FOSTER NEXTHALER PD.INH.MD (100+6)MCG/εισπνοή BTx1 (περιέκτης 1x120 δόσεις) (περιέκτης 1x120 δόσεις)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αδρενεργικά, εισπνεόμενα: Φορμοτερόλη και άλλα φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών
Κωδικός ATC: R03AK08

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Foster NEXThaler περιέχει διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και φορμοτερόλη σε φαρμακοτεχνική σύνθεση ξηρής κόνις που καταλήγει σε μικροσωματιδιακό αερόλυμα με μέση μαζική μάζα αεροδυναμικής διαμέτρου (MMAD) 1,4 – 1,5 micrometers σε συν-εναπόθεση των δύο συστατικών. Τα σωματίδια του αερολύματος Foster NEXThaler είναι κατά μέσο όρο αρκετά μικρότερα από τα σωματίδια που αποδίδονται από τα μη μικροσωματιδιακής σύνθεσης σκευάσματα.

Μια μελέτη εναπόθεσης του φαρμάκου με ραδιοσήμανση σε ασθματικούς ενήλικες, έδειξε ότι ένα υψηλό ποσοστό του φαρμάκου (υπολογίζεται στο 42% της ονομαστικής δόσης) εναποτίθεται στον πνεύμονα, με ομοιογενή εναπόθεση μέσω των αεραγωγών. Αυτά τα χαρακτηριστικά κατανομής υποστηρίζουν τη χρήση χαμηλής δόσης κορτικοστεροειδούς με βελτιωμένη τοπική φαρμακοδυναμική επίδραση, τα οποία φάνηκαν ισοδύναμα με τα αντίστοιχα του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση (βλ. Κλινική εμπειρία).

Οι δύο δραστικές ουσίες του Foster NEXThaler έχουν διαφορετικούς τρόπους δράσης. Όπως και με άλλους συνδυασμούς εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και β2-αγωνιστών, παρατηρούνται αθροιστικές επιδράσεις σε σχέση με τη μείωση των παροξύνσεων του άσθματος.

Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη

Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη που χορηγείται μέσω εισπνοών στις συνιστώμενες δόσεις επιδεικνύει γλυκοκορτικοειδική αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες, έχοντας ως αποτέλεσμα τη μείωση των συμπτωμάτων και των παροξύνσεων του άσθματος με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών.

Φορμοτερόλη

Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός β2-αδρενεργικός αγωνιστής που προκαλεί χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση εμφανίζεται ταχέως, εντός 1-3 λεπτών μετά την εισπνοή και έχει μία διάρκεια 12 ωρών μετά από τη χορήγηση μίας δόσης.

Κλινική εμπειρία

Η αποτελεσματικότητα των δύο συστατικών του Foster NEXThaler κόνις για εισπνοή, έχει αξιολογηθεί σε τρεις ξεχωριστές μελέτες σε σύγκριση με 100 μικρογραμμάρια / 6 μικρογραμμάρια της φαρμακοτεχνικής μορφής του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση σε ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό επίμονο άσθμα. Συνολικά, η αποτελεσματικότητα των δύο εισπνεόμενων φαρμακοτεχνικών μορφών αναμένεται να είναι ισοδύναμη στην κλινική πρακτική τόσο σε 1όσο και σε 2 εισπνοές δύο φορές ημερησίως.

Σε μία μελέτη ο πρωτεύον στόχος ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του συστατικού εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς μετρούμενη επί της βρογχοδιαστολής (προ-δόσης FEV1). Κλινικά σημαντική βελτίωση στη προ-δόση FEV1 παρατηρήθηκε σε 696 ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό συμπτωματικό άσθμα κατά το τέλος της περιόδου θεραπείας των 3 μηνών, σε σύγκριση με τις τιμές εκκίνησης, με 1 εισπνοή δις ημερησίως και 2 εισπνοές δις ημερησίως και των δύο σκευασμάτων. Παρατηρήθηκε μέση αύξηση τουλάχιστον 250 ml. Δεν υπήρξε κλινικά σχετική διαφορά στην προ-δόσης FEV1 μεταξύ του Foster NEXThaler σκόνη για εισπνοή και του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση σε καμία δοσολογία. Σημαντική ανταπόκριση στη δόση παρατηρήθηκε στην πρωινή PEF. Δεν επετεύχθη στατιστικά σημαντική διαφορά για την ανταπόκριση δόσης στην προ-δόσης FEV1. Μετρήσεις ελέγχου του άσματος όπως οι δείκτες των πρωινών και των βραδινών συμπτωμάτων του άσθματος και τα ποσοστά των ημερών χωρίς συμπτώματα βελτιώθηκαν σημαντικά από την γραμμή εκκίνησης έως το τέλος της περιόδου θεραπείας, ιδιαίτερα για τις δύο υψηλές δοσολογίες και των δύο φαρμακοτεχνικών μορφών.

