XOZAL OR.SO.D 5MG/1ML FL x 20 ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιισταμινικά για συστηματική χρήση, παράγωγα της πιπεραζίνης
Κωδικός ATC: R06AE09

Μηχανισμός δράσης

H λεβοσετιριζίνη, το ® εναντιομερές της σετιριζίνης, είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός ανταγωνιστής των περιφερικών Η1 υποδοχέων.

Μελέτες σύνδεσης έδειξαν ότι η λεβοσετιριζίνη έχει μεγάλη συγγένεια με τους Η1 υποδοχείς του ανθρώπου (Κi = 3,2 nmol/l). H λεβοσετιριζίνη έχει δύο φορές μεγαλύτερη συγγένεια από τη σετιριζίνη (Κi = 6,3 nmol/l). Η λεβοσετιριζίνη αποσυνδέεται από τους Η1 υποδοχείς με χρόνο ημίσειας ζωής 115 ± 38 λεπτά.

Μετά από εφάπαξ χορήγηση, η λεβοσετιριζίνη εμφανίζει δέσμευση των υποδοχέων κατά 90% στις 4 ώρες και 57% στις 24 ώρες.

Φαρμακοδυναμικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές δείχνουν ότι η λεβοσετιριζίνη, στο μισό της δόσης της σετιριζίνης, έχει συγκρίσιμη δράση, τόσο στο δέρμα όσο και στη ρινική κοιλότητα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η φαρμακοδυναμική δράση της λεβοσετιριζίνης έχει μελετηθεί σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες:

Σε μία συγκριτική μελέτη όπου συγκρίνονταν τα αποτελέσματα της λεβοσετιριζίνης 5 mg, της δεσλοραταδίνης 5 mg και του εικονικού φαρμάκου, στα επαγόμενα από ισταμίνη πομφό και ερύθημα, η θεραπεία με λεβοσετιριζίνη είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση στην εμφάνιση πομφού και ερυθήματος, η οποία ήταν μέγιστη στο πρώτο 12ωρο και διήρκησε 24 ώρες, (p<0,001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και τη δεσλοραταδίνη.

Η έναρξη της δράσης της λεβοσετιριζίνης 5 mg στον έλεγχο των επαγόμενων από τη γύρη συμπτωμάτων παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά τη λήψη του φαρμάκου σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες στο μοντέλο του θαλάμου πρόκλησης με αλλεργιογόνα.

Οι in vitro μελέτες (θάλαμος Boyden και τεχνικές κυτταρικής στιβάδος) έδειξαν ότι η λεβοσετιριζίνη αναστέλλει την διεγειρομένη από την ηωταξίνη διενδοθηλιακή μετανάστευση των ηωσινοφίλων, μέσω τόσο δερματικών όσο και πνευμονικών κυττάρων.

Πειραματική φαρμακοδυναμική μελέτη in vivo (τεχνική θαλάμου του δέρματος) έδειξε τρία κύρια ανασταλτικά φαινόμενα με δόση λεβοσετιριζίνης 5mg μέσα στις πρώτες 6 ώρες της επαγόμενης από τη γύρη αντίδρασης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε 14 ενήλικες ασθενείς: αναστολή της έκλυσης VCAM-1, ρύθμιση της αγγειακής διαπερατότητας και μείωση της προσέλκυσης ηωσινοφίλων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεβοσετιριζίνης έχουν αποδειχθεί σε πολλές διπλά-τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, σε ενήλικες ασθενείς πάσχοντες από εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα, χρόνια αλλεργική ρινίτιδα, ή εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα. Η λεβοσετιριζίνη έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει σημαντικά τα συμπτώματα της αλλεργικής ρινίτιδας, συμπεριλαμβανομένης και της απόφραξης της ρινός σύμφωνα με ορισμένες μελέτες.

