LADOSE ORAL.SOL 20MG/5ML FLx70 ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης
Κωδικός ATC: N06AB03

Μηχανισμός δράσης

Η φλουοξετίνη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και σε αυτό φαίνεται ότι οφείλεται ο μηχανισμός δράσης της. Πρακτικά, η φλουοξετίνη δεν έχει συγγένεια με άλλους υποδοχείς όπως οι α1-, α2-, και β-αδρενεργικοί, σεροτονινεργικοί, ντοπαμινεργικοί, ισταμινεργικοί-1, μουσκαρινικοί και GABA υποδοχείς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια έχουν διεξαχθεί σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (placebo) και με άλλες δραστικές ουσίες. Το Ladose έχει δείξει σημαντικά ανώτερη αποτελεσματικότητα, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όπως υπολογιζόταν με την Κλίμακα Εκτίμησης της Κατάθλιψης κατά Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale/HAM-D). Στις μελέτες αυτές, το Ladose επέφερε στατιστικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης (οριζόταν η κατά τουλάχιστον 50 % μείωση στη βαθμολογία της κλίμακας HAM-D) και ύφεσης, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo).

Δοσολογική ανταπόκριση

Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια, που λάμβαναν μία σταθερή χορηγούμενη δοσολογία, παρατηρήθηκε μία επίπεδη καμπύλη δόσης ανταπόκρισης, που υποδηλώνει ότι δεν αναμένεται ανώτερη θεραπευτική αποτελεσματικότητα με μεγαλύτερες χορηγούμενες από τη συνιστώμενη δόσεις. Εντούτοις, η κλινική εμπειρία έχει δείξει ότι σε μερικούς ασθενείς οι μεγαλύτερες δόσεις ενδέχεται να έχουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα.

Ιδεοληπτική-ψυχαναγκαστική διαταραχή

Σε βραχείας διάρκειας (μέχρι 24 εβδομάδες) μελέτες, η φλουοξετίνη έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo). Υπήρξε θεραπευτικό αποτέλεσμα στα 20 mg ημερησίως, αλλά οι μεγαλύτερες δόσεις (40 ή 60 mg ημερησίως) έδειξαν μεγαλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης. Οι μακράς διάρκειας μελέτες (τρείς βραχείας διάρκειας μελέτες είχαν φάση επέκτασης και μία μελέτη πρόληψης υποτροπών) δεν έδειξαν αποτελεσματικότητα.

Ψυχογενής βουλιμία

Σε βραχείας διάρκειας (μέχρι 16 εβδομάδες) μελέτες, σε περιπατητικούς ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια του DSM-III-R, για την ψυχογενή βουλιμία, η φλουοξετίνη 60 mg ημερησίως ήταν στατιστικά σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo), στην ελάττωση των επεισοδίων υπερφαγίας (Binge-eating), των εμετών καθώς και των συνεπαγόμενων αντιρροπιστικών συμπεριφορών. Εντούτοις, δεν ήταν δυνατόν να διεξαχθεί συμπέρασμα σχετικά με τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της φλουοξετίνης.

Προεμμηνορρυσιακή Δυσφορική Διαταραχή

Δύο κλινικές μελέτες-ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια του DSM-IV για Προεμμηνορρυσιακή Δυσφορική Διαταραχή (Premenstrual Dysphoric Disorder-PMDD). Οι ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη εάν είχαν συμπτώματα επαρκούς σοβαρότητας ώστε να επηρεάζεται η κοινωνική και η επαγγελματική λειτουργικότητα και οι σχέσεις τους με τους συνανθρώπους. Οι ασθενείς που λάμβαναν από του στόματος αντισυλληπτικά αποκλείσθηκαν. Στην πρώτη μελέτη, συνεχούς χορήγησης φλουοξετίνης, 20 mg ημερησίως για 6 εμμηνορυσιακούς κύκλους, παρατηρήθηκε κλινική βελτίωση στις πρωταρχικές μετρήσεις αποτελεσματικότητας (ευερεθιστότητα, άγχος και δυσφορία). Στη δεύτερη μελέτη, με διαλείπουσα χορήγηση (20 mg ημερησίως για 14 ημέρες) κατά την ωχρινοποιητική φάση για 3 εμμηνορυσιακούς κύκλους, παρατηρήθηκε κλινική βελτίωση στις πρωταρχικές μετρήσεις αποτελεσματικότητας (σύμφωνα με τη βαθμολογία Σοβαρότητας στα Ενοχλήματα που καταγράφονται σε Ημερήσια Βάση- Daily Record of Severity of Problems). Εντούτοις, οριστικά συμπεράσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα και τη διάρκεια της θεραπείας δεν είναι δυνατό να εξαχθούν από αυτές τις μελέτες.

