FOSAMAX ONCE WEEKLY TAB 70MG/TAB BTx4 (BLISTER)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διφωσφονικά, για τη θεραπεία παθήσεων των οστών
Κωδικός ATC: Μ05ΒΑ04

Μηχανισμός δράσης

Η δραστική ουσία του FOSAMAX, η τριυδρική νατριούχος αλενδρονάτη είναι ένα διφωσφονικό, το οποίο εμποδίζει την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες χωρίς να έχει άμεση επίδραση στο σχηματισμό του οστού. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει επιλεκτική εντόπιση της αλενδρονάτης στις θέσεις ενεργού απορρόφησης. Η δράση των οστεοκλαστών αναστέλλεται, όμως η αυξημένη παρουσία ή η πρόσδεση των οστεοκλαστών δεν επηρεάζεται. Το οστό που έχει σχηματισθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με αλενδρονάτη είναι φυσιολογικής ποιότητας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης:

Η οστεοπόρωση προσδιορίζεται ως οστική πυκνότητα (ΟΠ) της σπονδυλικής στήλης ή του ισχίου κατά 2.5 μονάδες SD κάτω από το μέσο όρο φυσιολογικών νέων ατόμων ή ως ένα προηγούμενο κάταγμα ευπάθειας, ανεξάρτητα από την οστική πυκνότητα.

Η θεραπευτική ισοδυναμία του FOSAMAX μία φορά την εβδομάδα 70 mg (n=519) και της αλενδρονάτης 10 mg ημερησίως (n=370) αξιολογήθηκε σε μια ετήσια πολυκεντρική μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση. Οι μέσες αυξήσεις από το αρχικό επίπεδο (baseline) της ΟΠ της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης ήταν 5.1% (95% CI: 4.8, 5.4%) στην ομάδα του εβδομαδιαίου δισκίου 70 mg και 5.4% (95% CI: 5.0, 5.8%) στην ομάδα του ημερήσιου δισκίου 10 mg. Οι μέσες αυξήσεις της ΟΠ ήταν 2.3% και 2.9% στον αυχένα του μηριαίου και 2.9% και 3.1% στο συνολικό ισχίο για τις ομάδες των 70 mg εβδομαδιαίως και των 10 mg ημερησίως, αντίστοιχα Οι δυο θεραπευτικές ομάδες εμφανίστηκαν επίσης παρόμοιες όσον αφορά τις αυξήσεις της ΟΠ σε άλλες θέσεις του σκελετού.

Οι επιδράσεις της αλενδρονάτης στην οστική πυκνότητα και στη συχνότητα εμφάνισης των καταγμάτων, αξιολογήθηκε σε δυο ίδιου σχεδιασμού μελέτες αρχικής αποτελεσματικότητας (n=994) καθώς και στη μελέτη Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).

Στις μελέτες αρχικής αποτελεσματικότητας, οι μέσες αυξήσεις της οστικής πυκνότητας (ΟΠ) με αλενδρονάτη 10 mg ημερησίως σχετικά με το εικονικό φάρμακο στα τρία χρόνια ήταν 8,8%, 5,9% και 7,8% στην σπονδυλική στήλη, στον αυχένα του μηριαίου και στον τροχαντήρα αντίστοιχα. Η ολική ΟΠ σώματος αυξήθηκε επίσης σημαντικά. Υπήρξε 48 % μείωση (αλενδρονάτη 3,2% έναντι εικονικό φάρμακο 6,2%)στην αναλογία των ασθενών που ελάμβαναν αλενδρονάτη και εμφάνισαν σπονδυλικά κατάγματα σε σχέση με αυτούς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Κατά τη χρονική επέκταση κατά δύο έτη αυτών των μελετών η ΟΠ στη σπονδυλική στήλη και τον τροχαντήρα συνέχισε να αυξάνει και η ΟΠ στον αυχένα του μηριαίου και στο σώμα συνολικά διατηρήθηκε.