Μια κλινική μελέτη διάρκειας 6 μηνών με συμμετοχή 551 ενήλικων ασθενών (εκ των οποίων οι 276 έλαβαν λεβοσετιριζίνη) πασχόντων από εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα (συμπτώματα που διαρκούν 4 ημέρες την εβδομάδα και τουλάχιστον 4 συνεχόμενες εβδομάδες) και ευαισθητοποιημένων στα ακάρεα της οικιακής σκόνης και τη γύρη αγρωστωδών απέδειξε ότι η λεβοσετιριζίνη 5 mg είναι κλινικά και στατιστικά περισσότερο ισχυρή από το εικονικό φάρμακο στην ανακούφιση από το σύνολο των συμπτωμάτων αλλεργικής ρινίτιδας καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης, χωρίς ανάπτυξη ταχυφυλαξίας. Καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης, η λεβοσετιριζίνη βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, όπου εισήχθησαν 166 ασθενείς, οι οποίοι έπασχαν από χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, 85 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 81 ασθενείς με λεβοσετιριζίνη 5 mg, μία φορά την ημέρα επί έξι εβδομάδες. Η θεραπεία με λεβοσετιριζίνη είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της βαρύτητας του κνησμού κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας και καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. H λεβοσετιριζίνη επίσης οδήγησε σε μεγαλύτερη βελτίωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής, όπως αξιολογείται με το Δείκτη Ποιότητας Ζωής στη Δερματολογία (Dermatology Life Quality Index) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η χρόνια ιδιοπαθής κνίδωση μελετήθηκε ως μοντέλο για καταστάσεις κνίδωσης. Εφόσον η απελευθέρωση ισταμίνης είναι αιτιώδης παράγοντας σε κνιδωτικές νόσους, η λεβοσετιριζίνη αναμένεται να είναι αποτελεσματική στο να προσφέρει συμπτωματική ανακούφιση σε άλλες καταστάσεις κνίδωσης επιπροσθέτως της χρόνιας ιδιοπαθούς κνίδωσης.

ΗΚΓ καταγραφές δεν έδειξαν σημαντικές επιδράσεις της λεβοσετιριζίνης στο διάστημα QT.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς της λεβοσετιριζίνης σε μορφή δισκίων έχει μελετηθεί σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, όπου εισήχθησαν ασθενείς ηλικίας 6 έως 12 ετών, οι οποίοι έπασχαν από εποχιακή και χρόνια αλλεργική ρινίτιδα, αντιστοίχως. Και στις δύο κλινικές μελέτες, η λεβοσετιριζίνη βελτίωσε σημαντικά τα συμπτώματα και βελτίωσε τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.

Η κλινική ασφάλεια της χορήγησης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, έχει τεκμηριωθεί σε αρκετές βραχυ- ή μακρο-πρόθεσμες κλινικές μελέτες:

• μία κλινική μελέτη όπου χορηγήθηκε αγωγή με λεβοσετιριζίνη 1,25mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες σε 29 παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα ηλικίας από 2 έως 6 ετών
• μία κλινική μελέτη όπου χορηγήθηκε αγωγή με λεβοσετιριζίνη 1,25mg δύο φορές την ημέρα επί 2 εβδομάδες σε 114 παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα ή χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση ηλικίας από 1 έως 5 ετών
• μία κλινική μελέτη όπου χορηγήθηκε αγωγή με λεβοσετιριζίνη 1,25mg μία φορά την ημέρα επί 2 εβδομάδες σε 45 παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα ή χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση ηλικίας από 6 έως 11 μηνών
• μία μακροπρόθεσμη (διάρκειας 18 μηνών) κλινική μελέτη σε 255 παιδιά με ατοπική δερματίτιδα ηλικίας 12 έως 24 μηνών κατά την εισαγωγή, που έλαβαν λεβοσετιριζίνη

Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο με εκείνο, που παρατηρήθηκε σε βραχυπρόθεσμες μελέτες, οι οποίες διεξήχθησαν σε παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών.

H φαρμακοκινητική της λεβοσετιριζίνης είναι γραμμική, δεν είναι δοσο- και χρονο-εξαρτώμενη, με μικρή μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Η φαρμακοκινητική εικόνα είναι η ίδια, είτε χορηγείται μόνο ως εναντιομερές είτε ως σετιριζίνη. Κατά τη διεργασία της απορρόφησης και της αποβολής δεν γίνεται στερεοχημική αναστροφή του μορίου.

Απορρόφηση

Η λεβοσετιριζίνη απορροφάται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό έπειτα από χορήγηση από το στόμα. Στους ενήλικες, ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 0,9 ώρες μετά τη χορήγηση. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από δύο μέρες. Οι τυπικές ανώτατες συγκεντρώσεις είναι 270 ng/ml και 308 ng/ml μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης 5mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα. Το ποσοστό απορρόφησης είναι ανεξάρτητο από τη δόση και δεν μεταβάλλεται από την τροφή, αλλά οι ανώτατες συγκεντρώσεις είναι μειωμένες και επιτυγχάνονται βραδύτερα.