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια

Κλινικές μελέτες σε παιδιά και εφήβους, ηλικίας 8 ετών και άνω, έχουν διεξαχθεί σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo). Το Ladose, σε δόση 20 mg ημερησίως, έχει δειχθεί ότι είναι στατιστικά σημαντικά περισσότερο αποτελεσματικό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo), σε δύο μικρής-διάρκειας κύριες μελέτες, όπως μετρήθηκαν από τη μείωση στη συνολική βαθμολογία της Αναθεωρημένης- Κλίμακας Μέτρησης Παιδιατρικής Κατάθλιψης- (Childhood Depression rating Scale- Revised/CDRS-R) και της Κλίμακας Εκτίμησης της Κλινικής Σφαιρικής Εντύπωσης-Βελτίωσης της Κατάθλιψης (Clinical Global Impression of Improvement/CGI). Στις δύο κλινικές μελέτες, οι ασθενείς πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια για μέτρια έως σοβαρά Μείζονα Καταθλιπτικά Επεισόδια (σύμφωνα με DSM-III ή DSM-IV) με τρεις διαφορετικές εκτιμήσεις από ειδικούς παιδοψυχιάτρους. Η αποτελεσματικότητα, στις μελέτες αυτές της φλουοξετίνης, ενδέχεται να εξαρτάται από την εισαγωγή ενός επιλεγμένου πληθυσμού ασθενών (οι οποίοι δεν εμφάνισαν αυτόματη ανάρρωση εντός χρονικού διαστήματος 3-5 εβδομάδων και η κατάθλιψη παρέμενε έντονα εμφανής στη φυσιογνωμία τους). Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας πέραν των 9 εβδομάδων. Γενικά, η αποτελεσματικότητα της φλουοξετίνης ήταν μέτρια. Τα ποσοστά ανταπόκρισης (η πρωταρχική μέτρηση αποτελεσματικότητας οριζόταν από τη μείωση κατά 30 % στη βαθμολογία CDRS-R) έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στη μία από τις δύο πιλοτικές μελέτες (58 % στην ομάδα υπό φλουοξετίνη έναντι 32 % υπό εικονικό φάρμακο (placebo), p= 0,013 και 65 % στην ομάδα υπό φλουοξετίνη έναντι 54 % υπό εικονικό φάρμακο (placebo), p= 0,093). Στις δύο αυτές κλινικές μελέτες, η μέση απόλυτη μεταβολή της βαθμολογίας CDRS-R, από την έναρξη μέχρι το καταληκτικό σημείο, ήταν 20 στην ομάδα υπό φλουοξετίνη έναντι 11 υπό εικονικό φάρμακο, p= 0,002 και 22 στην ομάδα υπό φλουοξετίνη έναντι 15 στην ομάδα υπό εικονικό φάρμακο (placebo), p< 0,001.

Επιδράσεις στην ανάπτυξη, βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8

Μετά από 19 εβδομάδες θεραπείας, οι παιδιατρικοί ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φλουοξετίνη σε μία κλινική μελέτη, απέκτησαν κατά μέσο όρο 1,1 cm λιγότερο ύψος (p=0,004) και κατά 1,1 kg λιγότερο βάρος (p=0,008) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης με μέσο όρο έκθεσης στη φλουοξετίνη 1,8 έτη, οι παιδιατρικοί ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φλουοξετίνη δεν εμφάνισαν καμία διαφορά στην ανάπτυξη, όσον αφορά στην αναμενόμενη αύξηση στο ύψος, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε θεραπεία (0,0 cm, p=0,9673).