Στη δεύτερη μελέτη ο πρωτεύον στόχος ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του συστατικού β2-αγωνιστού μακράς δράσης του Foster NEXThaler. Σ’ αυτή τη μελέτη η βρογχοδιαστολή στην έναρξη και έως 12 ώρες μετά τη χορήγηση μεμονωμένων δόσεων μετρήθηκε με σειριακές σπειρομετρικές αξιολογήσεις της FEV1 (FEV1 AUC κατά τουλάχιστον το 80% της διάρκειας δράσης της φορμοτερόλης). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μία εισπνοή και τέσσερις εισπνοές Foster NEXThaler και των δύο δραστικών βελτίωσαν σημαντικά την FEV1 AUC0-12. Και οι δύο δόσεις του Foster NEXThaler σκόνη για εισπνοή δεν ήταν κατώτερες από την αντίστοιχη δόση του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση. Στατιστικά σημαντική διαφορά στην ανταπόκριση στη δόση βρέθηκε και στις δύο φαρμακοτεχνικές μορφές μεταξύ της χαμηλής και της υψηλής δοσολογίας.

Σε μια τρίτη μελέτη, μετά από περίοδο εισαγωγής 4 εβδομάδων με το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση του σταθερού συνδυασμού διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης, 1 εισπνοή δις ημερησίως, 755 ελεγχόμενοι ασθματικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία 8 εβδομάδων με την ίδια συσκευή εισπνοών, με το Foster NEXThaler σκόνη για εισπνοή ή με διπροπιονική βεκλομεθαζόνη 100 μικρογραμμάρια ανά δόση σκόνη για εισπνοή, όλα χορηγούμενα ως 1 εισπνοή δις ημερησίως. Ο πρωτεύον στόχος ήταν η αλλαγή από τη γραμμή εκκίνησης καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μέσης πρωινής εκπνευστικής ροής (PEF). Μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων δεν υπήρχε διαφορά στο πρωτεύον σημείο ελέγχου μεταξύ των δύο συσκευών εισπνοών που περιείχαν το συνδυασμό, ενώ ήταν και τα δύο σημαντικά καλύτερα από τη μονοθεραπεία με τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη. Δεν βρέθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο συσκευών εισπνοών που περιείχαν το συνδυασμό όσον αφορά τις μετρήσεις των συμπτωμάτων όπως τη βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο του ελέγχου του άσθματος και του αριθμού των ελευθέρων από θεραπεία διάσωσης ημερών.

Μια μελέτη με εικονικό φάρμακο με ανοιχτή ετικέτα διεξήχθη για να επαληθεύσει ότι η εισπνευστική ροή η οποία μπορεί να δημιουργηθεί από το Foster NEXThaler δεν επηρεάζεται από την ηλικία του ασθενούς, την ασθένεια και την βαρύτητα της ασθένειας και επομένως η ενεργοποίηση και η απόδοση του φαρμάκου μέσω της συσκευής θα μπορούσε να επιτευχθεί σε όλους τους ασθενείς. Το πρωτεύον σημείο ελέγχου ήταν το ποσοστό των ασθενών σε κάθε ηλικιακή ομάδα και κάθε ομάδα της νόσου που ήταν ικανό να ενεργοποιήσει την συσκευή εισπνοών. Ογδόντα εννέα ασθενείς, στο ηλικιακό εύρος 5-84 ετών, συμπεριλαμβανομένων μετρίων και βαρέων ασθματικών (FEV1 > 60% και ≤ 60% προβλεπόμενο, αντίστοιχα) και ασθενείς με μέτρια και βαριά ΧΑΠ (FEV1 ≥ 50% και < 50% προβλεπόμενο αντίστοιχα) έλαβαν μέρος στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς, ανεξαρτήτου ηλικίας, νόσου και βαρύτητας της νόσου, υπήρξαν ικανοί να αναπτύξουν επαρκή εισπνευστική ροή ώστε να ενεργοποιήσουν την εισπνευστική συσκευή NEXThaler.

