Οσελταμιβίρη

Θεραπεία: Η συνιστώμενη από του στόματος δόση, για τους ενήλικες, είναι 75 mg οσελταμιβίρης, δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει το συντομότερο δυνατό, εντός των δυο πρώτων ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων της γρίπης.

Εποχική προφύλαξη: Μεγαλύτερη διάρκεια εποχικής προφύλαξης μέχρι 12 εβδομάδες έχει αξιολογηθεί σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Θεραπεία της γρίπης

Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) με μέτρια ή σοβαρή νεφρική βλάβη. Οι συνιστώμενες δόσεις περιγράφονται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

* Τα στοιχεία προέρχονται από μελέτες σε ασθενείς σε συνεχή μη νοσοκομειακή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Η κάθαρση της καρβοξυλικής οσελταμιβίρης αναμένεται να είναι υψηλότερη όταν χρησιμοποιείται η μορφή της αυτοματοποιημένης περιτοναϊκής κάθαρσης (APD). Η μορφή της θεραπείας μπορεί να αλλάξει από APD σε CAPD εφόσον κριθεί αναγκαίο από το νεφρολόγο.

Πρόληψη της γρίπης

Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) με μέτρια ή σοβαρή νεφρική βλάβη όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

* Τα στοιχεία προέρχονται από μελέτες σε ασθενείς σε συνεχή μη νοσοκομειακή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Η κάθαρση της καρβοξυλικής οσελταμιβίρης αναμένεται να είναι υψηλότερη όταν χρησιμοποιείται η μορφή της αυτοματοποιημένης περιτοναϊκής κάθαρσης (APD). Η μορφή της θεραπείας μπορεί να αλλάξει από APD σε CAPD εφόσον κριθεί αναγκαίο από το νεφρολόγο.

Δεν είναι επαρκή τα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σε βρέφη και παιδιά (ηλικίας 12 ετών και νεότερα) με νεφρική δυσλειτουργία ώστε να είναι δυνατόν να δοθεί δοσολογική σύσταση.

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης όταν χορηγείται συγχρόνως με προβενεσίδη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η σύγχρονη χορήγηση προβενεσίδης, ενός ισχυρού αναστολέα της ανιονικής οδού της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης, έχει σαν αποτέλεσμα μια περίπου διπλάσια αύξηση στην έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη της οσελταμιβίρης.

Η γρίπη σχετίζεται με δυσμενή για την εγκυμοσύνη και το έμβρυο αποτελέσματα, με κίνδυνο σοβαρών συγγενών δυσπλασιών, συμπεριλαμβανομένων των συγγενών καρδιακών ανωμαλιών. Ένα μεγάλο μέρος των δεδομένων για την έκθεση στη οσελταμιβίρη εγκύων γυναικών από μετεγκριτικές αναφορές και μελέτες παρατήρησης (περισσότερες από 1000 εκτεθειμένες κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου εκβάσεις) δεν υποδεικνύουν καμία δυσπλασία ή εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα από την οσελταμιβίρη.

Ωστόσο, σε μια μελέτη παρατήρησης, ενώ ο συνολικός κίνδυνος δυσπλασίας δεν αυξήθηκε, τα αποτελέσματα για τις σοβαρές συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες που διαγνώστηκαν εντός 12 μηνών από τη γέννηση δεν ήταν καθοριστικά. Σε αυτή τη μελέτη, το ποσοστό των σοβαρών συγγενών καρδιακών ανωμαλιών, μετά από έκθεση στην οσελταμιβίρη κατά το πρώτο τρίμηνο, ήταν 1,76% (7 βρέφη από 397 εγκυμοσύνες) σε σύγκριση με 1,01% στις μη εκτεθειμένες εγκυμοσύνες από τον γενικό πληθυσμό (Λόγος Σχετικών Πιθανοτήτων 1,75, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης 0,51 έως 5,98).

Η κλινική σημαντικότητα αυτού του ευρήματος δεν είναι σαφής, καθώς η μελέτη είχε περιορισμένη ισχύ. Επιπρόσθετα, αυτή η μελέτη ήταν πολύ μικρή για να αξιολογήσει με αξιοπιστία μεμονωμένους τύπους σοβαρών δυσπλασιών. Επιπλέον, οι γυναίκες που εκτέθηκαν σε οσελταμιβίρη και οι γυναίκες που δεν εκτέθηκαν δεν μπορούσαν να είναι πλήρως συγκρίσιμες, ιδίως στο εάν είχαν ή όχι γρίπη.

Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν τοξικότητα στην αναπαραγωγή.

