COZAAR F.C.TAB 50MG/TAB BTx10 (Cold Formed

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
Κωδικός ATC: C09CA01

Η λοσαρτάνη είναι ένας συνθετικά παραγόμενος από του στόματος χορηγούμενος ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ₁). Η αγγειοτασίνη ΙΙ, ένας ισχυρός αγγειοσυσπαστικός παράγων, είναι η πρωταρχική ενεργός ορμόνη του συστήματος ρενίνη/αγγειοτασίνη και ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ συνδέεται με τον ΑΤ₁ υποδοχέα που βρίσκεται σε πολλούς ιστούς (π.χ. λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, επινεφρίδια, νεφρούς και καρδιά) και ενεργοποιεί πολλές σημαντικές βιολογικές δράσεις συμπεριλαμβανομένης της αγγειοσύσπασης και της έκκρισης αλδοστερόνης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ επίσης διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.

Η λοσαρτάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον ΑΤ₁ υποδοχέα. In vitro αλλά και in vivo τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης καρβοξυλικού οξέος Ε-3174 αναστέλλουν όλες τις φυσιολογικώς σχετίζομενες με την αγγειοτασίνη ΙΙ δράσεις, ανεξάρτητα από την πηγή ή τον τρόπο σύνθεσής της.

Η λοσαρτάνη δεν έχει αγωνιστική επίδραση ούτε αναστέλλει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων σημαντικούς στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.

Επιπλέον η λοσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (κινινάση ΙΙ), το ένζυμο που αποδομεί τη βραδυκινίνη. Επομένως, δεν υπάρχει αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με την μεσολάβηση της βραδυκινίνης.

Κατά τη διάρκεια χορήγησης λοσαρτάνης, η απώλεια της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης της αγγειοτασίνης ΙΙ στην έκκριση ρενίνης, οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα (PRA). Αυξήσεις της PRA οδηγούν σε αύξηση της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα. Παρά αυτές τις αυξήσεις, η αντιϋπερτασική δραστικότητα και η καταστολή των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης πλάσματος, διατηρούνται, υποδεικνύοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Με τη διακοπή της λοσαρτάνης, οι τιμές της PRA και της αγγειοτασίνης ΙΙ επιστρέφουν εντός τριών ημερών στις αρχικές τιμές.

Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο βασικός της μεταβολίτης έχουν πολύ μεγαλύτερη συγγένεια προς τον υποδοχέα ΑΤ₁ από ό,τι προς τον υποδοχέα ΑΤ₂. Ο ενεργός μεταβολίτης είναι 10- έως 40-φορές περισσότερο ενεργός από ό,τι η λοσαρτάνη στη σχέση βάρους προς βάρος.

Μελέτες υπέρτασης

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η χορήγηση λοσαρτάνης μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ιδιοπαθή υπέρταση προκάλεσε στατιστικώς σημαντικές μειώσεις στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης επί 24 ώρες μετά τη χορήγηση σε σύγκριση με εκείνη κατά την διάρκεια 5-6 ωρών μετά τη χορήγηση, έδειξαν μείωση της αρτηριακής πίεσης καθ'όλο το 24ωρο. Ο φυσιολογικός ημερήσιος ρυθμός διατηρήθηκε. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης στο τέλος του διαστήματος δοσολογίας ήταν περίπου το 70-80% του αποτελέσματος που εμφανίστηκε 5-6 ώρες μετά τη χορήγηση.

Η διακοπή της λοσαρτάνης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν οδήγησε σε απότομη αύξηση (φαινόμενο rebound) της αρτηριακής πίεσης. Παρά τη σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, η λοσαρτάνη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή συχνότητα.

Η λοσαρτάνη είναι εξίσου αποτελεσματική σε άνδρες και γυναίκες, όσο και σε νεότερους (ηλικίας κάτω των 65 ετών) και ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς

Μελέτη LIFE

H μελέτη Παρέμβασης της Λοσαρτάνης με Τελικό Σημείο τη μείωση της υπέρτασης (LIFE) ήταν μία τυχαιοποιημένη, τριπλά τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη, που διεξήχθη σε 9.193 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55 ως 80 ετών με υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας αποδεδειγμένης μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε μια φορά ημερησίως 50 mg λοσαρτάνη ή ατενολόλη 50 mg μια φορά ημερησίως.