Σε μια πρόσθετη μελέτη ανοιχτής ετικέτας έναντι placebo, στην οποία αξιολογήθηκε το εισπνευστικό προφίλ μέσω του Foster NEXThaler, εδείχθη ότι, οι ασθενείς με ήπια έως βαριά ΧΑΠ ήταν ικανοί να ενεργοποιήσουν αποτελεσματικά και να χρησιμοποιήσουν τη συσκευή εισπνοών, ανεξαρτήτως των λειτουργικών τους περιορισμών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών στο άσθμα με Foster NEXThaler για τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού των 5-11 και 12-17 ετών.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με Foster NEXThaler σε παιδιά ηλικίας 5 έως 11 ετών, και περιορισμένα μόνο στοιχεία σε εφήβους ηλικίας 12-17 ετών.

Σε τρίμηνη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, 162 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με διάγνωση μέτριου έως σοβαρού άσθματος έλαβαν είτε Foster NEXThaler ή αντίστοιχο σκεύασμα διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση, με 1 ή 2 εισπνοές δις ημερησίως. Η αλλαγή στην προ-δόσης FEV1 στο τέλος της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη στους εφήβους από ό, τι στους ενήλικες.

Βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 4.8 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη

Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη είναι προ-φάρμακο με ασθενή συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, το οποίο υδρολύεται από τα ένζυμα εστεράσες προς τον δραστικό μεταβολίτη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη, η οποία έχει περισσότερο ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δραστικότητα από το προ-φάρμακο διπροπιονική βεκλομεθαζόνη.

Απορρόφηση, κατανομή και μεταβολισμός

Η εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη απορροφάται ταχέως από τους πνεύμονες. Πριν την απορρόφηση υφίσταται εκτεταμένη μετατροπή στον ενεργό μεταβολίτη της τη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη από τα ένζυμα εστεράσες που ανευρίσκονται στους περισσότερους ιστούς. Η συστηματική διαθεσιμότητα του δραστικού μεταβολίτη προέρχεται από την απορρόφηση από τους πνεύμονες και από τη γαστρεντερική απορρόφηση της καταποθείσας δόσης. Η βιοδιαθεσιμότητα της καταποθείσας δόσης της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης είναι αμελητέα, ωστόσο η προ-συστηματική μετατροπή σε 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη έχει ως αποτέλεσμα μέρος της δόσης να απορροφάται ως δραστικός μεταβολίτης.

Σημειώνεται σχεδόν γραμμική αύξηση της συστηματικής έκθεσης με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την εισπνοή διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση από δοσιμετρική συσκευή είναι περίπου 2% και 62% της ονομαστικής δόσης για την αμετάβλητη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και τη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη, αντίστοιχα.

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η διάθεση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και του δραστικού μεταβολίτη της χαρακτηρίζονται από υψηλή κάθαρση στο πλάσμα (150 και 120 L/h αντίστοιχα), με μικρό όγκο κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (20 L) και μεγαλύτερη κατανομή στους ιστούς για το δραστικό της μεταβολίτη (424 L). H μεταβολική διάθεση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης κυρίως (82%) οδηγεί στον ενεργό μεταβολίτη της 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μετρίως υψηλή (87%).

Αποβολή

Η απέκκριση στα κόπρανα αποτελεί την κύρια οδό απέκκρισης της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης, κυρίως με τη μορφή πολικών μεταβολιτών. Η νεφρική απέκκριση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και των μεταβολιτών της είναι αμελητέα. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της τελικής απέκκρισης είναι 0,5 ώρες και 2,7 ώρες για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και τη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Εντούτοις, καθώς η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη υφίσταται πολύ γρήγορο μεταβολισμό από τα ένζυμα εστεράσες που ανευρίσκονται στο εντερικό υγρό, τον ορό, τους πνεύμονες και το ήπαρ, που οδηγεί στη δημιουργία των περισσότερο πολικών προϊόντων 21-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη, 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη και βεκλομεθαζόνη, δεν αναμένεται η ηπατική δυσλειτουργία να τροποποιήσει το φαρμακοκινητικό προφίλ και το προφίλ ασφαλείας της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης.