Κατανομή

Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου, ούτε σχετικά με τη διάβαση της λεβοσετιριζίνης διά του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Σε σκύλους και αρουραίους, τα υψηλότερα επίπεδα στους ιστούς βρέθηκαν στο ήπαρ και στους νεφρούς, ενώ τα χαμηλότερα στο ΚΝΣ.

Στον άνθρωπο, η λεβοσετιριζίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 90%. Η κατανομή της λεβοσετιριζίνης είναι περιορισμένη, εφόσον ο όγκος κατανομής είναι 0,4 l/kg.

Bιομετασχηματισμός

Ο βαθμός μεταβολισμού της λεβοσετιριζίνης στον άνθρωπο είναι μικρότερος του 14% της δόσης και επομένως οι διαφορές που οφείλονται σε γενετική πολυμορφία ή σε ταυτόχρονη λήψη αναστολέων ενζύμων αναμένεται να είναι αμελητέες. Οι μεταβολικές οδοί περιλαμβάνουν αρωματική οξείδωση, Ν – και Ο – αποαλκυλίωση και σύζευξη με ταυρίνη. Οι οδοί αποαλκυλίωσης πραγματοποιούνται κυρίως μέσω CYP 3A4, ενώ στην αρωματική οξείδωση μεσολαβούν πολλές και / ή μη αναγνωρισμένες ισομορφές CYP. Η λεβοσετιριζίνη δεν επηρεάζει τις δραστηριότητες των ισοενζύμων 1Α2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3Α4 του CYP, σε συγκεντρώσεις πολύ μεγαλύτερες από τις ανώτατες συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται έπειτα από δόση 5mg από το στόμα.

Λόγω του χαμηλού μεταβολισμού της και της απουσίας δυνατότητας μεταβολικής αναστολής, η αλληλεπίδραση της λεβοσετιριζίνης με άλλες ουσίες και αντιστρόφως δεν είναι πιθανή.

Αποβολή

Στους ενήλικες ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι 7,9 ± 1,9 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στα μικρά παιδιά είναι μικρότερος. Η μέση φαινομενική ολική κάθαρση από το σώμα στους ενήλικες είναι 0,63 ml/λεπτό/kg. H κύρια οδός απέκκρισης της λεβοσετιριζίνης και των μεταβολιτών της είναι με τα ούρα, αντιπροσωπεύοντας κατά μέσον όρο το 85,4% της δόσης.

Η απέκκριση δια των κοπράνων αντιπροσωπεύει μόλις το 12,9% της δόσης. Η λεβοσετιριζίνη απεκκρίνεται τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική απέκκριση από τα νεφρικά σωληνάρια.

Ειδικός πληθυσμός

Νεφρική ανεπάρκεια

Η φαινομενική κάθαρση της λεβοσετιριζίνης από τον οργανισμό συσχετίζεται με την κάθαρση της κρεατινίνης. Επομένως συνιστάται προσαρμογή των μεταξύ δόσεων της λεβοσετιριζίνης διαστημάτων, με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με μέτρια και βαριά νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με ανουρία και τελικό στάδιο νεφροπάθειας, η ολική κάθαρση κρεατινίνης από το σώμα ελαττώνεται περίπου κατά 80% σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα. Η ποσότητα λεβοσετιριζίνης που αποβλήθηκε στη διάρκεια μιας 4ωρης συνεδρίας αιμοκάθαρσης ήταν <10%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Από δεδομένα από μελέτη φαρμακοκινητικής σε παιδιά κατά την οποία χορηγήθηκε από το στόμα εφάπαξ δόση λεβοσετιριζίνης 5 mg σε 14 παιδιά ηλικίας από 6 έως 11 ετών με βάρος σώματος από 20 έως 40 kg προκύπτει ότι τα επίπεδα Cmax και AUC είναι περίπου 2 φορές υψηλότερα από εκείνα που αναφέρονται για τους υγιείς ενήλικες ασθενείς σε σύγκριση διασταυρούμενων μελετών. Η μέση Cmax ήταν 450 ng/ml, και παρατηρήθηκε σε μέσο χρονικό διάστημα 1,2 ωρών, η κανονικοποιημένη ως προς το βάρος ολική κάθαρση από το σώμα ήταν κατά 30% υψηλότερη και ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής κατά 24% χαμηλότερος στον παιδιατρικό πληθυσμό σε σύγκριση με τους ενήλικες. Δεν έχουν διεξαχθεί εξειδικευμένες φαρμακοκινητικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών. Διεξήχθη αναδρομική φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 323 ασθενείς (181 παιδιά ηλικίας από 1 έως 5 ετών, 18 παιδιά ηλικίας από 6 έως 11 ετών, και 124 ενήλικες ηλικίας από 18 έως 55 ετών), οι οποίοι πήραν εφάπαξ ή πολλές δόσεις λεβοσετιριζίνης, που κυμαίνονταν από το 1,25 mg έως τα 30 mg. Από τα δεδομένα της μελέτης αυτής προκύπτει ότι η χορήγηση 1,25 mg μία φορά την ημέρα σε παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 5 ετών αναμένεται να οδηγήσει σε συγκεντρώσεις πλάσματος παρόμοιες με εκείνες ενηλίκων που πήραν 5 mg μία φορά την ημέρα.

