ATROVENT INH.SOL.N 500mcg/2ml DOSE BTx10 ΠΕΡΙΕΚΤΕΣ ΜΙΑΣ ΔΟΣΗΣ x2ML ΠΕΡΙΕΚΤΕΣ ΜΙΑΣ ΔΟΣΗΣ x2ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιχολινεργικά
Κωδικός ATC: R03BB01

Το Atrovent είναι ένα τεταρτοταγές παράγωγο του αμμωνίου με αντιχολινεργικές (παρασυμπαθητικολυτικές) ιδιότητες. Σε προκλινικές μελέτες φαίνεται ότι μέσω του παρασυμπαθητικού αναστέλλει αντανακλαστικά ανταγωνιζόμενο τη δράση της ακετυλοχολίνης, της μεταβιβαστικής ουσίας που απελευθερώνεται από το πνευμονογαστρικό νεύρο. Τα αντιχολινεργικά παρεμποδίζουν την αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης Ca⁺⁺, που οφείλεται στην αλληλεπίδραση της ακετυλοχολίνης με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς, στις λείες μυϊκές ίνες των βρόγχων.

Η απελευθέρωση Ca⁺⁺ επάγεται από το δεύτερο αγγελιοφόρο σύστημα IP3 (τριφωσφορική ινοσιτόλη) και DAG (διακυλογλυκερόλη).

Η βρογχοδιαστολή που ακολουθεί την εισπνοή Atrovent (βρωμιούχο ιπρατρόπιο) δρα κατά κύριο λόγο τοπικά και σε συγκεκριμένη θέση στον πνεύμονα και όχι στη συστηματική κυκλοφορία.

Προκλινικά και κλινικά στοιχεία δεν υποδηλώνουν επιβλαβή δράση του Atrovent (βρωμιούχο ιπρατρόπιο) στην έκκριση της βλέννας στους αεραγωγούς, στη βλεννοκροσσωτή κάθαρση ή στην ανταλλαγή αερίων.

Atrovent διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή 250 μg/2mL

Το βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα του Atrovent στη θεραπεία του οξέως βρογχόσπασμου που σχετίζεται με άσθμα έχει δειχθεί σε μελέτες σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 6 ετών. Στις περισσότερες από τις μελέτες αυτές το Atrovent χορηγήθηκε σε συνδυασμό με έναν εισπνεόμενο β-αγωνιστή.

Παρόλο που τα στοιχεία είναι περιορισμένα, έχει δειχθεί ότι το Atrovent εμφανίζει θεραπευτικό αποτέλεσμα επί βρογχόσπασμου σχετιζόμενου με ιογενή βρογχιολίτιδα και βρογχοπνευμονική δυσπλασία σε βρέφη και πολύ μικρά παιδιά.

Atrovent διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή 500 μg/2mL

Σε ελεγχόμενες μελέτες 85-90 ημερών σε ασθενείς με βρογχόσπασμο σχετιζόμενο με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (χρόνια βρογχίτιδα και εμφύσημα) εμφανίσθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία μέσα σε 15 λεπτά, έφτασαν μια μέγιστη τιμή σε 1-2 ώρες, που διατηρήθηκε έως 4-6 ώρες.

Το βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα του Atrovent στη θεραπεία του οξέως βρογχόσπασμου που σχετίζεται με άσθμα έχει δειχθεί σε μελέτες σε ενήλικες. Στις περισσότερες από τις μελέτες αυτές το Atrovent χορηγήθηκε σε συνδυασμό με έναν εισπνεόμενο β₂-αδρενεργικό αγωνιστή.

Απορρόφηση

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα του Atrovent προκαλείται από τοπική δράση στους αεραγωγούς. Οι χρονικές πορείες της βρογχοδιαστολής και της συστηματικής φαρμακοκινητικής δεν είναι παράλληλες.

Μετά την εισπνοή 10 ως 30% της δόσης εναποτίθεται κυρίως στους πνεύμονες, ανάλογα με τη φαρμακοτεχνική μορφή και την τεχνική εισπνοής. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης, μέσω κατάποσης, αποβάλλεται μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα.

Η ποσότητα της δόσης που εναποτέθηκε στους πνεύμονες φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος άμεσα (εντός λίγων λεπτών).

Η συνολική νεφρική απέκκριση (0-24 ώρες) της μητρικής ουσίας εκτιμήθηκε σε 46% της ενδοφλεβίως χορηγημένης δόσης, κάτω από 1% της από του στόματος δόσης και περίπου 3 έως 13% της εισπνεόμενης δόσης. Με βάση αυτά τα δεδομένα η συνολική συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος και των εισπνεόμενων δόσεων βρωμιούχου ιπρατροπίου εκτιμήθηκε στο 2% και 7 έως 28% αντίστοιχα.

Λαμβάνοντας αυτό υπόψη, τα ποσοστά δόσεων βρωμιούχου ιπρατροπίου που καταπίνονται δε συμβάλλουν σημαντικά σε συστηματική έκθεση.

Κατανομή

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που περιγράφουν την κατανομή του ιπρατροπίου, υπολογίστηκαν από τα επίπεδα στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Μια ταχεία διφασική μείωση παρατηρείται στις συγκεντρώσεις πλάσματος. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση (Vdss) είναι περίπου 176 L. Το φάρμακο συνδέεται ελάχιστα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (λιγότερο από 20%). Το ιπρατρόπιο ως ταταρτοταγές άλας του αμμωνίου δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν περίπου 1,6 ώρες.