H μελέτη FIT αποτελούνταν από δυο μελέτες χορήγησης αλενδρονάτης ημερησίως ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (5mg ημερησίως για 2 έτη και 10 mg ημερησίως είτε για ένα είτε για δύο επιπλέον έτη):

• FIT 1: Μία τριετής μελέτη με 2.027 ασθενείς οι οποίοι είχαν αρχικά τουλάχιστον ένα σπονδυλικό (συμπιεστικό) κάταγμα. Σε αυτή τη μελέτη η αλενδρονάτη σε ημερήσια βάση μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης ≥ 1 νέου σπονδυλικού κατάγματος κατά 47 % (αλενδρονάτη 7,9% έναντι εικονικό φάρμακο 15,0%). Eπιπρόσθετα, εμφανίσθηκε μία στατιστικά σημαντική μείωση στη συχνότητα εμφάνισης των καταγμάτων ισχίου (1,1% έναντι 2,2%, μείωση κατά 51 %).
• FIT 2: Μία τετραετής μελέτη με 4.432 ασθενείς με χαμηλή οστική μάζα, αλλά χωρίς την ύπαρξη αρχικά ενός σπονδυλικού κατάγματος. Σε αυτή τη μελέτη παρατηρήθηκε μία σημαντική διαφορά στην ανάλυση της υποομάδας των οστεοπορωτικών γυναικών (37 % του γενικού πληθυσμού, που αντιστοιχεί στον παραπάνω αναφερθέντα προσδιορισμό της οστεοπόρωσης) στη συχνότητα των καταγμάτων ισχίου (αλενδρονάτη 1,0% έναντι εικονικό φάρμακο 2,2%, μείωση κατά 56 %) και στη συχνότητα του ≥ 1 σπονδυλικού κατάγματος (2,9 % έναντι 5,8%, μείωση κατά 50 %).

Ευρήματα εργαστηριακών ελέγχων

Σε κλινικές μελέτες, ασυμπτωματική, ήπια και παροδική μείωση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό αίματος αναφέρθηκε σε περίπου 18 και 10 %, αντίστοιχα, των ασθενών που ελάμβαναν αλενδρονάτη 10 mg ημερησίως έναντι περίπου 12 και 3 % αυτών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, οι συχνότητες μείωσης των επιπέδων του ασβεστίου στον ορό αίματος σε <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) και του φωσφόρου σε ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) στον ορό αίματος ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες θεραπείες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η νατριούχος αλενδρονάτη έχει μελετηθεί σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με ατελή οστεογένεση ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τα αποτελέσματα είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν την χρήση της νατριούχου αλενδρονάτης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ατελή οστεογένεση.

Απορρόφηση

Σε σύγκριση με μια ενδοφλέβια δόση αναφοράς ή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της αλενδρονάτης σε γυναίκες ήταν 0.64% για δόσεις κυμαινόμενες από 5 έως 70mg όταν χορηγήθηκαν σε νηστικά από το προηγούμενο βράδυ άτομα και δυο ώρες πριν το τυποποιημένο πρόγευμα. Η βιοδιαθεσιμότητα μειώθηκε εξίσου κατά περίπου 0.46% και 0.39%, όταν η αλενδρονάτη χορηγήθηκε μια ή μισή ώρα πριν το τυποποιημένο πρόγευμα. Στις μελέτες οστεοπόρωσης, η αλενδρονάτη ήταν αποτελεσματική, όταν χορηγείτο τουλάχιστον 30 λεπτά πριν το πρώτο φαγητό ή ρόφημα της ημέρας.

Η βιοδιαθεσιμότητα ήταν αμελητέα είτε όταν η αλενδρονάτη χορηγήθηκε ταυτόχρονα είτε στις δυο ώρες μετά το τυποποιημένο πρόγευμα. Ταυτόχρονη χορήγηση της αλενδρονάτης με καφέ ή χυμό πορτοκαλιού μείωσε τη βιοδιαθεσιμότητα κατά περίπου 60%.

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση πρεδνιζόνης από το στόμα (20 mg τρεις φορές ημερησίως για 5 ημέρες) δεν οδήγησε σε κάποια κλινικά σημαντική αλλαγή στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της αλενδρονάτης (μία μέση αύξηση κυμαινόμενη από 20% έως 44%).

Κατανομή

Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η αλενδρονάτη κατανέμεται προσωρινά στους μαλακούς ιστούς μετά από τη χορήγηση 1mg/kg ενδοφλέβια, αλλά ταχύτατα κατόπιν, ανακατανέμεται στα οστά ή απεκκρίνεται από τα ούρα. Ο μέσος σταθερός όγκος κατανομής, εξαιρουμένων των οστών, είναι τουλάχιστον 28 λίτρα στον ανθρώπινο οργανισμό. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα που ακολουθούν τις από του στόματος θεραπευτικές δόσεις είναι πολύ χαμηλές για αναλυτική ανίχνευση (<5 ng /ml). Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα είναι περίπου 78%.