Όταν ο στόχος της μείωσης της αρτηριακής πίεσης (<140/90mmHg) δεν επετεύχθη, προστέθηκε κατ'αρχήν υδροχλωροθειαζίδη (12.5 mg) και όταν απαιτήθηκε, η δόση της λοσαρτάνης ή της ατενολόλης αυξήθηκε σε 100 mg μία φορά ημερησίως. Άλλα αντιϋπερτασικά, με εξαίρεση τους αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ ή βήτα-αναστολείς, προστέθηκαν όπου ήταν απαραίτητο, για να επιτευχθεί ο στόχος της αρτηριακής πίεσης.

Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 4.8 χρόνια.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, όπως μετρήθηκε με τη μείωση της συνδυασμένης συχνότητας καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος μυοκαρδίου. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε σημαντικά σε παρόμοια επίπεδα και στις δύο ομάδες. Η θεραπεία με λοσαρτάνη οδήγησε σε μείωση του κινδύνου κατά 13,0% (p=0,021, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,770,98) σε σύγκριση με ατενολόλη για ασθενείς που επέτυχαν τον πρωταρχικό συνδυασμένο τελικό σημείο. Αυτό αποδόθηκε κυρίως στη μείωση της συχνότητας εγκεφαλικού επεισοδίου. Η θεραπεία με λοσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο του εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25% σε σύγκριση με την ατενολόλη (p=0,001, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,63-0,89). Η συχνότητα των θανάτων από καρδιαγγειακό και εγκεφαλικό επεισόδιο δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Φυλή

Στη μελέτη LIFE, οι μαύροι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λοσαρτάνη βρίσκονταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο να υποστούν τον πρωταρχικό συνδυασμένο τελικό σημείο, δηλαδή ένα καρδιαγγειακό επεισόδιο (π.χ. έμφραγμα μυοκαρδίου, καρδιαγγειακό θάνατο) και ιδιαίτερα εγκεφαλικό επεισόδιο από τους μαύρους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ατενολόλη. Γι'αυτό, τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν με λοσαρτάνη σε σύγκριση με ατενολόλη στη μελέτη LIFE σχετικά με την καρδιαγγειακή νοσηρότητα/θνησιμότητα δεν ισχύουν για τους μαύρους ασθενείς με υπέρταση και υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας.

Μελέτη RENAAL

Η μελέτη RENAAL για τη μείωση των τελικών σημείων σε μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη με τον Ανταγωνιστή των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ Λοσαρτάνη, ήταν μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη που διεξήχθη διεθνώς σε 1.513 διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με πρωτεϊνουρία με ή χωρίς υπέρταση. Από αυτούς 751 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με λοσαρτάνη.

Ο στόχος της μελέτης ήταν να δείξει την νεφροπροστατευτική επίδραση της καλιούχου λοσαρτάνης πέραν και επιπλέον του οφέλους από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Οι ασθενείς με πρωτεϊνουρία και κρεατινίνη ορού 1,3-3,0 mg/dl τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν λοσαρτάνη 50 mg μία φορά ημερησίως, οι οποίοι τιτλοποιήθηκαν, εάν ήταν αναγκαίο, για να επιτευχθεί ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης, ή εικονικό φάρμακο, επί εδάφους χορηγούμενης συμβατικής αντιϋπερτασικής θεραπείας, εξαιρουμένων των αναστολέων ΜΕΑ και των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Εδόθησαν οδηγίες στους ερευνητές να τιτλοποιούν το φάρμακο της μελέτης σε 100 mg μία φορά ημερησίως όπως απαιτήθηκε. Το 72% των ασθενών έλαβε τη δόση των 100 mg ημερησίως κατά τον περισσότερο χρόνο που ελάμβαναν το φάρμακο της μελέτης. Άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα (διουρητικά, ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, άλφα- και βήτα- αναστολείς, και αντιϋπερτασικά που δρουν κεντρικά), επετράπησαν ως συμπληρωματική θεραπεία, αναλόγως των αναγκών και στις δύο ομάδες. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν έως και 4,6 χρόνια (μέσος όρος 3,4 χρόνια).Το πρωταρχικό τελικό σημείο της μελέτης ήταν το συνδυασμένο τελικό σημείο του διπλασιασμού της κρεατινίνης του ορού, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ανάγκη για αιμοδιύλιση ή μεταμόσχευση) ή θανάτου.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με λοσαρτάνη (327 περιστατικά), όπως συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο (359 περιστατικά) οδήγησε σε μείωση του κινδύνου κατά 16,1% (p=0,022) σε ασθενείς που επιτυγχάνουν το πρωταρχικό συνδυασμένο τελικό σημείο. Για τα ακόλουθα μεμονωμένα και συνδυασμένα τμήματα του πρωταρχικού τελικού σημείου, τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική μείωση κινδύνου στην ομάδα που έλαβε λοσαρτάνη: 25,3% μείωση κινδύνου του διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού (p=0.006), 28,6% μείωση κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου (p=0.002), 19,9% μείωση κινδύνου νεφρικής νόσου τελικού σταδίου ή θανάτου (p=0.009), 21% μείωση κινδύνου διπλασιασμού της κρεατινίνης του ορού ή νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου (p=0.01). Η συχνότητα της θνησιμότητας από όλα τα αίτια δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Σ'αυτή τη μελέτη η λοσαρτάνη ήταν γενικά καλά ανεκτή, όπως αποδείχθηκε από την συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, η οποία ήταν συγκρίσιμη με αυτή του εικονικού φαρμάκου.

