Σετιριζίνη

Η σετιριζίνη, η οποία είναι παράγωγο της πιπεραζίνης και μεταβολίτης της υδροξυζίνης, είναι ισχυρός και εκλεκτικός ανταγωνιστής των περιφερικών Η1-υποδοχέων χωρίς μετρήσιμη συγγένεια με άλλους υποδοχείς. Πειράματα ex-vivo σε ποντίκια έδειξαν ότι η σετιριζίνη δεν συνδέεται σε σημαντικό βαθμό με τους υποδοχείς Η₁ του εγκεφάλου.

Πέρα από τις αντί-Η₁ ιδιότητές της, η σετιριζίνη διαθέτει in vivo αντιαλλεργική δράση. Αναστέλλει την προκαλούμενη από την ισταμίνη πρώιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης και μειώνει τη μετανάστευση των κυττάρων της φλεγμονής και την απελευθέρωση των μεσολαβητών που υπεισέρχονται στην όψιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης.

Κατά την όψιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης η σετιριζίνη σε δόση 10mg 1-2 φορές ημερησίως μειώνει την συγκέντρωση των φλεγμονωδών κυττάρων, ιδιαιτέρως των ηωσινόφιλων, στο δέρμα και τον επιπεφυκότα ατοπικών ατόμων έπειτα από πρόκληση με αντιγόνο. Σε δόση 30mg ημερησίως η σετιριζίνη μειώνει τη συρροή ηωσινόφιλων στο υγρό της βρογχοκυψελιδικής έκπλυσης κατά την όψιμη φάση του βρογχοσπάσμου που προκαλείται σε ασθματικούς από εισπνοή αλλεργιογόνου.

Η σετιριζίνη αναστέλλει την όψιμη φάση της φλεγμονώδους αντίδρασης που παρουσιάζεται σε ασθενείς με χρόνια κνίδωση από ενδοδερμική χορήγηση καλλικρεϊνης. Τέλος, η σετιριζίνη ελαττώνει in vivo την έκφραση των μορίων προσκόλλησης ICAM-1 και VCAM-1, που είναι δείκτες της αλλεργικής φλεγμονής. Εφ' άπαξ χορήγηση σετιριζίνης 5-10mg προκαλεί σημαντική και ομοιόμορφη αναστολή δερμοαντιδράσεων ισταμίνης επί τουλάχιστον 24 ώρες, τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε ατοπικούς ασθενείς. Η έναρξη δράσης της σετιριζίνης έπειτα από εφάπαξ δόση 10mg εμφανίζεται εντός 20 λεπτών στο 50% των ατόμων και εντός μια ώρας στο 95%. Η δράση της διαρκεί τουλάχιστον 24 ώρες έπειτα από την εφάπαξ λήψη. Σε μελέτη διάρκειας 35 ημερών σε παιδιά 5 μέχρι 12 ετών δεν διαπιστώθηκε ανοχή στην αντιισταμινική (καταστολή της αντίδρασης πομφού και ερυθήματος).

Μακροχρόνια χορήγηση σετιριζίνης δεν συνοδεύεται από ταχυφυλαξία. Το δέρμα ανακτά την αντιδραστικότητά του προς την ισταμίνη 3 ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η σετιριζίνη αναστέλλει τη δράση και άλλων μεσολαβητών όπως PAF και ουσία P, καθώς και τις δερματικές αντιδράσεις ασθενών με κνίδωση εκ ψύχους ή εκ πιέσεως ή με δερμογραφισμό. Σε ήπιο άσθμα η σετιριζίνη σε δόση 5-20mg εμποδίζει την εμφάνιση του βρογχόσπασμου που προκαλείται από εισπνοή ισταμίνης.