Η χρήση οσελταμιβίρης μπορεί να εξετασθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν είναι αναγκαίο και εφόσον εξετασθούν οι διαθέσιμες πληροφορίες ασφάλειας και οφέλους και η παθογένεια του κυκλοφορούντος στελέχους του ιού της γρίπης.

Σε θηλάζοντα θηλυκά επίμυων, η οσελταμιβίρη και ο δραστικός μεταβολίτης απεκκρίνονται στο γάλα. Πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα όσον αφορά στα θηλάζοντα βρέφη που λαμβάνουν οσελταμιβίρη και στην απέκκριση της οσελταμιβίρης στο μητρικό γάλα. Περιορισμένα δεδομένα κατέδειξαν ότι η οσελταμιβίρη και ο δραστικός μεταβολίτης ανιχνεύθηκαν στο μητρικό γάλα, ωστόσο τα επίπεδα ήταν χαμηλά, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε υποθεραπευτική δόση για το βρέφος. Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις πληροφορίες, την παθογένεια του κυκλοφορούντος στελέχους του ιού της γρίπης και την κατάσταση της θηλάζουσας γυναίκας, η χορήγηση της οσελταμιβίρης μπορεί να εξετασθεί, όταν υπάρχουν σαφή δυνητικά οφέλη για τις θηλάζουσες μητέρες.

Γονιμότητα

Βάσει των προκλινικών δεδομένων, δεν υπάρχει καμία απόδειξη ότι η οσελταμιβίρη έχει επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα.

Η οσελταμιβίρη δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της οσελταμιβίρης βασίζεται σε δεδομένα από 6.049 ενήλικες/εφήβους και 1.473 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν αγωγή με οσελταμιβίρη ή με εικονικό φάρμακο κατά της γρίπης, και σε δεδομένα από 3990 ενήλικες/εφήβους και 253 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν οσελταμιβίρη ή εικονικό φάρμακο/καμία θεραπεία για προφύλαξη από τη γρίπη σε κλινικές μελέτες. Επιπρόσθετα, 475 ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών, από τα οποία 10 με οσελταμιβίρη και 8 με εικονικό φάρμακο) έλαβαν οσελταμιβίρη ή εικονικό φάρμακο για προφύλαξη από τη γρίπη.

Σε ενήλικες/εφήβους, οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ΑΕ) ήταν ναυτία και έμετος στις μελέτες θεραπείας, και ναυτία στις μελέτες πρόληψης. Η πλειοψηφία αυτών των ΑΕ αναφέρθηκαν σε μια μόνο περίσταση είτε την πρώτη είτε τη δεύτερη ημέρα λήψης της αγωγής και υποχώρησαν αυθόρμητα εντός 1-2 ημερών. Σε παιδιά, η συχνότερα αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν ο έμετος. Στην πλειοψηφία των ασθενών, αυτές οι ΑΕ δεν οδήγησαν σε διακοπή της οσελταμιβίρης.

Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν σπάνια αναφερθεί από τότε που κυκλοφορεί η οσελταμιβίρη: αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (κεραυνοβόλος ηπατίτιδα, διαταραχή ηπατικής λειτουργίας και ίκτερος), αγγειονευρωτικό οίδημα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, γαστρεντερική αιμορραγία και νευροψυχιατρικές διαταραχές.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατίθενται στους παρακάτω καταλόγους υπάγονται στις ακόλουθες κατηγορίες: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις προστίθενται στην αντίστοιχη κατηγορία σύμφωνα με συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών.

Θεραπεία και πρόληψη γρίπης σε ενήλικες και εφήβους

Σε μελέτες θεραπείας και πρόληψης σε ενήλικες/εφήβους, οι ανεπιθύμητες ανιδράσεις που εμφανίστηκαν πιο συχνά στη συνιστώμενη δόση (75 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες θεραπεία και 75 mg μία φορά ημερησίως για προφύλαξη έως 6 εβδομάδες), παρουσιάζονται στον ακόλουθο κατάλογο.