Mελέτη HEAAL

Η μελέτη Αξιολόγησης Τελικού Σημείου Καρδιακής Ανεπάρκειας με τον Ανταγωνιστή Αγγειοτασίνης ΙΙ Λοσαρτάνη (HEAAL) ήταν μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη που διεξήχθη διεθνώς σε 3.834 ασθενείς ηλικίας 18 έως 98 ετών με καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Class II- IV) οι οποίοι δεν ήταν ανεκτικοί στη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν λοσαρτάνη 50mg μία φορά ημερησίως ή λοσαρτάνη 150 mg, επί εδάφους συμβατικής θεραπείας αποκλείοντας τους αναστολείς ΜΕΑ.

Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για πάνω από 4 χρόνια (μέσος χρόνος 4,7 χρόνια) Το πρωταρχικό τελικό σημείο της μελέτης ήταν το συνδυασμένο τελικό σημείο για θάνατο από κάθε αιτία ή εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με λοσαρτάνη 150 mg (828 περιστατικά) όπως συγκρίθηκε με λοσαρτάνη 50 mg (889 περιστατικά) οδήγησε σε 10,1% μείωση του κινδύνου (p=0,027 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,82-0,99) στον αριθμό των ασθενών που πέτυχαν το πρωταρχικό συνδυασμένο τελικό σημείο. Αυτό αποδόθηκε κυρίως σε μείωση της συχνότητας εισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας.

Η θεραπεία με λοσαρτάνη 150 mg μείωσε τον κίνδυνο εισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας κατά 13,5% σε σύγκριση με λοσαρτάνη 50 mg (p=0,025 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,76-0,98). Το ποσοστό θανάτων από κάθε αιτία δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Νεφρική δυσλειτουργία, υπόταση, και υπερκαλιαιμία ήταν πολύ συχνότερα στην ομάδα με 150 mg από ότι στην ομάδα με 50 mg, αλλά αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν οδήγησαν σε σημαντικά περισσότερες περιπτώσεις διακοπής της θεραπείας στην ομάδα με 150 mg.

Mελέτη ELITE I και ELITE II

Στην μελέτη ELITE διάρκειας 48 εβδομάδων σε 722 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA κατηγορία II-IV), δεν παρατηρήθηκε καμιά διαφορά ως προς το πρωταρχικό τελικό σημείο στην μακροχρόνια αλλαγή της νεφρικής λειτουργίας, μεταξύ των ασθενών που έλαβαν λοσαρτάνη και αυτών που έλαβαν captopril. Η παρατήρηση της μελέτης ELITE I, , ότι η λοσαρτάνη σε σύγκριση με την καπτοπρίλη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου, δεν επιβεβαιώθηκε στη μελέτη ELITE II, που περιγράφεται παρακάτω.

Στην μελέτη ELITE II η λοσαρτάνη 50mg μια φορά ημερησίως (αρχική δόση 12.5 mg που αυξήθηκε σε 25 mg και κατόπιν σε 50 mg μια φορά ημερησίως), συγκρίθηκε με καπτοπρίλη 50 mg τρεις φορές ημερησίως (αρχική δόση 12.5 mg που αυξήθηκε σε 25 mg και κατόπιν σε 50 mg τρεις φορές ημερησίως). Το πρωταρχικό τελικό σημείο αυτής της προοπτικής μελέτης ήταν η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας.