Απορρόφηση

Η φλουοξετίνη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα, μετά την από του στόματος χορήγηση. Η βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής.

Κατανομή

Η φλουοξετίνη συνδέεται εκτεταμένα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 95 %) και κατανέμεται ευρύτατα στους ιστούς (όγκος κατανομής: 20-40 l/kg). Οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά τη συνεχή χορήγηση επί αρκετές εβδομάδες. Επίσης, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα στη σταθερή κατάσταση, μετά από μακροχρόνια χορήγηση, είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις 4 έως 5 εβδομάδες.

Βιοσχηματισμός

Η φλουοξετίνη έχει μία μη-γραμμική φαρμακοκινητική με αποτέλεσμα πρώτης διόδου από το ήπαρ. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 6 έως 8 ώρες από τη χορήγηση της δόσης. Η φλουοξετίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ηπατικό ένζυμο CYP2D6, το οποίο εμφανίζει πολυμορφισμό. Η φλουοξετίνη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο στο ήπαρ στο δραστικό μεταβολίτη, τη νορφλουοξετίνη (απομεθυλιωμένη-φλουοξετίνη), η οποία σχηματίζεται με απομεθυλίωση.

Αποβολή

Η ημιπερίοδος αποβολής της φλουοξετίνης είναι 4 έως 6 ημέρες και της νορφλουοξετίνης 4 έως 16 ημέρες. Οι μακρές αυτές ημιπερίοδοι είναι υπεύθυνες για την παραμονή του φαρμάκου στον οργανισμό για 5-6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η κυρία οδός απέκκρισης (περίπου 60 %) είναι δια των νεφρών. Η φλουοξετίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν μεταβάλλονται σε υγιείς ηλικιωμένους όταν συγκρίνονται με εκείνες των νεαρότερων ατόμων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

H μέση συγκέντρωση της φλουοξετίνης στα παιδιά είναι περίπου 2-πλάσια από αυτή των εφήβων ασθενών και η μέση συγκέντρωση της νορφλουοξετίνης είναι 1,5 φορά υψηλότερη. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα στη σταθερή κατάσταση εξαρτώνται από το βάρος σώματος του ασθενούς και είναι υψηλότερες στα παιδιά με χαμηλότερο βάρος (βλέπε παράγραφο 4.2). Όπως στους ενήλικες ασθενείς, οι συγκεντρώσεις της φλουοξετίνης και της νορφλουοξετίνης αθροίζονται εκτεταμένα μετά τη συνεχή χορήγηση πολλαπλών δόσεων και οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά τη συνεχή ημερήσια χορήγηση επί 3 έως 4 εβδομάδες.

Ασθενείς με Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (αλκοολική κίρρωση) οι χρόνοι ημιζωής της φλουοξετίνης και της νορφλουοξετίνης, αυξήθηκαν σε 7 και 12 ημέρες, αντίστοιχα. Επομένως η χορήγηση θα πρέπει να γίνεται με χαμηλότερες δόσεις ή με μικρότερη συχνότητα λήψης της δόσης.

Ασθενείς με Νεφρική ανεπάρκεια

Μετά την εφάπαξ χορήγηση φλουοξετίνης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή πλήρη (ανουρία) νεφρική ανεπάρκεια, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν παρόμοιες με εκείνες σε υγιείς εθελοντές. Εντούτοις, με τη μακροχρόνια χορήγηση ενδέχεται να παρατηρηθεί μία αύξηση των σταθερών συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Δεν υπάρχουν στοιχεία καρκινογένεσης ή εμφάνισης μεταλλάξεων τόσο σε in vitro μελέτες όσο και σε μελέτες με ζώα.

