Ουλιπριστάλη

Τα αποτελέσματα in vivo δείχνουν ότι η χορήγηση ουλιπριστάλης με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη μειώνει σημαντικά τη C_max και την AUC της ουλιπριστάλης κατά 90% ή περισσότερο και μειώνει τη διάρκεια ημιζωής της ουλιπριστάλη κατά 2,2 φορές με αποτέλεσμα μικρότερη έκθεση στην ουλιπριστάλη κατά 10 φορές περίπου. Η συντρέχουσα χορήγηση ουλιπριστάλης με επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. βαρβιτουρικά (συμπεριλαμβανομένης της πριμιδόνης και της φαινοβαρβιτάλης) φαινυτοΐνη, φωσφαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φυτικής προέλευσης φάρμακα που περιέχουν Hypericum perforatum (St. John’s Wort/Υπερικό/Βαλσαμόχορτο), ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, γκριζεοφουλβίνη, εφαβιρένζη και νεβιραπίνη) μειώνει ως εκ τούτου τις συγκεντρώσεις της ουλιπριστάλης στο πλάσμα και ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα του ουλιπριστάλης. Για γυναίκες οι οποίες έχουν χρησιμοποιήσει φάρμακα που επάγουν τα ηπατικά ένζυμα κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 εβδομάδων η ουλιπριστάλη δεν συνιστάται και συνιστάται να χρησιμοποιήσουν μη ορμονική επείγουσα αντισύλληψη (δηλαδή ενδομήτριο σπείραμα με χαλκό (Cu-IUD)).

Τα αποτελέσματα in vivo δείχνουν ότι η χορήγηση ουλιπριστάλης με ισχυρό και μέτριο αναστολέα του CYP3A4 αύξησε τη C_max και την AUC της ουλιπριστάλη κατά 2 και 5,9 φορές, αντιστοίχως, κατά μέγιστο. Οι επιδράσεις των αναστολέων του CYP3A4 δεν αναμένεται να έχουν κλινικές επιπτώσεις.

Η ριτοναβίρη, που είναι αναστολέας του CYP3A4, μπορεί επίσης να έχει επαγωγική επίδραση στο CYP3A4 όταν χρησιμοποιείται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η ριτοναβίρη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ουλιπριστάλης στο πλάσμα. Συνεπώς, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγησή τους. Η επαγωγή ενζύμων εξασθενεί αργά και οι επιδράσεις στις συγκεντρώσεις της ουλιπριστάλη στο πλάσμα μπορεί να εμφανιστούν ακόμη και εάν η γυναίκα έχει σταματήσει να λαμβάνει επαγωγείς ενζύμων κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 εβδομάδων.

Καθώς η ουλιπριστάλη συνδέεται με τον υποδοχέα προγεστερόνης λόγω υψηλής συγγένειας, ως εκ τούτου, ενδέχεται να επηρεάσει τη δράση των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν προγεσταγόνα. Η αντισυλληπτική δράση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών και αντισυλληπτικών που περιέχουν μόνο προγεσταγόνα ενδέχεται να μειωθεί.

Η χορήγηση ουλιπριστάλης (10 mg) σε συνδυασμό με τον αναστολέα αντλίας πρωτονίων εσομεπραζόλη (20 mg ημερησίως επί 6 ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της μέσης τιμής της C_max κατά περίπου 65%, καθυστέρηση στην Τ_max (από 0,75 ώρα, ως διάμεση τιμή, σε 1,0 ώρα) και 13% μεγαλύτερη μέση τιμή AUC. Η κλινική συνάφεια αυτής της αλληλεπίδρασης για τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ουλιπριστάλης ως επείγουσα αντισύλληψη δεν είναι γνωστή.

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της ουλιπριστάλης και σκευάσματος επείγουσας αντισύλληψης που περιέχει λεβονοργεστρέλη.

Δεν συνιστάται η χρήση από γυναίκες με σοβαρό άσθμα που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδές από του στόματος.

Η οξική ουλιπριστάλη δεν προορίζεται για χρήση κατά την εγκυμοσύνη και δεν θα πρέπει να λαμβάνεται από καμία γυναίκα που υποψιάζεται ή γνωρίζει ότι είναι έγκυος.

Η οξική ουλιπριστάλη δεν διακόπτει υφιστάμενη εγκυμοσύνη. Εγκυμοσύνη μπορεί να συμβεί σε ορισμένες περιπτώσεις μετά τη λήψη οξικής ουλιπριστάλης. Παρόλο που δεν έχει παρατηρηθεί ενδεχόμενο τερατογένεσης, τα δεδομένα από ζώα είναι ανεπαρκή σε ό,τι αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Από περιορισμένα δεδομένα ανθρώπων σχετικά με την έκθεση στην οξική ουλιπριστάλη κατά την εγκυμοσύνη δεν εγείρονται προβληματισμοί ασφάλειας.

Η οξική ουλιπριστάλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η επίδρασή της σε νεογέννητα/βρέφη δεν έχει μελετηθεί. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Μετά από τη λήψη οξικής ουλιπριστάλης για επείγουσα αντισύλληψη δεν συνιστάται ο θηλασμός για χρονικό διάστημα μίας εβδομάδας. Κατά το διάστημα αυτό συνιστάται η έκθλιψη και απόρριψη του μητρικού γάλακτος προκειμένου να διατηρηθεί η γαλουχία.

Γονιμότητα

Είναι πιθανή η ταχεία επάνοδος της γονιμότητας μετά τη λήψη οξικής ουλιπριστάλης για επείγουσα αντισύλληψη. Θα πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες να χρησιμοποιούν αξιόπιστη μηχανική μέθοδο αντισύλληψης σε όλες τις επόμενες σεξουαλικές επαφές τους μέχρι την επόμενη εμμηνόρροια.