Σ' αυτή τη μελέτη 3.152 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA κατηγορία II – IV) παρακολουθήθηκαν σχεδόν για δύο χρόνια (μέσος χρόνος παρακολούθησης: 1,5 χρόνια) για να προσδιορισθεί εάν η λοσαρτάνη ήταν ανώτερη της καπτοπρίλης στη μείωση της θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας. Το πρωταρχικό τελικό σημείο δεν έδειξε κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της λοσαρτάνης και της καπτοπρίλης στη μείωση της θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας.

Και στις δύο ελεγχόμενες με συγκριτικό παράγοντα (όχι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο) κλινικές μελέτες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η ανεκτικότητα της λοσαρτάνης ήταν ανώτερη αυτής της καπτοπρίλης, όπως μετρήθηκε βάσει της σημαντικά μικρότερης συχνότητας διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και της σημαντικά μικρότερης συχνότητας εμφάνισης βήχα.

Αυξημένη θνησιμότητα παρατηρήθηκε στη μελέτη ELITE II σε μία μικρή υποομάδα (22% όλων των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια) που ελάμβαναν βήτα-αναστολείς κατά την έναρξη.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης (RAAS) Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρική υπέρταση

Το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα του COZAAR τεκμηριώθηκε σε μία κλινική μελέτη όπου συμπεριελήφθησαν 177 υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 ως 16 ετών, με βάρος σώματος >20 kg και ρυθμό σπειραματικής διήθησης >30ml/min/1.73m². Ασθενείς που είχαν βάρος >20 kg ως <50kg έλαβαν είτε 2,5, ή 25 ή 50 mg λοσαρτάνη ημερησίως και ασθενείς που ζύγιζαν >50 kg έλαβαν είτε 5, ή 50, ή 100 mg λοσαρτάνη ημερησίως. Στο τέλος των τριών εβδομάδων, η χορήγηση της λοσαρτάνης μία φορά ημερησίως μείωσε την ελάχιστη αρτηριακή πίεση κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Συνολικά, υπήρξε ανταπόκριση ανάλογα με τη δόση. Η ανταπόκριση ανάλογα με τη δόση έγινε εμφανής στην ομάδα που έλαβε τη χαμηλότερη δόση σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε μέτρια δόση (περίοδος I : -6,2 mmHg έναντι -11,65 mmHg), αλλά περιορίστηκε όταν συγκρίθηκε η ομάδα με την μέση δόση με την ομάδα με την υψηλή δόση (περίοδος I : -11,65 mmHg έναντι -12,21 mmHg). Οι μικρότερες δόσεις που μελετήθηκαν, 2,5 mg και 5 mg, που αντιστοιχούν κατά μέσο όρο σε ημερήσια δοσολογία 0,07 mg/kg, δεν φάνηκε να προσφέρουν σταθερό αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα.

Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν κατά την περίοδο ΙΙ της μελέτης όπου οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να συνεχίσουν με λοσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο, μετά από θεραπεία τριών εβδομάδων. Η διαφορά στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης, όπως συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα με τη μέση δόση (6,70 mmHg με τη μέση δόση έναντι 5,38 mmHg με την μεγάλη δόση). Η αύξηση της ελάχιστης διαστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν η ίδια σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σ'αυτούς που συνέχισαν με λοσαρτάνη με τη μικρότερη δόση σε κάθε ομάδα, γεγονός που υποδηλώνει και πάλι ότι η μικρότερη δόση σε κάθε ομάδα δεν είχε σημαντικό αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα.

Μακροχρόνιες επιδράσεις της λοσαρτάνης στην σωματική ανάπτυξη, την εφηβεία και στη γενικότερη ανάπτυξη δεν έχουν μελετηθεί. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της αντιϋπερτασικής θεραπείας με λοσαρτάνη στην παιδική ηλικία στη μείωση καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας δεν έχει επίσης τεκμηριωθεί.