Βιομετασχηματισμός

Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η αλενδρονάτη μεταβολίζεται στα ζώα ή στον άνθρωπο.

Αποβολή

Μετά από μία ενδοφλέβια δόση [¹⁴C] αλενδρονάτης, περίπου το 50 % της ραδιοσημασμένης αλενδρονάτης απεκκρίθηκε από τα ούρα μέσα σε 72 ώρες, ενώ ελάχιστη έως καθόλου ανιχνεύθηκε στα κόπρανα. Μετά από μία ενδοφλέβια δόση 10mg, η νεφρική κάθαρση της αλενδρονάτης ήταν 71 ml/min και η συστηματική κάθαρση δεν ξεπέρασε τα 200 ml/min.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα, μειώθηκαν περισσότερο από 95% μέσα στις 6 ώρες που ακολούθησαν από την ενδοφλέβια χορήγηση. Η τελική ημίσεια ζωή στον άνθρωπο υπολογίζεται ότι ξεπερνά τα 10 χρόνια, αντανακλώντας την απελευθέρωση της αλενδρονάτης από το σκελετό. Η αλενδρονάτη δεν απεκκρίνεται μέσω των όξινων ή βασικών συστημάτων μεταφοράς των νεφρών των αρουραίων και για το λόγο αυτό, δεν αναμένεται να επηρεάζει την απέκκριση άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων από τα συστήματα αυτά στον άνθρωπο.

Νεφρική δυσλειτουργία

Προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι το φάρμακο το οποίο δεν εναποτίθεται στα οστά, αποβάλλεται γρήγορα από τα ούρα. Δεν υπάρχουν ενδείξεις κορεσμού της πρόσληψης από τα οστά μετά χρόνια έκθεση σε σωρευτικές IV δόσεις αλενδρονάτης έως και 35 mg/kg σε ζώα. Παρά το ότι δεν υπάρχουν πληροφορίες από την κλινική πράξη, είναι πιθανό ότι όπως και στα ζώα η απέκκριση της αλενδρονάτης μέσω των νεφρών θα μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Για το λόγο αυτό κάποια μεγαλύτερη συσσώρευση της αλενδρονάτης στα οστά, θα μπορούσε να αναμένεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Τα μη κλινικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει ιδιαίτερος κίνδυνος για τον άνθρωπο, σύμφωνα με συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, γενοτοξικότητας και πιθανότητας καρκινογένεσης. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η θεραπεία με αλενδρονάτη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σχετίσθηκε με δυστοκία στις μητέρες των ζώων κατά τη διάρκεια του τοκετού, η οποία σχετιζόταν με την υπασβεστιαιμία.

Σε μελέτες σε αρουραίους που έλαβαν μεγάλες δόσεις δείχθηκε αυξημένη επίπτωση ατελούς εμβρυικής οστεοποίησης. Η σημασία για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Γονιμότητα

Οι δισφωσφονικές ενώσεις ενσωματώνονται στη θεμέλια ουσία του οστού, από όπου απελευθερώνονται σταδιακά σε ένα διάστημα ετών. Το ποσοστό των διφωσφονικών που ενσωματώνονται στο οστό των ενηλίκων, και ως εκ τούτου, το διαθέσιμο ποσοστό προς απελευθέρωση στην συστηματική κυκλοφορία, είναι άμεσα σχετιζόμενο με την δόση και τη διάρκεια της χρήσης των διφωσφονικών (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο για το έμβρυο στον άνθρωπο. Ωστόσο, υπάρχει θεωρητικά κίνδυνος για εμβρυϊκή βλάβη, κυρίως σκελετική, εάν μία γυναίκα καταστεί έγκυος μετά την ολοκλήρωση ενός κύκλου θεραπείας με διφωσφονικά. Η επίδραση των παραμέτρων, όπως ο χρόνος μεταξύ διακοπής της θεραπείας με διφωσφονικά έως την σύλληψη, το συγκεκριμένο διφωσφονικό που χρησιμοποιείται και η οδός χορήγησης (ενδοφλέβιο έναντι αυτού που χορηγείται από το στόμα) σχετικά με τον κίνδυνο δεν έχει μελετηθεί.

FOSAMAX Once weekly «μία φορά την εβδομάδα» δισκία 70 mg.