Το προφίλ ασφαλείας που αναφέρθηκε σε άτομα που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση της οσελταμιβίρης για προφύλαξη (75 mg μια φορά ημερησίως για μέχρι και 6 εβδομάδες) ήταν ποιοτικά παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες θεραπείας, παρά τη μεγαλύτερη διάρκεια της δοσολογίας στην μελέτες προφύλαξης.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μελέτες της οσελταμιβίρης για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε ενήλικες και εφήβους ή από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου:

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές: Βρογχίτιδα, Έρπης απλός, Ρινοφαρυγγίτιδα, Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, Παραρρινολπίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Σπάνιες: Θρομβοπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές: Αντίδραση υπερευαισθησίας

Σπάνιες: Αναφυλακτικές αντιδράσεις, Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις

Ψυχιατρικές διαταραχές

Σπάνιες: Διέγερση, Μη φυσιολογική συμπεριφορά, Άγχος, Σύγχυση, Παραληρητική ιδέα, Παραλήρημα, Ψευδαίσθηση, Εφιάλτες, Αυτοτραυματισμός

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία

Συχνές: Αϋπνία

Όχι συχνές: Αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης, Σπασμός

Οφθαλμικές διαταραχές

Σπάνιες: Οπτική διαταραχή

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές: Καρδιακή αρρυθμία

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές: Βήχας, Πονόλαιμος, Ρινόρροια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές: Ναυτία

Συχνές: Έμετος, Κοιλιακό άλγος (συμπ. άλγους άνω κοιλιακής χώρας), Δυσπεψία

Σπάνιες: Γαστρεντερική αιμορραγία, Αιμορραγική κολίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Όχι συχνές: Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Σπάνιες: Κεραυνοβόλος ηπατίτιδα, Ηπατική ανεπάρκεια, Ηπατίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές: Έκζεμα, Δερματίτιδα, Εξάνθημα, Κνίδωση

Σπάνιες: Αγγειονευρωτικό οίδημα, Πολύμορφο ερύθημα, Σύνδρομο Stevens-Johnson, Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές: Άλγος, Ζάλη (συμπ. ιλίγγου), Κόπωση, Πυρεξία, Πόνος στα άκρα

Θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε παιδιά

Συνολικά 1.473 παιδιά (συμπεριλαμβανομένων των κατά τα άλλα υγιών παιδιών ηλικίας 1-12 ετών και των ασθματικών παιδιών ηλικίας 6-12 ετών) συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες της οσελταμιβίρης για τη θεραπεία της γρίπης. Από αυτά, 851 παιδιά έλαβαν αγωγή με εναιώρημα οσελταμιβίρης. Συνολικά 158 παιδιά έλαβαν τη συνιστώμενη δόση της οσελταμιβίρης μία φορά την ημέρα σε μια μελέτη προφύλαξης κατόπιν έκθεσης σε νοικοκυριά (n=99), σε μία παιδιατρική, εποχιακή μελέτη προφύλαξης διάρκειας 6 εβδομάδων (n=49) και σε μία παιδιατρική, εποχιακή μελέτη προφύλαξης διάρκειας 12 εβδομάδων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (n=10).

Ο παρακάτω κατάλογος δείχνει τις πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε μελέτες της οσελταμιβίρης για τη θεραπεία και πρόληψη της γρίπης σε παιδιά (δοσολογία βάσει ηλικίας/βάρους [30 mg έως 75 mg μία φορά ημερησίως]):

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές: Μέση ωτίτιδα

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: Κεφαλαλγία

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές: Επιπεφυκίτιδα (συμπεριλαμβανομένων κόκκινων ματιών, οφθαλμικού εκκρίματος και οφθαλμικού άλγους)

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Συχνές: Πόνος στα αυτιά

Όχι συχνές: Διαταραχή τυμπανικής μεμβράνης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Πολύ συχνές: Βήχας, Ρινική συμφόρηση

Συχνές: Ρινόρροια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές: Έμετος

Συχνές: Κοιλιακό άλγος (συμπ. άλγος άνω κοιλιακής χώρας), Δυσπεψία, Ναυτία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές: Δερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένης αλλεργικής και ατοπικής δερματίτιδας)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές του νευρικού συστήματος

Η γρίπη μπορεί να συσχετίζεται με μια ποικιλία νευρολογικών συμπτωμάτων και συμπτωμάτων συμπεριφοράς που μπορεί να περιλαμβάνουν συμβάματα όπως παραισθήσεις, παραλήρημα, και μη φυσιολογική συμπεριφορά, που σε ορισμένα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσμα μοιραία έκβαση. Τα συμβάματα αυτά μπορούν να εμφανιστούν με τη μορφή εγκεφαλίτιδας ή εγκεφαλοπάθειας αλλά μπορεί να εμφανιστούν χωρίς εμφανή βαριά νόσο.