Η επίδραση της λοσαρτάνης στην πρωτεϊνουρία αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη 12 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με ενεργό παράγοντα ελέγχου (αμλοδιπίνη) σε υπερτασικά (Ν=60) και σε παιδιά (Ν=246) με φυσιολογική πίεση με πρωτεϊνουρία. Η πρωτεϊνουρία ορίσθηκε ως η αναλογία πρωτεϊνης στα ούρα/κρεατινίνη >0.3. Οι υπερτασικοί ασθενείς (ηλικίας 6 μέχρι 18 ετών) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε λοσαρτάνη (n=30) ή αμλοδιπίνη (n=30). Οι έχοντες φυσιολογική αρτηριακή πίεση (ηλικίας 1 μέχρι 18 ετών) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε λοσαρτάνη (n=122) ή εικονικό φάρμακο (n=124). Η λοσαρτάνη χορηγήθηκε σε δόσεις των 0,7 mg/kg έως 1,4 mg/kg (έως την μέγιστη δόση των 100 mg ημερησίως). Η αμλοδιπίνη χορηγήθηκε σε δόσεις των 0,05 mg/kg έως 0,2 mg/kg (έως την μέγιστη δόση των 5 mg ημερησίως).

Συνολικά, μετά από θεραπεία 12 εβδομάδων, οι ασθενείς που έλαβαν λοσαρτάνη παρουσίασαν μία στατιστικά σημαντική μείωση της πρωτεϊνουρίας από την αρχική τιμή, του 36% έναντι 1% αύξησης της ομάδας εικονικού φαρμάκου/αμλοδιπίνης (p<0.001). Οι υπερτασικοί ασθενείς που έλαβαν λοσαρτάνη, εμφάνισαν μείωση της πρωτεϊνουρίας από την αρχική τιμή, του -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) έναντι +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) της ομάδας αμλοδιπίνης. Η μείωση και των δύο, της συστολικής αρτηριακής πίεσης και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης, ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της λοσαρτάνης (-5,5/-3,8 mmHg) έναντι της ομάδας της αμλοδιπίνης (-0,1/+0,8 mmHg). Σε παιδιά με φυσιολογική πίεση παρατηρήθηκε μικρή μείωση της αρτηριακής πίεσης στην ομάδα της λοσαρτάνης (-3,7/-3,4 mmHg), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της μείωσης της πρωτεϊνουρίας και της αρτηριακής πίεσης, παρόλα αυτά είναι πιθανό η μείωση της αρτηριακής πίεσης να ευθύνεται εν μέρει για την μείωση της πρωτεϊνουρίας στην ομάδα της λοσαρτάνης.

Επιδράσεις μακράς διάρκειας της λοσαρτάνης σε παιδιά με πρωτεϊνουρία έχουν μελετηθεί έως τα 3 χρόνια κατά την φάση ανοιχτής επέκτασης μελέτης ασφάλειας της ίδιας μελέτης, στην οποία όλοι οι ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει την 12η εβδομάδα είχαν προσκληθεί να συμμετέχουν. Ένας αριθμός 268 ασθενών εντάχθηκε στη φάση ανοιχτής μελέτης επέκτασης ασφάλειας και επανατυχαιοποιήθηκε στη λοσαρτάνη (Ν=134) ή την εναλαπρίλη (Ν=134) και 109 ασθενείς είχαν >3 χρόνια παρακολούθησης (προ-επιλεγμένο σημείο περάτωσης οι >100 ασθενείς που ολοκλήρωσαν 3 χρόνια παρακολούθησης κατά την περίοδο της επέκτασης). Το δοσολογικό εύρος της λοσαρτάνης και εναλαπρίλης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή, ήταν 0,30 έως 4,42 mg/kg/ημερησίως και 0,02 to 1,13 mg/kg/ημερησίως, αντιστοίχως. Δεν έγινε υπέρβαση του μέγιστου των ημερησίων δόσεων των 50 mg για σωματικό βάρος <50 kg και 100 mg για >50 kg για τους περισσότερους ασθενείς κατά τη φάση επέκτασης της μελέτης.

Συνολικά, τα αποτελέσματα από την επέκταση ασφάλειας έδειξαν οτι η λοσαρτάνη ήταν καλά ανεκτή και οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις της πρωτεϊνουρίας χωρίς αξιοσημείωτη μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διύθησης (GFR) στη διάρκεια των 3 ετών. Σε ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση (n=205) η εναλαπρίλη είχε αριθμητικά μεγαλύτερη επίδραση σε σύγκριση με λοσαρτάνη στην πρωτεϊνουρία (-33,0% (95% CI-47,2, -15,0)) έναντι -16,6%(95% CI -34,9, 6,8)) και στο GFR έναντι -4,0 (95% CI – 13,1, 5,0)ml/min/1,73m²)). Για τους υπερτασικούς ασθενείς (n=49), η λοσαρτάνη είχε αριθμητικά μεγαλύτερη επίδραση στην πρωτεϊνουρία (-44,5% (95% CI-64,8, -12,4)) έναντι - 39,5%(95% CI -62,5, -2,2)) και στο GFR έναντι -13,4 (95% CI -27,3, 0,6))ml/min/1,73m²)).