Μελέτες σε ενήλικα ζώα

Σε μελέτη αναπαραγωγής σε αρουραίους 2ης γενιάς, η χορήγηση της φλουοξετίνης δεν προκάλεσε ανεπιθύμητες ενέργειες στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα των αρουραίων, δεν είχε επιδράσεις τερατογένεσης και δεν επηρέασε την ανάπτυξη ή τις παραμέτρους αναπαραγωγής των απόγονων. Οι συγκεντρώσεις στο διαιτολόγιο παρείχαν δόσεις περίπου ισοδύναμες με 1,5, 3,9 και 9,7 mg φλουοξετίνης/kg σωματικού βάρους.

Οι αρσενικοί αρουραίοι που έλαβαν καθημερινά για 3 μήνες φλουοξετίνη στη διατροφή τους σε δόση περίπου ισοδύναμη με 31 mg/kg εμφάνισαν μείωση του βάρους των όρχεων και καταστολή της σπερματογένεσης. Ωστόσο, τα επίπεδα της δόσης αυτής ξεπέρασαν τη μέγιστη ανεκτή δόση (ΜΑΔ) καθώς παρατηρήθηκαν σημαντικά σημεία τοξικότητας.

Μελέτες σε νεαρά ζώα

Σε μια μελέτη τοξικότητας με νεαρούς αρουραίους, η χορήγηση υδροχλωρικής φλουοξετίνης 30 mg/kg/ημερησίως, στις ημέρες 21 έως 90 μετά τον τοκετό, επέφερε μη-αναστρέψιμο εκφυλισμό και νέκρωση των όρχεων, επιθηλιακή κενοτοπίωση της επιδιδυμίδας, ανωριμότητα και αδράνεια του αναπαραγωγικού συστήματος των θηλυκών και μείωση της γονιμότητας. Καθυστερήσεις στη σεξουαλική ωρίμανση παρατηρήθηκε σε άρρενες (10 έως 30 mg/kg/ημερησίως) και σε θηλυκούς αρουραίους (30 mg/kg/ημερησίως). Δεν είναι γνωστή η σημαντικότητα των ευρημάτων αυτών για τον άνθρωπο. Επίσης, σε αρουραίους που χορηγήθηκε 30 mg/kg παρατηρήθηκε μείωση του μηριαίου οστού, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και εκφύλιση των σκελετικών μυών, νέκρωση και αναγέννηση. Με δόση 10 mg/kg/ημερησίως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ζώων ήταν περίπου 0,8 έως 8,8 φορές (φλουοξετίνη) και 3,6 έως 23,2 φορές (νορφλουοξετίνη) εκείνων που παρατηρήθηκαν στους παιδιατρικούς ασθενείς. Με δόση 3 mg/kg ημερησίως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ζώων ήταν περίπου 0,04 έως 0,5 φορές (φλουοξετίνη) και 0,3 έως 2,1 φορές (νορφλουοξετίνη) εκείνων που παρατηρήθηκαν στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Σε μια μελέτη με νεαρούς αρουραίους παρατηρήθηκε ότι η αναστολή των αντλιών επαναπρόσληψης της σεροτονίνης παρεμποδίζει τον φυσιολογικό οστικό σχηματισμό. Το εύρημα αυτό υποστηρίζεται και από κλινικές παρατηρήσεις. Η αναστρεψιμότητα της επίδρασης αυτής δεν έχει τεκμηριωθεί.

Άλλη μελέτη σε νεαρούς αρουραίους (με χορήγηση μεταγεννητικά στις ημέρες 4 έως 21) έδειξε ότι η αναστολή των υποδοχέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης επιφέρει μακροχρόνιες επιδράσεις στη συμπεριφορά των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η επίδραση αυτή είναι αναστρέψιμη. Η κλινική σημασία της επίδρασης αυτής δεν έχει τεκμηριωθεί.

Γονιμότητα

Δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι η φλουοξετίνη ενδέχεται να επηρεάσει την ποιότητα του σπέρματος (βλέπε παράγραφο 5.3).

Αναφορές περιστατικών από χρήση εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) σε ανθρώπους έδειξαν ότι η επίδραση στην ποιότητα του σπέρματος είναι αναστρέψιμη. Μέχρι σήμερα δεν έχει παρατηρηθεί επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα.

Ladose 20 mg/ 5 ml πόσιμο διάλυμα.