DAVIKEL ολόκληρα ξηρά άνθη του φυτού κάνναβης (Cannabis sativa L.) (Avidekel cultivar) Cannabidiol (CBD) 18,5% + Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) ≤1,0%

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: δεν έχει ακόμα ορισθεί.

Οι μεταβολίτες CBD και THC είναι οι δραστικές ουσίες του προϊόντος.

Η CBD αποτελεί το βασικό μη ψυχοδραστικό συστατικό του DAVIKEL, ενώ η THC είναι η κύρια ψυχοδραστική ουσία του.

Η THC δρα στους υποδοχείς του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (CB1, CB2), καθώς και σε ορισμένους άλλους υποδοχείς.

H CBD έχει πολύ χαμηλή συγγένεια δέσμευσης με τους υποδοχείς CB1 και CB2, αλλά δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων αυτών. Πολλαπλοί μηχανισμοί φαίνεται να εμπλέκονται στη φαρμακολογική δράση της CBD καθώς έχουν περιγραφεί αρκετές αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς, ένζυμα και πρωτεΐνες μεταφοράς/κανάλια.

Απορρόφηση

Μετά την εισπνοή, οι μέγιστες συγκεντρώσεις τόσο της THC όσο και της CBD στο πλάσμα επιτυγχάνονται γρήγορα (μέσα σε 3-10 λεπτά) και οι μέγιστες συγκεντρώσεις είναι υψηλότερες σε σχέση με την από του στόματος κατάποση. Υπάρχει μεγάλος βαθμός μεταβλητότητας στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ των ασθενών. Η συστημική βιοδιαθεσιμότητα της εισπνεόμενης CBD κυμαίνεται από 11% έως 45%, ενώ για την THC κυμαίνεται από 2% έως 56%.

Κατανομή

Καθώς τα κανναβινοειδή είναι εξαιρετικά λιπόφιλα, απορροφώνται γρήγορα και κατανέμονται στο σωματικό λίπος. Ο όγκος κατανομής είναι 32,7 L/kg ή 2520 L για CBD και 3,4 L/kg ή 236 L για THC. Και τα δύο ενεργά κανναβινοειδή εμφανίζουν υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών (94- 99%). Η THC στο πλάσμα συνδέεται κυρίως με λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) και περίπου το 10% βρίσκεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η κύρια ανθρώπινη πρωτεΐνη δέσμευσης για την CBD είναι η λευκωματίνη. Η THC και η CBD μπορούν να αποθηκευτούν για έως και τέσσερις εβδομάδες στους λιπώδεις ιστούς από τους οποίους απελευθερώνονται αργά σε υποθεραπευτικά επίπεδα πίσω στην κυκλοφορία του αίματος, στη συνέχεια μεταβολίζονται και απεκκρίνονται μέσω των ούρων και των κοπράνων.

Βιομετασχηματισμός

Η THC και η CBD μεταβολίζονται στο ήπαρ. Ο μεταβολισμός της THC είναι κυρίως ηπατικός, μέσω των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP450), CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4. Η THC μεταβολίζεται κυρίως σε 11-OH-THC (11-Υδροξυλ-THC-δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη) και 11-COOH-THC (11-νορ-9-καρβοξυ-Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη), τα οποία υφίστανται γλυκουρονιδίωση. Η CBD μεταβολίζεται κυρίως από τα ισοένζυμα CYP2C19 και CYP3A4 και επιπλέον, CYP1A1, CYP1A2, CYP3A5, CYP2C9 και CYP2D6. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η υδροξυλίωση και η οξείδωση στο C-7 που ακολουθείται από περαιτέρω υδροξυλίωση στις ομάδες πεντυλίου και προπενυλίου. Ο κύριος οξειδωμένος μεταβολίτης που προσδιορίστηκε είναι το CBD-7-οϊκό οξύ που περιέχει μια πλευρική αλυσίδα υδροξυαιθυλίου.