Σε ασθενείς με γρίπη που λάμβαναν οσελταμιβίρη, υπήρξαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου αναφορές σπασμών και παραληρήματος (συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης, σύγχυση, μη φυσιολογική συμπεριφορά, παραληρήματα, ψευδαισθήσεις, διέγερση, άγχος, εφιάλτες), που σε πολύ λίγα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσμα αυτοτραυματισμό ή θανατηφόρο έκβαση. Αυτά τα συμβάματα αναφέρθηκαν πρωτίστως μεταξύ παιδιατρικών και εφήβων ασθενών και συχνά είχαν απότομη έναρξη και ταχεία υποχώρηση. Η συμβολή της οσελταμιβίρης σε αυτά τα συμβάματα είναι άγνωστη. Τέτοια νευροψυχιατρικά συμβάματα έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με γρίπη που δεν λάμβαναν οσελταμιβίρη.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Διαταραχές του ηπατοχολικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης ηπατίτιδας και αυξημένων ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς με νόσο ομοιάζουσα με γρίπη. Αυτά τα περιστατικά περιλαμβάνουν κεραυνοβόλο ηπατίτιδα με θανατηφόρο κατάληξη/ηπατική ανεπάρκεια.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός (βρέφη μικρότερα του ενός έτους)

Σε δύο μελέτες για τον χαρακτηρισμό του προφίλ φαρμακοκινητικής, φαρμακοδυναμικής και ασφάλειας της θεραπείας με οσελταμιβίρη σε 135 παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους που είχαν προσβληθεί από γρίπη, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο ανάμεσα στις ηλικιακές κοορτές, με τον έμετο, τη διάρροια και το εξάνθημα από τη χρήση πάνας να αποτελούν τα συχνότερα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα. Διατίθενται ανεπαρκή δεδομένα για τα βρέφη με ηλικία κύησης κάτω των 36 εβδομάδων.

Τα διαθέσιμα στοιχεία ασφάλειας της οσελταμιβίρης χορηγούμενης για τη θεραπεία της γρίπης σε βρέφη μικρότερα του ενός έτους από προοπτικές και αναδρομικές μελέτες παρατήρησης (οι οποίες περιελάμβαναν περισσότερα από 2.400 βρέφη αυτής της ηλικίας), κατόπιν έρευνας σε επιδημιολογικές βάσεις δεδομένων και από μετεγκριτικές αναφορές υποδεικνύουν ότι η εικόνα ασφάλειας σε βρέφη μικρότερα του ενός έτους είναι παρόμοια με την καθιερωμένη εικόνα ασφάλειας σε παιδιά ενός έτους και μεγαλύτερα.

Ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια καρδιακή και/ή αναπνευστική νόσο

Ο πληθυσμός που συμμετείχε στις μελέτες θεραπείας της γρίπης αποτελείται από υγιείς κατά τα άλλα ενήλικες/εφήβους και ασθενείς «υψηλού κινδύνου» (ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης επιπλοκών που συνδέονται με τη γρίπη, π.χ. ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια καρδιακή ή αναπνευστική νόσο). Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας στους ασθενείς “υψηλού κινδύνου” ήταν ποιοτικά παρόμοιο με αυτό των κατά τα άλλα υγιών ενηλίκων/εφήβων.

Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Σε μια διπλά τυφλή μελέτη για τη θεραπεία της γρίπης, συνολικά 199 ενήλικες ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (αξιολογήσιμοι για την ασφάλεια) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν οσελταμιβίρη για 10 ημέρες: 98 ασθενείς έλαβαν την κανονική δόση (75 mg δύο φορές ημερησίως) και 101 ασθενείς έλαβαν τη διπλάσια δόση (150 mg δύο φορές ημερησίως). Το προφίλ ασφάλειας της οσελταμιβίρης που παρατηρήθηκε σε αυτή τη μελέτη ήταν συνεπές με αυτό που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές, όπου η οσελταμιβίρη χορηγήθηκε για τη θεραπεία της γρίπης σε μη ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (υγιείς κατά τα άλλα ασθενείς ή ασθενείς «υψηλού κινδύνου» [δηλαδή, ασθενείς με αναπνευστικές και/ή καρδιακές συννοσηρότητες]). Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν χαμηλότερο στην ομάδα της κανονικής δόσης σε σύγκριση με την ομάδα διπλάσιας δόσης (49,0% έναντι 59,4% αντίστοιχα).

Σε μία μελέτη προφύλαξης 12 εβδομάδων σε 475 ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 18 παιδιών ηλικίας 1 έως 12 ετών και μεγαλύτερα, το προφίλ ασφάλειας 238 ασθενών που έλαβαν οσελταμιβίρη ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε κλινικές μελέτες προφύλαξης της οσελταμιβίρης.

Παιδιά με προϋπάρχον βρογχικό άσθμα

Σε γενικές γραμμές, η εικόνα ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά με προϋπάρχον βρογχικό άσθμα ήταν ποιοτικά παρόμοια με εκείνη των υγιών κατά τα άλλα παιδιών.