

Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης απεκκρίνονται αμετάβλητοι ή σε συζευγμένη μορφή κυρίως από τους νεφρούς. Δεν έχει ανιχνευθεί στα ούρα αμετάβλητη βουδεσονίδη. Η βουδεσονίδη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,2L/Min) και ο χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι μεταξύ 2-3 ωρών.

Αποτελέσματα από μελέτες οξείας, υποξείας και χρόνιας τοξικότητας δείχνουν ότι οι συστηματικές επιδράσεις της βουδεσονίδης π.χ. μειωμένη αύξηση του σωματικού βάρους και ατροφία λεμφικών ιστών και του φλοιού των επινεφριδίων είναι παρόμοιες αυτών που παρατηρούνται μετά από τη χορήγηση και άλλων γλυκοκορτικοστεροειδών.

Η βουδεσονίδη σε μελέτες μεταλλαξιογένεσης που έγιναν σε έξη διαφορετικά συστήματα ελέγχου δεν έδειξε κάποια μεταλλαξιογόνο ή μιτογενετική αντίδραση.

Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης γλοιωμάτων του εγκεφάλου σε μελέτη καρκινογένεσης σε αρσενικούς αρουραίους δεν επαληθεύθηκε σε επαναληπτική μελέτη, στην οποία η συχνότητα εμφάνισης γλοιωμάτων δεν διέφερε μεταξύ των διαφόρων ομάδων αγωγής (βουδεσονίδης, πρεδνιζολόνης, ακετονικής τριαμσινολόνης) και των ομάδων ελέγχου.

Οι ηπατικές μεταβολές (πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα) που διαπιστώθηκαν σε αρσενικούς αρουραίους στην αρχική μελέτη καρκινογένεσης, σημειώθηκαν εκ νέου στην επαναληπτική μελέτη τόσο με τη βουδεσονίδη όσο και τα γλυκοκορτικοστεροειδή αναφοράς. Αυτά τα αποτελέσματα πιθανότατα συσχετίζονται με επίδραση στους υποδοχείς και επομένως αντιπροσωπεύουν κοινή δράση της γενικής κατηγορίας των γλυκοκορτικοστεροειδών (class effect). Από την υπάρχουσα κλινική εμπειρία δεν υφίστανται ενδείξεις ότι η βουδεσονίδη ή άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή προκαλούν γλοιώματα στον εγκέφαλο ή πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα στον άνθρωπο.

Pulmicort Turbuhaler 100 mcg/dose.

Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/dose.

Pulmicort Turbuhaler 400 mcg/dose.