Η οξική ουλιπριστάλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών: ήπια έως μέτρια ζάλη είναι συχνή μετά τη λήψη οξικής ουλιπριστάλης, η υπνηλία και η θαμπή όραση δεν είναι συχνές, ενώ η διαταραχή της προσοχής αναφέρεται σπάνια. Ο/η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται να μην οδηγεί ούτε να χειρίζεται μηχανές εάν παρατηρεί τέτοια συμπτώματα.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν κεφαλαλγία, ναυτία, κοιλιακό άλγος και δυσμηνόρροια.

Η ασφάλεια της οξικής ουλιπριστάλης έχει αξιολογηθεί σε 4.718 γυναίκες κατά τη διάρκεια προγράμματος κλινικής ανάπτυξης.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο πρόγραμμα φάσης ΙΙΙ, στο οποίο μετείχαν 2.637 γυναίκες, περιλαμβάνονται στον κατάλογο που ακολουθεί.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στη συνέχεια ταξινομούνται κατά συχνότητα εμφάνισης και κατηγορία οργάνου συστήματος χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Όχι συχνές: Γριππώδης συνδρομή

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Όχι συχνές: Διαταραχές της όρεξης

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές: Διαταραχές της διάθεσης

Όχι συχνές: Καταθλιπτικές διαταραχές, Ανησυχία, Αϋπνία, Υπερκινητικότητα, Μεταβολές της γενετήσιας ορμής

Σπάνιες: Αποπροσανατολισμός

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: Κεφαλαλγία, Ζάλη

Όχι συχνές: Υπνηλία, Ημικρανία

Σπάνιες: Τρόμος, Διαταραχή στην προσοχή, Δυσγευσία, Συγκοπή

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές: Οπτική διαταραχή

Σπάνιες: Μη φυσιολογικό αίσθημα στον οφθαλμό, Υπεραιμία του οφθαλμού, Φωτοφοβία

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Σπάνιες: Ίλιγγος

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Σπάνιες: Ξηρότητα του φάρυγγα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: Ναυτία, Κοιλιακό άλγος, Δυσφορία στην κοιλιακή χώρα, Έμετος^*

Όχι συχνές: Διάρροια, Ξηροστομία, Δυσπεψία, Μετεωρισμός

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές: Ακμή, Δερματική βλάβη, Κνησμός

Σπάνιες: Κνίδωση

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές: Μυαλγία, Οσφυαλγία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές: Δυσμηνόρροια, Πυελικό άλγος, Ευαισθησία μαστού

Όχι συχνές: Μηνορραγία, Κολπικό έκκριμα, Διαταραχές του καταμήνιου κύκλου, Μητρορραγία, Κολπίτιδα, Εξάψεις, Προεμμηνορρυσιακό σύνδρομο

Σπάνιες: Κνησμός γεννητικών οργάνων, Δυσπαρευνία, Ρήξη κύστεων ωοθηκών, Αιδοιοκολπικό άλγος, Υπομηνόρροια^*

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές: Κόπωση

Όχι συχνές: Ρίγη, Αίσθημα κακουχίας, Πυρεξία

Σπάνιες: Δίψα

* Σύμπτωμα που μπορεί επίσης να σχετίζεται με εγκυμοσύνη που δεν έχει γίνει αντιληπτή (ή σχετιζόμενες επιπλοκές).

Έφηβες

Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε γυναίκες ηλικίας κάτω των 18 ετών σε μελέτες καθώς και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου είναι παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες γυναίκες κατά τη διάρκεια του προγράμματος φάσης III.

Δεδομένα μετά την κυκλοφορία

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν αυθόρμητα μετά την κυκλοφορία ήταν παρόμοιες ως προς τη φύση και τη συχνότητα με το προφίλ ασφαλείας που περιγράφηκε κατά το πρόγραμμα φάσης ΙΙΙ.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Στην πλειοψηφία των γυναικών (74,6%) που μετείχαν σε μελέτες φάσης III, η επόμενη εμμηνόρροια ξεκίνησε κατά την αναμενόμενη ημερομηνία ή εντός ±7 ημερών, ενώ στο 6,8% η εμμηνόρροια ξεκίνησε πάνω από 7 ημέρες νωρίτερα από το αναμενόμενο και στο 18,5% παρατηρήθηκε καθυστέρηση μεγαλύτερη των 7 ημερών από την αναμενόμενη ημερομηνία έναρξης της εμμηνόρροιας. Η καθυστέρηση ήταν πάνω από 20 ημέρες στο 4% των γυναικών.

Ένα μικρό ποσοστό (8,7%) γυναικών ανέφεραν αιμορραγία στα μέσα του καταμήνιου κύκλου η οποία διήρκησε κατά μέσο όρο 2,4 ημέρες. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (88,2%), η αιμορραγία αυτή αναφέρθηκε ως «κηλίδες αίματος». Από τις γυναίκες που έλαβαν ουλιπριστάλη σε μελέτες φάσης III, μόνο 0,4% ανέφεραν αυξημένη ροή αίματος στη μέση του καταμήνιου κύκλου.

Στις μελέτες φάσης III, 82 γυναίκες μετείχαν σε μια μελέτη περισσότερες από μία φορές και, συνεπώς, έλαβαν περισσότερες από μία δόσεις της ουλιπριστάλης (73 γυναίκες μετείχαν δύο φορές και 9 μετείχαν τρεις φορές). Σε αυτά τα υποκείμενα δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά σχετικά με την ασφάλεια υπό την έννοια της συχνότητας εμφάνισης και της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, της αλλαγής στη διάρκεια ή στη ροή της εμμηνόρροιας ή στη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας στα μέσα του καταμήνιου κύκλου.