Καθώς η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη ή οι μεταβολίτες της δεν ανιχνεύονται στα ούρα, δεν αναμένεται αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Φορμοτερόλη

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά την εισπνοή, η φορμοτερόλη απορροφάται τόσο από τους πνεύμονες όσο και από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το κλάσμα της εισπνεόμενης δόσης που καταπίνεται μετά από τη χορήγηση με δοσιμετρική συσκευή εισπνοών (MDI) κυμαίνεται μεταξύ 60% και 90%. Τουλάχιστον 65% του κλάσματος που καταπίνεται, απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του αμετάβλητου φαρμάκου στο πλάσμα εμφανίζονται εντός 0,5 έως 1 ώρας μετά από την από του στόματος χορήγηση. Η σύνδεση της φορμοτερόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 61-64% με το 34% να συνδέεται με τη λευκωματίνη. Δεν σημειώθηκε κορεσμός της σύνδεσης εντός του εύρους των συγκεντρώσεων που επετεύχθησαν με τις θεραπευτικές δόσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης που προσδιορίζεται μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 2-3 ώρες. Η απορρόφηση της φορμοτερόλης είναι γραμμική μετά από εισπνοή 12 έως 96 μg φουμαρικής φορμοτερόλης.

Μεταβολισμός

Η Φορμοτερόλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό και η κύρια οδός ενέχει την άμεση σύζευξη με τη φαινολική ομάδα υδροξυλίου. Το σύμπλοκο γλυκουρονικού οξέος είναι αδρανές. Η δεύτερη μείζονα οδός ενέχει Ο-απομεθυλίωση ακολουθούμενη από σύζευξη με τη φαινολική 2'ομάδα υδροξυλίου. Τα ισοένζυμα CYP2D6, CYP2C19 και CYP2C9 του κυτοχρώματος P450 ενέχονται στην Οαπομεθυλίωση της φορμοτερόλης. Το ήπαρ φαίνεται ότι αποτελεί την κύρια θέση μεταβολισμού. Η φορμοτερόλη δεν αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450 σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Η αθροιστική απέκκριση της φορμοτερόλης στα ούρα μετά από μία μεμονωμένη εισπνοή από μία συσκευή εισπνοής ξηράς σκόνης αυξήθηκε γραμμικά στο δοσολογικό εύρος των 12 – 96 μg. Κατά μέσο όρο 8% και 25% της δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη και ολική φορμοτερόλη, αντίστοιχα. Βάσει των συγκεντρώσεων στο πλάσμα που έχουν μετρηθεί μετά από εισπνοή μίας μεμονωμένης δόσης 120 μg από 12 υγιείς συμμετέχοντες, ο μέσος χρόνος ημιζωής ολικής απέκκρισης προσδιορίστηκε στις 10 ώρες. Τα (R,R)- και (S,S)-εναντιομερή αντιστοιχούσαν σε περίπου 40% και 60% του αμετάβλητου φαρμάκου που απεκκρίθηκε στα ούρα, αντίστοιχα. Η σχετική αναλογία των δύο εναντιομερών παρέμεινε σταθερή εντός του δοσολογικού εύρους που μελετήθηκε, και δεν υπήρξαν ενδείξεις σχετικής συσσώρευσης ενός εναντιομερούς έναντι του άλλου μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Μετά από του στόματος χορήγηση (40 έως 80 μg), 6% έως 10% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο σε υγιείς συμμετέχοντες. Έως και 8% της δόσης ανακτήθηκε ως γλυκουρονίδιο. Συνολικά 67% μίας από του στόματος δόσης φορμοτερόλης απεκκρίνεται στα ούρα (κυρίως ως μεταβολίτες) και το υπόλοιπο στα κόπρανα. Η νεφρική κάθαρση της φορμοτερόλης είναι 150 ml/min.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική/Νεφρική δυσλειτουργία: η φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Κλινική εμπειρία

Η συστηματική έκθεση στη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και τη φορμοτερόλη με τον σταθερό συνδυασμό συγκρίθηκε ως προς τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες. Δεν υπήρξε ένδειξη φαρμακοκινητικών ή φαρμακοδυναμικών (συστηματικών) αλληλεπιδράσεων μεταξύ της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και της φορμοτερόλης.

Η φαρμακοκινητική της σκόνης για εισπνοή στο Foster NEXThaler συγκρίθηκε με εκείνη της φαρμακοτεχνικής μορφής του αντίστοιχου διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση. Η ανάλυση του στεροειδούς συστατικού επικεντρώθηκε στη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, που αποτελεί τον κύριο ενεργό μεταβολίτη της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης.

Η συστηματική απορρόφηση και ο μεταβολισμός της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης ήταν ταχύς και η C_max επετεύχθη στα 5 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης και για τις δύο θεραπείες αλλά ήταν υψηλότερη (+68%) με τη σκόνη για εισπνοή Foster NEXThaler. Η AUCt ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη μετά την εισπνοή Foster NEXThaler σε σχέση με το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση. Η C_max για τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, τον κύριο δραστικό μεταβολίτη, που αντιπροσωπεύει περίπου το 82% της συνολικής ποσότητας στο αίμα, επιτυγχάνεται κατά μέσον όρο μετά από 30 λεπτά και 15 λεπτά με το NEXThaler και το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση αντίστοιχα.

