CIPROXIN SOL.INF 400MG/200ML VIAL BTX1VIALX200ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φθοροκινολόνη
Κωδικός ATC: J01MA02

Μηχανισμός δράσης

Ως αντιβακτηριακός παράγοντας φθοροκινολόνης, η βακτηριοκτόνος δράση της σιπροφλοξασίνης προκύπτει από την αναστολή τόσο της τοποϊσομεράσης τύπου II (DNA-γυράση) όσο και της τοποϊσομεράσης IV, που απαιτούνται για τη βακτηριακή αντιγραφή DNA, μεταγραφή, επιδιόρθωση και ανασυνδυασμό.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση

Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται κυρίως από τη σχέση μεταξύ της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (C_max) και της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) της σιπροφλοξασίνη για ένα αντηβακτηριακό παράγοντα του αντίστοιχου μικροοργανισμού και τη σχέση μεταξύ της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και της MIC, αντίστοιχα.

Μηχανισμός αντίστασης

In- vitro αντίσταση στην σιπροφλοξασίνη μπορεί να αποκτηθείαποκτάται μέσω βηματικής διεργασίας από μεταλλάξεις του τόπου-στόχου τόσο στην τοποϊσομεράση II (DNA-γυράση), όσο και στην τοποϊσομεράση IV. Αναφέρθηκε μεσολαβούμενη από πλασμίδιο αντίσταση κωδικοποιημένη από qnr-γονίδια (χαμηλό επίπεδο αντίστασης). Ο βαθμός διασταυρούμενης αντοχήςς μεταξύ της σιπροφλοξασίνη και άλλων φθοροκινολονών που προκύπτει είναι ποικίλος. Μονήρεις μεταλλάξεις μπορεί να μην προκαλούν κλινική αντίσταση, αλλά πολλαπλές μεταλλάξεις γενικά προκαλούν κλινική αντίσταση σε πολλές ή όλες όλες τις δραστικές ουσίες εντός της τάξης. Μηχανισμοί αντίστασης υπό μορφή αδιαπερατότητας ή/και αντλίας εξαγωγής της δραστικής ουσίας μπορεί να έχουν μεταβλητή δράση στην ευαισθησία στις φθοροκινολόνες, η οποία εξαρτάται από τις φυσιοχημικές ιδιότητες των διαφόρων δραστικών ουσιών εντός της τάξης και από τη συγγένεια των συστημάτων μεταφοράς για κάθε δραστική ουσία. Όλοι οι in vitro μηχανισμοί αντίστασης παρατηρούνται συχνά στα κλινικά στελέχη. Οι μηχανισμοί αντίστασης που αδρανοποιούν άλλα αντιβιοτικά, όπως φραγμός διαπερατότητας (συχνά στο Pseudomonas aeruginosa) και μηχανισμοί εξαγωγής μπορεί να επηρεάσουν την ευαισθησία στην σιπροφλοξασίνη. Έχει αναφερθεί ότι η μεσολαβούμενη αντίσταση πλασμιδίου κωδικοποιείται απο qnr γονίδια

Φάσμα της αντιβακτηριακής δράσης

Οριακές τιμές διαχωρίζουν τα ευαίσθητα στελέχη από τα μετρίως ευαίσθητα στελέχη και τα τελευταία από τα ανθεκτικά στελέχη:

Συστάσεις EUCAST

¹ Staphylococcus spp. - οι οριακές τιμές για την σιπροφλοξασίνη σχετίζονται με θεραπεία υψηλής δόσης.
* Οριακές τιμές μη σχετιζόμενες με είδη καθορίστηκαν κυρίως με βάση τα δεδομένα PK/PD και είναι ανεξάρτητες από τις κατανομές MIC συγκεκριμένων ειδών. Προορίζονται για χρήση μόνο για είδη στα οποία δεν έχει αποδοθεί ειδική για το είδος οριακή τιμή και όχι για εκείνα τα είδη όπου δεν συνιστώνται δοκιμές ευαισθησίας.