Σε μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων ελεγχόμενη με placebo, στην οποία πήραν μέρος 186 ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα και συνυπάρχουν άσθμα ήπιου έως μέτριου βαθμού, η σετιριζίνη σε δόση 10mg άπαξ ημερησίως βελτίωσε τα συμπτώματα της ρινίτιδας, χωρίς να επηρεάσει την πνευμονική λειτουργία. Η μελέτη αυτή τεκμηριώνει την ασφάλεια της σετιριζίνης σε ασθενείς με άσθμα ήπιου έως μετρίου βαθμού. Η σετιριζίνη στην υψηλή δόση των 60mg ημερησίως επί 7 ημέρες δεν προκάλεσε επιμήκυνση του διαστήματος QT στο ΗΚΓ. Στη συνιστώμενη δόση των 10mg ημερησίως η σετιριζίνη βελτιώνει την ποιότητα ζωής ασθενών με χρόνια ή εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα.

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 300 ng/ml και επιτυγχάνονται εντός 1,0 ± 0,5h. Η κατανομή των φαρμακοκινητικών παραμέτρων όπως είναι η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C_max) και το εμβαδόν της περιοχής υπό την καμπύλη (AUC), είναι μονοκόρυφα.

Ο βαθμός απορρόφησης της σετιριζίνης δεν μειώνεται από την τροφή, αν και η ταχύτητα της απορρόφησης μειώνεται. Ο βαθμός της βιοδιαθεσιμότητας είναι παρόμοιος όταν η σετιριζίνη χορηγείται σε μορφή διαλύματος, καψακίων ή δισκίων.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 0,50 l/kg. Η σύνδεση της σετιριζίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 93 ± 0,3%. Η σετιριζίνη δεν αλλάζει την σύνδεση της βαρφαρίνης με τις πρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός

Η σετιριζίνη δεν υποβάλλεται σε εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 10 ώρες και δεν παρατηρείται συσσώρευση για τη σετιριζίνη μετά από ημερήσιες δόσεις 10 mg επί 10 ημέρες. Περίπου τα ⅔ της δόσης απεκκρίνονται αμετάβλητες στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η σετιριζίνη διαθέτει γραμμική κινητική σε εύρος 5 έως 60 mg.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η φαρμακοκινητική του φαρμάκου ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από 40 ml/min) και υγιείς εθελοντές. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια είχαν τριπλάσια αύξηση στο χρόνο ημίσειας ζωής και 70% μείωση στην κάθαρση σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση (κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 7 ml/min) στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ από του στόματος δόση 10 mg σετιριζίνης είχαν τριπλάσια αύξηση στο χρόνο ημίσειας ζωής και 70% μείωση της κάθαρσης σε σύγκριση με τους υγιείς. Η σετιριζίνη δεν αποβάλλεται επαρκώς με την αιμοκάθαρση. Η προσαρμογή της δόσης είναι απαραίτητη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική ανεπάρκεια

Οι ασθενείς με χρόνια ηπατικά νοσήματα (ηπατοκυτταρική, χολοστατική και χολική κίρρωση) στους οποίους χορηγήθηκαν 10 ή 20 mg σετιριζίνης σε εφάπαξ δόση είχαν 50% αύξηση στο χρόνο ημίσειας ζωής σε συνδυασμό με 40% μείωση στην κάθαρση σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Η προσαρμογή της δόσης απαιτείται μόνο σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια αν παρατηρείται ταυτόχρονη νεφρική ανεπάρκεια.

Ηλικιωμένοι

Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση δόσης 10 mg, ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε κατά περίπου 50% και η κάθαρση μειώθηκε κατά 40% σε 16 ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με άτομα νεώτερης ηλικίας. Η μείωση αυτή στην κάθαρση της σετιριζίνης στους ηλικιωμένους αυτούς εθελοντές φάνηκε να συσχετίζεται με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρόνος ημίσειας ζωής της σετιριζίνης ήταν περίπου 6 ώρες σε παιδιά ηλικίας 6‑12 ετών και 5 ώρες σε παιδιά ηλικίας 2‑6 ετών. Σε βρέφη και νήπια ηλικίας 6 έως 24 μηνών, μειώθηκε σε 3,1 ώρες.

Από τα μη κλινικά δεδομένα δεν προκύπτει ιδιαίτερος κίνδυνος για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, δυναμικό καρκινογένεσης, αναπαραγωγικής τοξικότητας.