CIPRALEX F.C.TAB 10MG/TAB BTx14 tristar- διάφανο

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης
Κώδικας ATC: N06AB10

Μηχανισμός δράσης

Η εσιταλοπράμη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (5-HT) με υψηλή συγγένεια για την κύρια θέση σύνδεσης. Συνδέεται επίσης σε μία αλλοστερική θέση στον μεταφορέα σεροτονίνης, με μία κατά 1.000 φορές χαμηλότερη συγγένεια.

Η εσιταλοπράμη έχει χαμηλή ή καθόλου συγγένεια για διάφορους υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένων των 5-HT_1A, 5-HT₂, DA D₁ και D₂ υποδοχέων, των α₁, α₂, β-αδρενεργικών υποδοχέων, των ισταμινικών H₁, των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων, των υποδοχέων βενζοδιαζεπινών, και υποδοχέων οπιοειδών.

Η αναστολή της επαναπρόσληψης 5-HT είναι ο μοναδικός πιθανός μηχανισμός δράσης που επεξηγεί τις φαρμακολογικές και τις κλινικές επιδράσεις της εσιταλοπράμης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ΗΚΓ σε υγιή άτομα, η μεταβολή από την αρχική τιμή στο QTc (Fridericia-διόρθωση) ήταν 4,3 ms (90% CI: 2,2, 6,4) στη δόση των 10 mg/ημέρα και 10,7 ms (90% CI: 8,6, 12,8) στην υπερθεραπευτική δόση των 30 mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 και 4.9).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μείζονα Καταθλιπτικά Επεισόδια

Η εσιταλοπράμη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική στην οξεία θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε τρεις από τις τέσσερις διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, βραχυχρόνιες (8 εβδομάδων) μελέτες. Σε μία μακροχρόνια μελέτη πρόληψης της υποτροπής, 274 ασθενείς που είχαν ανταποκριθεί κατά τη διάρκεια μίας αρχικής, διάρκειας 8 εβδομάδων, ανοιχτής επισήμανσης φάσης θεραπείας με εσιταλοπράμη 10 ή 20 mg/ημέρα, τυχαιοποιήθηκαν σε συνέχιση της θεραπείας με εσιταλοπράμη στην ίδια δόση, ή σε εικονικό φάρμακο, για έως και 36 εβδομάδες. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς που λάμβαναν συνεχιζόμενη θεραπεία με εσιταλοπράμη παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο έως την υποτροπή κατά τις επόμενες 36 εβδομάδες σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Διαταραχή Κοινωνικού Άγχους

Η εσιταλοπράμη ήταν αποτελεσματική τόσο σε τρεις βραχυχρόνιες (12 εβδομάδων) μελέτες όσο και σε ανταποκριθέντες σε μία 6 μηνών μελέτη πρόληψης της υποτροπής στη διαταραχή κοινωνικού άγχους. Σε μία διάρκειας 24 εβδομάδων μελέτη εύρεσης δόσης, καταδείχθηκε η αποτελεσματικότητα των 5, 10 και 20 mg εσιταλοπράμης.

Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή

Η εσιταλοπράμη σε δόσεις των 10 και 20 mg/ημέρα ήταν αποτελεσματική σε τέσσερις από τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τρεις μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό που περιλάμβαναν 421 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εσιταλοπράμη και 419 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, το 47,5% και 28,9% ανταποκρίθηκαν, αντίστοιχα, και 37,1% και 20,8% παρουσίασαν ύφεση των συμπτωμάτων. Παρατεταμένη επίδραση παρατηρήθηκε από την εβδομάδα 1.

Διατήρηση της αποτελεσματικότητας της εσιταλοπράμης 20 mg/ημέρα αποδείχθηκε σε μία 24 έως 76 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, μελέτη διατήρησης της αποτελεσματικότητας σε 373 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί κατά τη διάρκεια της αρχικής 12 εβδομάδων ανοιχτής επισήμανσης θεραπείας.

Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, κλινική μελέτη, η εσιταλοπράμη 20 mg/ημέρα διαφοροποιήθηκε από το εικονικό φάρμακο στη συνολική βαθμολογία στην κλίμακα Y-BOCS μετά από 12 εβδομάδες. Μετά από 24 εβδομάδες, τόσο τα 10 όσο και τα 20 mg/ημέρα εσιταλοπράμης ήταν ανώτερα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πρόληψη της υποτροπής καταδείχθηκε για τα 10 και 20 mg/ημέρα εσιταλοπράμης σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην εσιταλοπράμη σε μία διάρκειας 16 εβδομάδων περίοδο ανοιχτής θεραπείας, οι οποίοι εισήλθαν σε μία διάρκειας 24 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση είναι σχεδόν πλήρης και ανεξάρτητη της πρόσληψης τροφής. (O μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (μέσος T_max) είναι 4 ώρες μετά την πολλαπλή δοσολογία). Όπως και με τη ρακεμική σιταλοπράμη, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εσιταλοπράμης αναμένεται ότι θα είναι περίπου 80%.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (V_d,β/F) μετά την από στόματος χορήγηση είναι περίπου 12 έως 26 L/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι κάτω από 80% για την εσιταλοπράμη και τους κύριους μεταβολίτες της.

Βιομετασχηματισμός

Η εσιταλοπράμη μεταβολίζεται στο ήπαρ στον απομεθυλιωμένο και δις απομεθυλιωμένο μεταβολίτη. Και οι δύο μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά δραστικοί. Εναλλακτικά, το άζωτο μπορεί να οξειδωθεί για να σχηματίσει τον N-οξείδιο μεταβολίτη. Τόσο η μητρική ουσία όσο και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται μερικώς ως γλυκουρονίδια. Μετά από πολλαπλή δοσολογία, οι μέσες συγκεντρώσεις του απομεθυλ- και του δις απομεθυλ-μεταβολίτη είναι συνήθως 28-31% και <5%, αντίστοιχα, της συγκέντρωσης της εσιταλοπράμης. Ο βιομετασχηματισμός της εσιταλοπράμης στον απομεθυλιωμένο μεταβολίτη μεσολαβείται κατά κύριο λόγο από το CYP2C19. Κάποια συμβολή από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2D6 είναι πιθανή.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t_½β) μετά από πολλαπλή δοσολογία είναι περίπου 30 ώρες και η από στόματος κάθαρση από το πλάσμα (Cl_oral) είναι περίπου 0,6 L/min. Οι κύριοι μεταβολίτες έχουν έναν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Η εσιταλοπράμη και οι κύριοι μεταβολίτες της θεωρείται ότι αποβάλλονται τόσο μέσω της ηπατικής (μεταβολικής) όσο και μέσω της νεφρικής οδού, με το μείζον μέρος της δόσης να απεκκρίνεται ως μεταβολίτες στα ούρα.

Γραμμικότητα

Υπάρχει γραμμική φαρμακοκινητική. Τα επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε περίπου 1 εβδομάδα. Μέσες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης 50 nmol/L (εύρος 20 έως 125 nmol/L) επιτυγχάνονται με μία ημερήσια δόση 10 mg.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (>65 ετών)

Η εσιταλοπράμη φαίνεται ότι αποβάλλεται πιο αργά σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεαρότερους ασθενείς. Η συστηματική έκθεση (AUC) είναι περίπου 50% υψηλότερη σε ηλικιωμένους σε σύγκριση με νέους υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 4.2).

Μειωμένη ηπατική λειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κριτήρια Α και Β κατά Child-Pugh), ο χρόνος ημίσειας ζωής της εσιταλοπράμης στο πλάσμα ήταν περίπου δύο φορές μεγαλύτερος και η έκθεση ήταν περίπου 60% υψηλότερη από ό,τι σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Μειωμένη νεφρική λειτουργία

Με τη ρακεμική σιταλοπράμη, ένας μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής και μία ελάσσων αύξηση της έκθεσης έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (CL_cr 10-53 ml/min). Οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών στο πλάσμα δεν έχουν μελετηθεί, αλλά μπορεί να είναι αυξημένες (βλ. παράγραφο 4.2).

Πολυμορφισμός

Έχει παρατηρηθεί ότι οι ασθενείς με πτωχή μεταβολική ικανότητα όσον αφορά στο CYP2C19 έχουν διπλάσια συγκέντρωση εσιταλοπράμης στο πλάσμα σε σύγκριση με εκείνους με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα. Δεν παρατηρήθηκε κάποια σημαντική μεταβολή στην έκθεση σε ασθενείς με πτωχή μεταβολική ικανότητα όσον αφορά στο CYP2D6 (βλ. παράγραφο 4.2).

Δεν πραγματοποιήθηκε πλήρης συμβατική σειρά προκλινικών μελετών με την εσιταλοπράμη, καθώς οι συμπληρωματικές τοξικοκινητικές και τοξικολογικές μελέτες που διεξήχθησαν σε επίμυες με την εσιταλοπράμη και τη σιταλοπράμη έδειξαν ένα παρόμοιο προφίλ. Συνεπώς, όλες οι πληροφορίες σχετικά με τη σιταλοπράμη μπορεί να θεωρηθεί ότι ισχύουν και για την εσιταλοπράμη.