Ο επιπολασμός επίκτητης αντοχή μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή και το χρόνο για επιλεγμένα είδη, και είναι επιθυμητή η διάθεση πληροφοριών τοπικά σχετικά με την ανθεκτικότητα, ειδικά όταν πρόκειται για θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Ανάλογα με τις ανάγκες, πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών όταν ο τοπικός επιπολασμός αντοχής είναι τέτοιος ώστε η χρησιμότητα του φαρμάκου σε τουλάχιστον ορισμένους τύπους λοιμώξεων να είναι υπό αμφισβήτηση.

Ομαδοποιήσεις σχετικών ειδών σύμφωνα με την ευαισθησία στη σιπροφλοξασίνη (για τα είδη Streptococcus βλ.παράγραφο 4.4)

ΚΟΙΝΩΣ ΕΥΑΙΣΘΗΤΑ ΕΙΔΗ

Αερόβιοι Gram θετικοί μικροοργανισμοί:
Bacillus anthracis (1)

Αερόβιοι Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Aeromonas spp.
Brucella spp.
Citrobacter koseri
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilius influenzae*
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis*
Neisseria meningitidis
Pasteurella spp.
Salmonella spp.*
Shigella spp.*
Vibrio spp.
Yersinia pestis

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί:
Mobiluncus

Άλλοι μικροοργανισμοί:
Chlamydia trachomatis ($)
Chlamydia pneumoniae ($)
Mycoplasma hominis ($)
Mycoplasma pneumoniae($)

ΕΙΔΗ ΓΙΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ Η ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑ

Αερόβιοι Gram θετικοί μικροοργανισμοί:
Enterococcus faecalis ($)
Staphylococcus spp.* (2)

Αερόβιοι Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Acinetobacter baumannii+
Burkholderia cepacia+*
Campylobacter spp.+*
Citrobacter freundii*
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii*
Neisseria gonorrhoeae*
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris*
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa*
Pseudomonas fluorescens
Serratia marcescens*

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί:
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium acnes

ΕΝΔΟΓΕΝΩΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ

Αερόβιοι Gram θετικοί μικροοργανισμοί:
Actinomyces
Enteroccus faecium
Listeria monocytogenes

Αερόβιοι Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Stenotrophomonas maltophilia

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί εξαιρούνται οι αναγραφόμενοι στα προηγούμενα.

Άλλοι μικροοργανισμοί:
Mycoplasma genitalium
Ureaplasma urealitycum

* Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί για ευαίσθητα απομονωθέντα στελέχη σε εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις
+ Ποσοστό αντίστασης ≥ 50% σε μία ή περισσότερες χώρες της ΕΕ
($): Φυσική μέτρια ευαισθησία απουσία επίκτητου μηχανισμού αντίστασης
(1): Έχουν διενεργηθεί μελέτες σε πειραματικές λοιμώξεις ζώων λόγω εισπνοής σπόρων Bacillus anthracis, οι οποίες αποκαλύπτουν ότι η έναρξη αντιβιοτικών νωρίς μετά την έκθεση αποτρέπει την εμφάνιση της νόσου, εάν η θεραπεία γίνεται μέχρι τη μείωση του αριθμού των σπόρων στον οργανισμό σε επίπεδο κάτω από τη λοιμογόνο δόση. Η συνιστώμενη χρήση σε ανθρώπους βασίζεται κυρίως στην in vitro ευαισθησία και σε δεδομένα δοκιμών σε ζώα μαζί με περιορισμένα δεδομένα ανθρώπων. Διάρκεια θεραπείας δύο μηνών σε ενηλίκους με από του στόματος σιπροφλοξασίνη χορηγούμενη στην ακόλουθη δόση, 500 mg δύο φορές ημερησίως, θεωρείται αποτελεσματική για την πρόληψη της λοίμωξης με άνθρακα στους ανθρώπους. Ο θεράπων ιατρός πρέπει να ανατρέξει στα εθνικά ή/και διεθνή κείμενα συναίνεσης ειδικών σχετικά με τη θεραπεία του άνθρακα.
(2): Οι ανθετικοί στη μεθικιλλίνη S.aureus πολύ συχνά εκφράζουν παράλληλα αντίσταση στις φθοριοκινολόνες. Το ποσοστό αντίστασης στη μεθικιλλίνη είναι γύρω στο 20 έως 50% μεταξύ όλων των στελεχών σταφυλοκόκκων, και είναι συνήθως υψηλότερο σε νοσοκομειακά στελέχη.