Ηλικιωμένοι

Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα υπάρχουν και για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Μετά από την επανειλημμένη από του στόματος χορήγηση 30 mg λεβοσετιριζίνης μία φορά την ημέρα επί 6 ημέρες σε 9 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65-74 ετών), η συνολική κάθαρση από τον οργανισμό ήταν περίπου κατά 33% χαμηλότερη σε σύγκριση με αυτή των νεώτερων ενηλίκων. Η διάθεση της ρακεμικής σετιριζίνης αποδείχθηκε ότι εξαρτάται περισσότερο από τη νεφρική λειτουργία και λιγότερο από την ηλικία. Το εύρημα αυτό ισχύει και για τη λεβοσετιριζίνη, καθώς τόσο η λεβοσετιριζίνη όσο και η σετιριζίνη απεκκρίνονται κυρίως δια των ούρων. Επομένως, σε ηλικιωμένους ασθενείς, η δόση της λεβοσετιριζίνης πρέπει να προσαρμοσθεί σύμφωνα με την νεφρική λειτουργία.

Φύλο

Σε 77 ασθενείς (40 άνδρες, 37 γυναίκες) αξιολογήθηκαν τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα ως προς την ενδεχόμενη επίδραση του φύλου. Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν ελαφρώς βραχύτερος στις γυναίκες (7,08 ± 1,72 ώρες) σε σύγκριση με τους άνδρες (8,62 ± 1,84 ώρες). Εντούτοις, η προσαρμοσμένη ως προς το βάρος κάθαρση στις γυναίκες μετά την από του στόματος χορήγηση (0,67 ± 0,16 ml/λεπτό/kg) φαίνεται ότι είναι συγκρίσιμη με εκείνη των ανδρών (0,59 ± 0,12 ml/λεπτό/kg). Οι ίδιες ημερήσιες δόσεις και δοσολογικά μεσοδιαστήματα ισχύουν τόσο για άνδρες όσο και για γυναίκες με υγιή νεφρική λειτουργία.

Φυλή

Η επίδραση της φυλής στη λεβοσετιριζίνη δεν έχει μελετηθεί. Καθώς η λεβοσετιριζίνη απεκκρίνεται κυρίως δια των νεφρών, και δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της κρεατινίνης ανάλογα με τη φυλή, δεν αναμένονται διαφορετικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της λεβοσετιριζίνης ανάλογα με τη φυλή. Δεν παρατηρήθηκαν συσχετιζόμενες με τη φυλή διαφορές στην κινητική της ρακεμικής σετιριζίνης.

Ηπατική ανεπάρκεια

Η φαρμακοκινητική της λεβοσετιριζίνης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχει ελεγχθεί. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατικά νοσήματα (ηπατοκυτταρικά, χολοστατικά και χολική κίρρωση), στους οποίους χορηγήθηκαν 10 ή 20 mg ρακεμικής σετιριζίνης σε εφάπαξ δόση παρουσίασαν αύξηση κατά 50% του χρόνου ημίσειας ζωής με μείωση κατά 40% της κάθαρσης σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η δράση της λεβοσετιριζίνης επί των προκαλούμενων από ισταμίνη δερμοαντιδράσεων είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τις μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενες δόσεις, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγή ικανότητα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη λεβοσετιριζίνη.

Xozal 5mg/ml πόσιμες σταγόνες, διάλυμα.