Έχει διεξαχθεί μία ανοιχτή, με κυμαινόμενη δοσολογία κλινική μελέτη προκειμένου να μελετηθεί η ασφάλεια και αποτελέσματικότητα της λοσαρτάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως 6 ετών με υπέρταση. Ένας συνολικός αριθμός 101 ασθενών τυχαιποιήθηκαν σε μία από τρεις διαφορετικές δόσεις έναρξης μιας ανοιχτής μελέτης με λοσαρτάνη: μία χαμηλή δόση των 0,1 mg/kg/ημερησίως (N=33), μία μέτρια δόση των 0,3 mg/kg/ημερησίως (N=34), ή μία υψηλή δόση των 0,7 mg/kg/ημερησίως (N=34). Από τους ασθενείς αυτούς, οι 27 ήταν βρέφη τα οποία είχαν ορισθεί ως παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 23 μηνών. Το φάρμακο της μελέτης τιτλοποιήθηκε στο επόμενο δοσολογικό επίπεδο κατά τις Εβδομάδες -3, -6, και 9 για τους ασθενείς που δεν ήταν στο στόχο της αρτηριακής πίεσης και δεν βρίσκονταν ήδη στη μέγιστη δόση λοσαρτάνης (1,4 mg/kg/ημερησίως, χωρίς να υπερβαίνουν τα 100 mg/ημερησίως).

Από τους 99 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φάρμακο της μελέτης, 90 (90%) ασθενείς συνέχισαν στην επέκταση της μελέτης με επισκέψεις παρακολούθησης κάθε 3 μήνες. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 264 ημέρες.

Συνοπτικά, η μέση μείωση της αρτηριακής πίεσης από την αρχική τιμή ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας (μεταβολή από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 3 ση συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ) ήταν -7,3, -7,6, και -6,7 mmHg για τις ομάδες χαμηλής, μέτριας, και υψηλής δοσολογίας, αντιστοίχως. Η μείωση από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 3 στην διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ) ήταν -8,2, -5,1, και -6,7 mmHg για τις ομάδες χαμηλής, μέτριας, και υψηλής δοσολογίας). Ωστόσο, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντικό δοσοεξαρτώμενο αποτέλεσμα ανταπόκρισης στη ΣΑΠ και τη ΔΑΠ.

Η λοσαρτάνη σε δόσεις υψηλότερες των 1,4 mg/kg ήταν γενικά καλά ανεκτή σε υπερτασικά παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 6 ετών μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας φάνηκε συγκρίσιμο μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η λοσαρτάνη απορροφάται καλά και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου, δημιουργώντας ένα καρβοξυλικό οξύ ως ενεργό μεταβολίτη και άλλους ανενεργούς μεταβολίτες. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων λοσαρτάνης είναι περίπου 33%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη επιτυγχάνεται σε 1 ώρα και σε 3-4 ώρες αντιστοίχως.

Κατανομή

Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της συνδέονται κατά >99% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη. Ο όγκος κατανομής της λοσαρτάνης είναι 34 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Περίπου το 14% της ενδοφλέβιας ή της από του στόματος χορηγούμενης δόσης της λοσαρτάνης μετατρέπεται στον ενεργό της μεταβολίτη. Μετά από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση της σεσημασμένης με ¹⁴C καλιούχου λοσαρτάνης, η κυκλοφορούσα στο πλάσμα ραδιενέργεια αποδόθηκε κατά κύριο λόγο στη λοσαρτάνη και στον ενεργό της μεταβολιτη. Ελάχιστη μετατροπή της λοσαρτάνης στον ενεργό μεταβολίτη της παρατηρήθηκε περίπου στο ένα τοις εκατό των ατόμων που μελετήθηκαν.

Επιπλέον του ενεργού μεταβολίτη, δημιουργούνται και ανενεργοί μεταβολίτες.