Απορρόφηση

Μετά την ενδοφλέβια έγχυση σιπροφλοξασίνη, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις ορού επετεύχθησαν στο τέλος της έγχυσης. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της σιπροφλοξασίνη ήταν γραμμικές στο εύρος δόσης μέχρι 400 mg, χορηγούμενης ενδοφλέβια.

Η σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων για αγωγή ενδοφλέβιας δόσης δύο φορές και τρεις φορές την ημέρα δεν έδειξε σημεία συσσώρευσης του φαρμάκου για την σιπροφλοξασίνη και τους μεταβολίτες της.

Ενδοφλέβια έγχυση 60 λεπτών 200 mg σιπροφλοξασίνη ή από στόματος χορήγηση 250 mg σιπροφλοξασίνη και τα δύο χορηγούμενα κάθε 12 ώρες, έδωσαν ισοδύναμη περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) χρόνου συγκέντρωσης ορού.

Ενδοφλέβια έγχυση 60 λεπτών 400 mg σιπροφλοξασίνη κάθε 12 ώρες ήταν βιοϊσοδύναμη με από του στόματος δόση 500 mg κάθε 12 ώρες, όσον αφορά την AUC.

Η ενδοφλέβια δόση 400 mg χορηγούμενη σε διάρκεια 60 λεπτών κάθε 12 ώρες είχε ως αποτέλεσμα C_max παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε με από του στόματος δόση 750 mg.

Έγχυση 60 λεπτών 400 mg σιπροφλοξασίνη κάθε 8 ώρες είναι ισοδύναμη όσον αφορά την AUC με 750 mg από στόματος αγωγή χορηγούμενη κάθε 12 ώρες.

Κατανομή

Η δέσμευση της σιπροφλοξασίνη με πρωτεΐνες είναι χαμηλή (20 – 30%), και η ουσία είναι παρούσα στο πλάσμα κυρίως σε μη ιονισμένη μορφή και έχει μεγάλο όγκο κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης 2 – 3 l/kg βάρους σώματος. Η σιπροφλοξασίνη φθάνει σε υψηλές συγκεντρώσεις σε μια ποικιλία ιστών όπως o πνεύμονας (επιθηλιακό υγρό, κυψελιδικά μακροφάγα, ιστός βιοψίας), οι παραρινικές κοιλότητες , και σε φλεγμονώδεις βλάβες (υγρό φυσαλίδων από κανθαριδίνεςη), και η ουρογεννητική οδός (ούρα, προστάτης, ενδομήτριο) όπου επιτυγχάνονται συνολικές συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν εκείνες των συγκεντρώσεων του πλάσματος.

Βιομετατροπή

Αναφέρθηκαν χαμηλές συγκεντρώσεις τεσσάρων μεταβολιτών που αναγνωρίστηκαν ως: δεσαιθυλενοσιπροφλοξασίνη (M₁), σουλφοσιπροφλοξασίνη (M₂), οξοσιπροφλοξασίνη (M₃) και φορμυλσιπροφλοξασίνη (M₄). Οι μεταβολίτες εμφανίζουν in vitro αντιμικροβιακή δράση, αλλά σε χαμηλότερο βαθμό από ό,τι η μητρική ουσία.

Είναι γνωστό ότι η σιπροφλοξασίνη είναι μέτριος αναστολέας των ισοενζύμων CYP 450 1A2.

Απέκκριση

Η σιπροφλοξασίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη σε μεγάλο βαθμό μέσω της νεφρικής οδού και, σε μικρότερο βαθμό, μέσω των κοπράνων.