Η συγκέντρωση της 17-μονοπροπιονικής βεκλομεθαζόνης στο πλάσμα ήταν χαμηλότερη (Cmax-49% και AUCt -29%) μετά την χορήγηση της σκόνης για εισπνοή από ότι με το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση. Μετά την εισπνοή του Foster NEXThaler η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της φορμοτερόλης εμφανίστηκε εντός 5 λεπτών και ήταν υψηλότερη (+47%) για την σκόνη για εισπνοή, ενώ η συνολική έκθεση (AUCt) ήταν συγκρίσιμη για τις δύο θεραπείες.

Σε μία μελέτη η σχετική απόδοση στον πνεύμονα μελετήθηκε με χρήση άνθρακα αποκλεισμού ώστε να αποκλειστεί η απορρόφηση του φαρμάκου από το γαστρεντερικό σωλήνα και χρησιμοποιώντας για το προϊόν αναφοράς (διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση) τον εγκεκριμένο αεροθάλαμο AeroChamber Plus. Σ' αυτές τις συνθήκες το NEXThaler και το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση φάνηκαν ισοδύναμα ως προς την AUCt και για τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη και για τη φορμοτερόλη (ο λόγος σκόνη για εισπνοή /διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση και το διάστημα εμπιστοσύνης 90% ήταν μεταξύ 80-125%). Εντούτοις, η C_max της 17-μονοπροπιονικής βεκλομεθαζόνης ήταν χαμηλότερη (-38%) μετά την εισπνοή από το NEXThaler.

Μη κλινικά δεδομένα των μεμονωμένων συστατικών του Foster NEXThaler δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων. Το τοξικολογικό προφίλ του συνδυασμού αντανακλά εκείνο των μεμονωμένων συστατικών χωρίς αύξηση της τοξικότητας ή μη αναμενόμενα ευρήματα.

Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους κατέδειξαν δοσο-εξαρτώμενες επιδράσεις. Η παρουσία της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε υψηλές δόσεις σχετίσθηκε με μειωμένη γονιμότητα σε θηλυκά ζώα, μείωση του αριθμού των εμφυτεύσεων και εμβρυοτοξικότητα. Υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών σε κυοφορούντα ζώα είναι γνωστό ότι προκαλούν ανωμαλίες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη συμπεριλαμβανομένων της χειλεο-υπερωιοσχιστίας και της καθυστέρησης της ενδομήτριας ανάπτυξης του εμβρύου, και είναι πιθανό ότι οι δράσεις που παρατηρήθηκαν με τον συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης οφείλονταν στην διπροπιονική βεκλομεθαζόνη. Αυτές οι δράσεις σημειώθηκαν μόνο με υψηλή συστηματική έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη μονοπροπιονική-17-βεκλομεθαζόνη (περισσότερο από 200 φορές από τα αναμενόμενα επίπεδα στο πλάσμα των ασθενών). Επιπρόσθετα σε μελέτες σε πειραματόζωα, παρατηρήθηκαν αυξημένη διάρκεια κυοφορίας και τοκετού, μία δράση που οφείλεται στις γνωστές τοκολυτικές δράσεις των β2-συμπαθητικομιμητικών. Αυτές οι επιδράσεις σημειώθηκαν όταν τα επίπεδα φορμοτερόλης στο μητρικό πλάσμα ήταν κατώτερα από τα επίπεδα που αναμένονταν σε ασθενείς που λάμβαναν το Foster NEXThaler.

Μελέτες γονοτοξικότητας που διεξήχθησαν με έναν συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης δεν υποδηλώνουν μεταλλαξιογόνο δυναμικό. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με τον προτεινόμενο συνδυασμό. Ωστόσο, δεδομένα από πειραματόζωα που αναφέρθηκαν για τα μεμονωμένα συστατικά δεν υποδηλώνουν κανέναν δυνητικό κίνδυνο καρκινογένεσης στον άνθρωπο.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο. Σε μελέτες πειραματόζωων με αρουραίους, η παρουσία της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε υψηλές δόσεις στο συνδυασμό συνδέθηκε με ελαττωμένη γονιμότητα του θηλυκού και εμβρυοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Foster NEXThaler 100 μικρογραμμάρια/6 μικρογραμμάρια ανά δόση κόνις για εισπνοή.