Αποβολή

H κάθαρση της λοσαρτάνης από το πλάσμα και του ενεργού μεταβολίτη της είναι περίπου 600 mL/min και 50 mL/min αντιστοίχως. Η νεφρική κάθαρση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της είναι περίπου 74 mL/min και 26 mL/min αντιστοίχως. Όταν η λοσαρτάνη χορηγείται από το στόμα, περίπου το 4% της δόσης αποβάλλεται αμετάβλητο με τα ούρα και το 6% αποβάλλεται με τα ούρα ως ενεργός μεταβολίτης. Η φαρμακοκινητική της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της είναι γραμμική με δόσεις χορηγούμενες από το στόμα έως 200 mg.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα μειώνονται πολυεκθετικά με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ώρες και 6-9 ώρες, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της δοσολογίας μία φορά ημερησίως με 100mg, ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός μεταβολίτης της συσσωρεύονται σημαντικά στο πλάσμα.

Οι αππεκρίσεις τόσο μέσω της χολής όσο και μέσω των ούρων συμβάλλουν στην αποβολή της λοσαρτάνης και των μεταβολιτών της.

Μετά από του στόματος/ενδοφλέβια χορήγηση της σεσημασμένης με ¹⁴C λοσαρτάνης στον άνθρωπο, περίπου 35%/43% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και 58%/50% στα κόπρανα.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

Σε ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα δεν διαφέρουν σημαντικά από αυτές που παρατηρήθηκαν σε νέους υπερτασικούς ασθενείς.

Σε υπερτασικές γυναίκες ασθενείς οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης στο πλάσμα ήταν έως δύο φορές μεγαλύτερες από αυτές των ανδρών υπερτασικών ασθενών, ενώ οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα δεν είχαν διαφορά μεταξύ των ανδρών και των γυναικών.

Κατόπιν χορήγησης από το στόμα σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού κίρρωση του ήπατος που προκλήθηκε από αλκοόλ, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της ήταν αντίστοιχα 5 φορές και 1,7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που εμφανίζονται σε νέους άνδρες εθελοντές (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης δεν τροποποιήθηκαν σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης άνω των 10ml/min. Συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η AUC για τη λοσαρτάνη σε ασθενείς που υποβάλλονται σεαιμοδιύλιση είναι περίπου 2 φορές μεγαλύτερη.

Οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα δεν μεταβλήθηκαν σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός της μεταβολίτης μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση.

Φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η φαρμακοκινητική της λοσαρτάνης έχει μελετηθεί σε 50 υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας >από 1 μηνός ως <από 16 ετών μετά από του στόματος χορήγηση μία φορά την ημέρα περίπου 0,54 ως 0,77 mg/kg λοσαρτάνης (κατά μέσο όρο δόσεις). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο ενεργός μεταβολίτης δημιουργείται από τη λοσαρτάνη σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Τα αποτελέσματα έδειξαν κατά προσέγγιση παρόμοιες φαρμακοκινητικές παραμέτρους της λοσαρτάνης μετά από του στόματος χορήγηση σε βρέφη και νήπια, σε παιδιά προσχολικής και σχολικής ηλικίας, και σε εφήβους. Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής για το μεταβολίτη διέφεραν σε μεγαλύτερο βαθμό μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Όταν συγκρίθηκαν παιδιά προσχολικής ηλικίας με εφήβους αυτές οι διαφορές έγιναν στατιστικά σημαντικές. Η έκθεση των βρεφών/νηπίων ήταν συγκριτικά μεγάλη.

Προκλινικά δεδομένα δεν έδειξαν ιδαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο βάσει συμβατικών μελετών γενικής φαρμακολογίας, γενοτοξικότητας και πιθανότητας καρκινογένεσης. Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, η χορήγηση της λοσαρτάνης προκάλεσε μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), αύξηση του αζώτου ουρίας στον ορό, και περιστασιακά αυξήσεις της κρεατινίνης του ορού, μείωση του βάρους της καρδιάς (χωρίς ιστολογική συσχέτιση) και γαστρεντερικές αλλαγές (βλάβες του βλεννογόνιου υμένα, έλκη, διαβρώσεις, αιμορραγίες). Όπως άλλες ουσίες που επιδρούν άμεσα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, η λοσαρτάνη έχει δείξει ότι προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες στην τελική ανάπτυξη του εμβρύου, οδηγώντας σε εμβρυϊκό θάνατο και δυσμορφίες.

COZAAR 12.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

COZAAR 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

COZAAR 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.