Η νεφρική κάθαρση κυμαίνεται μεταξύ 180 – 300 ml/kg/h και η ολική κάθαρση από το σώμα κυμαίνεται μεταξύ 480 – 600 ml/kg/h. Η σιπροφλοξασίνη υπόκειται σε σπειραματική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση. Σοβαρά μειωμένη νεφρική λειτουργία οδηγεί σε αυξημένη ημίσεια ζωή της σιπροφλοξασίνη έως και 12 ώρες.

Η μη νεφρική κάθαρση της σιπροφλοξασίνη οφείλεται κυρίως στην ενεργό διεντερική απέκκριση, και στο μεταβολισμό. 1% της δόσης απεκκρίνεται μέσω της χολικής οδού. Η σιπροφλοξασίνη είναι παρούσα στη χολή σε υψηλές συγκεντρώσεις.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Τα δεδομένα των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένα.

Σε μια μελέτη σε παιδιά, οι C_max και AUC δεν ήταν εξαρτώμενες από την ηλικία (άνω του ενός έτους). Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική αύξηση στις C_max και AUC με πολλαπλές δόσεις (10 mg/kg τρεις φορές την ημέρα).

Σε 10 παιδιά με σοβαρή σηψαιμία, η C_max ήταν 6,1 mg/l (εύρος 4,6–8,3 mg/l) μετά από ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας σε 10 mg/kg, σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους συγκριτικά με 7,2 mg/l (εύρος 4,7–11,8 mg/l) για παιδιά ηλικίας μεταξύ 1 και 5 ετών. Οι τιμές AUC ήταν 17,4 mg*h/l (εύρος 11,8–32,0 mg*h/l) και 16,5 mg*h/l (εύρος 11,0–23,8 mg*h/l) στις αντίστοιχες ηλικιακές ομάδες.

Αυτές οι τιμές εμπίπτουν στο αναφερόμενο εύρος για ενηλίκους στις θεραπευτικές δόσεις. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση σε παιδιατρικό πληθυσμό ασθενών με διάφορες λοιμώξεις, η προβλεπόμενη μέση ημίσεια ζωή στα παιδιά είναι περ. 4-5 ώρες και η βιοδιαθεσιμότητα του πόσιμου εναιωρήματος κυμαίνεται από 50 έως 80%.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ειδικούς κινδύνους για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης ή τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Όπως και άλλες κινολόνες, η σιπροφλοξασίνη είναι φωτοτοξική στα ζώα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης. Δεδομένα για την ενδεχόμενη φωτομεταλλαξιογόνο/φωτοκαρκινογόνο δράση δείχνουν χαμηλή φωτομεταλλαξιογόνο/φωτοογκογόνο δράση της σιπροφλοξασίνη σε πειράματα in vitro και σε ζώα. Αυτή η δράση ήταν συγκρίσιμη με εκείνη άλλων αναστολέων της γυράσης.

Ανοχή από τις αρθρώσεις

Όπως αναφέρθηκε για άλλους αναστολείς της γυράσης, η σιπροφλοξασίνη προκαλεί βλάβη στις μεγάλες φέρουσες το βάρος αρθρώσεις σε ανώριμα ζώα. Η έκταση της βλάβης στους χόνδρους ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία, το είδος και τη δόση, μπορεί να μειωθεί εάν αφαιρεθεί το βάρος από τις αρθρώσεις. Μελέτες σε ώριμα ζώα (αρουραίος, σκύλος) δεν αποκάλυψαν σημεία βλαβών στους χόνδρους. Σε μια μελέτη σε νεαρούς σκύλους beagle, η σιπροφλοξασίνη προκάλεσε σοβαρές μεταβολές στις αρθρώσεις σε θεραπευτικές δόσεις μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας, οι οποίες μπορούσαν να παρατηρηθούν ακόμα και μετά από 5 μήνες.

Ciproxin 400 mg/200 ml διάλυμα για έγχυση.