Αποβολή

Η THC έχει γρήγορο αρχικό και ενδιάμεσο χρόνο ημιζωής, ενώ ο προφανής τελικός χρόνος ημιζωής είναι μεγάλος (21,5 ώρες), με αποβολή 38,8 L/h. Η CBD έχει επίσης μεγάλη τελική ημιζωή αποβολής, με μέσο χρόνο ημιζωής μετά την εισπνοή 31 ± 4 ώρες. Συνολικά 80–90% της THC απεκκρίνεται εντός 5 ημερών. Περισσότερο από 65% απεκκρίνεται με τα κόπρανα και ~20% με τα ούρα. Η CBD απεκκρίνεται επίσης κυρίως με τα κόπρανα και λιγότερο στα ούρα. Το 16% μιας χορηγούμενης δόσης CBD απεκκρίνεται στα ούρα ως άθικτη ή συζευγμένη CBD εντός 72 ωρών, ενώ το 33% απεκκρίνεται ως επί το πλείστον αμετάβλητο στα κόπρανα εντός 72 ωρών.

Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο που θεωρήθηκε ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

Γονοτοξικότητα και καρκινογένεση

Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η THC και άλλα κανναβινοειδή παράγουν μεταλλάξεις σε μικροβιακές δοκιμές μεταλλαξιογένεσης, όπως το τεστ Ames. Οι μελέτες γονοτοξικότητας με CBD δεν έχουν επίσης ανιχνεύσει καμία μεταλλαξιογόνο ή κλαστογονική δράση.

Δεν υπήρχαν ενδείξεις καρκινογένεσης σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε έως και 50 mg/kg/ημέρα THC ή σε αρουραίους Wistar στους οποίους χορηγήθηκε έως και 50 mg/kg/ημέρα CBD από το στόμα για δύο χρόνια.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγή ή γονιμότητα

Τα δεδομένα έχουν δείξει αρνητικές επιπτώσεις της THC και/ή της CBD στον αριθμό και την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων. Σε μελέτες εμβρυϊκής αναπτυξιακής τοξικότητας δεν υπήρξαν στοιχεία που να υποδεικνύουν οποιαδήποτε τερατογόνο δράση είτε σε αρουραίους είτε σε κουνέλια σε δοσολογικά επίπεδα σημαντικά μεγαλύτερα από τα πιθανά μέγιστα επίπεδα δοσολογίας στον άνθρωπο. Σε αρουραίους και ποντικούς που έλαβαν THC σε δόσεις που κυμαίνονταν από 12,5-50 mg/kg και 150-600 mg/kg, αντίστοιχα, η THC αύξησε τον αριθμό των πρώιμων απορροφήσεων, αύξησε τη εμβρυϊκή θνησιμότητα και μείωσε τον αριθμό των βιώσιμων νεογνών. Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης έχουν επίσης πραγματοποιηθεί με CBD σε αρουραίους και κουνέλια. Δοσοεξαρτώμενη απώλεια σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε κουνέλια που έλαβαν θεραπεία σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Το NOAEL τόσο για τη μητρική τοξικότητα όσο και για την εμβρυοθνησιμότητα σε αρουραίους ήταν 150 mg/kg/ημέρα. Το NOAEL για επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη σε κουνέλια ήταν 80 mg/kg/ημέρα. Η έκθεση σε THC ή CBD κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε αρουραίους οδήγησε επίσης σε καθυστέρηση της ανάπτυξης. Συνολικά, τα νευροαναπτυξιακά δεδομένα σε ανθρώπους και προκλινικά είδη υποδηλώνουν ότι η προγεννητική έκθεση στην THC μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαίσθητες, επίμονες αλλαγές σε στοχευμένες πτυχές υψηλότερου επιπέδου γνώσης και ψυχολογικής ευεξίας.

Μελέτες σε ζώα

Μελέτες σε ζώα, σε αρουραίους και ποντίκια έχουν δείξει ότι η CBD, η THC και οι μεταβολίτες τους ανιχνεύονται στο μητρικό γάλα μετά την κατανάλωση από τη μητέρα. Οι συγκεντρώσεις της CBD στο γάλα είναι σημαντικά μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις της THC.

Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου

Το DAVIKEL εξαιρείται από την ανάγκη αξιολόγησης περιβαλλοντικού κινδύνου λόγω της φύσης των συστατικών του, δηλαδή μιας φυτικής δρόγης που προέρχεται από τα ξηρά άνθη της κάνναβης (Cannabis sativa L.).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τυχόν επίδραση στη γονιμότητα.

DAVIKEL κανναβιδιόλη (CBD) 18.5% και Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) ≤1.0% ολόκληρα ξηρά άνθη φυτού κάνναβης (Cannabis sativa L.) ποικιλίας Avidekel.