Σε συγκριτικές τοξικολογικές μελέτες σε επίμυες, η εσιταλοπράμη και η σιταλοπράμη προκάλεσαν καρδιακή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, μετά από θεραπεία κάποιων εβδομάδων, με τη χρήση δοσολογιών που προκάλεσαν γενική τοξικότητα. Η καρδιοτοξικότητα φάνηκε να συσχετίζεται με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρά με τη συστηματική έκθεση (AUC). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στο επίπεδο που δεν παρατηρείται επίδραση υπερέβαιναν (κατά 8 φορές) εκείνες που επιτυγχάνονται κατά την κλινική χρήση, ενώ η AUC της εσιταλοπράμης ήταν μόνο κατά 3 έως 4 φορές υψηλότερη από την έκθεση που επιτυγχάνεται κατά την κλινική χρήση. Οι τιμές AUC της σιταλοπράμης για το S-εναντιομερές ήταν κατά 6 έως 7 φορές υψηλότερες από την έκθεση που επιτυγχάνεται κατά την κλινική χρήση. Τα ευρήματα σχετίζονται πιθανότατα με μία υπερβολική επίδραση στις βιογενείς αμίνες, δηλαδή πρόκειται για δευτερεύον φαινόμενο των πρωτογενών φαρμακολογικών επιδράσεων του φαρμάκου, έχοντας ως αποτέλεσμα αιμοδυναμικές επιδράσεις (μείωση της στεφανιαίας ροής) και ισχαιμία. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός της καρδιοτοξικότητας στους επίμυες δεν είναι σαφής. Η κλινική εμπειρία με τη σιταλοπράμη, και η εμπειρία από τις κλινικές δοκιμές με την εσιταλοπράμη, δεν υποδεικνύουν ότι αυτά τα ευρήματα έχουν κλινική συσχέτιση.

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη περιεκτικότητα φωσφολιπιδίων σε ορισμένους ιστούς, π.χ. πνεύμονας, επιδιδυμίδες και ήπαρ, μετά από θεραπεία για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους με την εσιταλοπράμη και τη σιταλοπράμη σε επίμυες. Ευρήματα στις επιδιδυμίδες και το ήπαρ παρατηρήθηκαν σε εκθέσεις παρόμοιες με εκείνες στον άνθρωπο. Η επίδραση είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συσσώρευση φωσφολιπιδίων (φωσφολιπίδωση) στα ζώα έχει παρατηρηθεί σε σχέση με πολλά κατιονικά αμφιφιλικά φάρμακα. Δεν είναι γνωστό αν αυτό το φαινόμενο έχει σημαντική συνάφεια με τον άνθρωπο.

Στη μελέτη αναπτυξιακής τοξικότητας σε επίμυες, παρατηρήθηκαν εμβρυοτοξικές επιδράσεις (μειωμένο εμβρυϊκό βάρος και αναστρέψιμη καθυστέρηση της οστεοποίησης) σε εκθέσεις ως προς την AUC που υπερβαίνουν την έκθεση που επιτυγχάνεται κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης. Δεν σημειώθηκε αυξημένη συχνότητα δυσπλασιών. Μία προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη έδειξε μειωμένη επιβίωση κατά τη διάρκεια της περιόδου της γαλουχίας σε εκθέσεις ως προς την AUC που υπερβαίνουν την έκθεση που επιτυγχάνεται κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης.

Δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι η σιταλοπράμη προκαλεί μείωση του δείκτη γονιμότητας και του δείκτη κύησης, μείωση του αριθμού στην εμφύτευση και μη φυσιολογικό σπέρμα σε έκθεση που υπερβαίνει κατά πολύ την ανθρώπινη έκθεση. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ζώων σε σχέση με αυτή την πτυχή για την εσιταλοπράμη.

Γονιμότητα

Δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι η σιταλοπράμη μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα του σπέρματος (βλ. παράγραφο 5.3).

Ανθρώπινες αναφορές περιστατικών με κάποιους SSRIs έχουν δείξει ότι η επίδραση στην ποιότητα του σπέρματος είναι αναστρέψιμη. Επιπτώσεις στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν μέχρι στιγμής παρατηρηθεί.

CIPRALEX 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

CIPRALEX 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

CIPRALEX 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

CIPRALEX 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.