Βιομετασχηματισμός

Το ιπρατρόπιο έχει ολική κάθαρση 2,3 λίτρα/λεπτό και νεφρική κάθαρση 0,9 λίτρα/λεπτό. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση περίπου 60 %, της δόσης μεταβολίζεται στο ήπαρ με οξείδωση.

Αποβολή

Μετά από εισπνοή βρωμιούχου ιπρατροπίου με HFA 134a ή CFC ως προωθητικό, η αθροιστική νεφρική απέκκριση πάνω από 24 ώρες ήταν περίπου 12% και 10%, αντίστοιχα. Σε μια μελέτη ισοζυγίου απέκκρισης η αθροιστική νεφρική απέκκριση (6 ημέρες) της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας (συμπεριλαμβανομένου της μητρικής ένωσης και όλων των μεταβολιτών) υπολογίσθηκε σε 72,1% μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 9,3% μετά από χορήγηση από το στόμα και 3,2% μετά από εισπνοή. Η συνολική ραδιενεργή ακτινοβολία που απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων ήταν 6,3% μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 88,5% μετά από χορήγηση από το στόμα και 69,4% μετά από εισπνοή. Όσον αφορά στην απέκκριση της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενεργής ακτινοβολίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κύρια απέκκριση γίνεται μέσω των νεφρών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής με βάση τη συνολική ραδιενέργεια για το μητρικό φάρμακο και τους μεταβολίτες του είναι 3,6 ώρες Οι κύριοι μεταβολίτες μέσω των ουροφόρων οδών συνδέονται ελάχιστα στο μουσκαρινικό υποδοχέα και πρέπει να θεωρηθούν ως αναποτελεσματικοί.

Τοπική και συστηματική ανοχή του βρωμιούχου ιπρατροπίου έχει μελετηθεί εκτενώς σε ποικίλα είδη ζώων με τη χρήση διαφόρων οδών χορήγησης.

Η οξεία τοξικότητα από εισπνοή από του στόματος και από ενδοφλέβια χορήγηση έχει εκτιμηθεί σε διάφορα είδη τρωκτικών και μη τρωκτικών. Όταν χορηγείται με εισπνοή, η ελάχιστη θανατηφόρος δόση σε αρσενικό ινδικό χοιρίδιο ήταν 199 mg/kg. Σε επίμυες, δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι με δόσεις μέχρι των υψηλοτέρων τεχνικά εφικτών δόσεων (δηλ. 0,05 mg/kg μετά από 4 ώρες χορήγησης ή 160 εισπνοές του βρωμιούχου ιπρατροπίου 0,02 mg/εισπνοή).

Η από του στόματος LD₅₀ ήταν για το ποντίκι, τον αρουραίο και τον κόνικλο 1.585, 1.925 και 1.920 mg/kg, αντίστοιχα. Η ενδοφλέβια LD₅₀ για το ποντίκι, αρουραίο και σκύλο ήταν, αντίστοιχα, 13,6, 15,8 και περίπου 18,2 mg/kg. Στα κλινικά συμπτώματα συμπεριλήφθησαν μυδρίαση, ξηρότητα στοματικού βλεννογόνου, δύσπνοια, τρόμο, σπασμούς και/ή ταχυκαρδία.

Επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας έχουν γίνει σε επίμυες, κουνέλια, σκύλους και πιθήκους Rhesus.

Σε μελέτες εισπνοής με διάρκεια ως 6 μηνών σε επίμυες, σκύλους και πιθήκους Rhesus το επίπεδο της μη παρατήρησης ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) ήταν 0,38 mg/kg/ημέρα, 0,18 mg/kg/ημέρα και 0,8 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Ξηρότητα στοματικού βλεννογόνου και ταχυκαρδία σημειώθηκαν στα σκυλιά. Δεν παρατηρήθηκαν βλάβες σχετιζόμενες με την ουσία μετά από ιστοπαθολογική μελέτη στο βρογχοπνευμονικό παρέγχυμα ή σε άλλο όργανο. Στους επίμυες, το NOAEL μετά από 18 μήνες χορήγησης από το στόμα ήταν 0,5 mg/kg/ημέρα.

Μετά από μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης δι' εισπνοής σε επίμυες, διαρκείας ως 6 μηνών, και σε σκύλους διαρκείας ως 3 μηνών, με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές (ενδορρινική μορφή, εναλλακτικό προωθητικό HFA 134a και μορφή κόνεως λακτόζης) δεν προέκυψαν επιπρόσθετες πληροφορίες για το γενικό τοξικολογικό προφίλ του βρωμιούχου ιπρατροπίου.

Ενδορρινική χορήγηση για χρονικό διάστημα έως 6 μήνες αποκάλυψε ένα επίπεδο δόσης χωρίς επιδράσεις (NOEL) >0,20 mg/kg/ημέρα σε σκύλους και επιβεβαίωσε προηγούμενες μελέτες ενδορρινικής χορήγησης, διαρκείας έως 13 εβδομάδες. Επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας βρωμιούχου ιπρατροπίου έδειξαν το τοξικολογικό προφίλ της μορφής HFA και της συμβατικής μορφής CHC να είναι παρόμοιο.

Ένα υδατικό διάλυμα βρωμιούχου ιπρατροπίου (0,05 mg/kg) ήταν τοπικά καλά ανεκτό όταν χορηγήθηκε με εισπνοή σε επίμυες (εφάπαξ χορήγηση για 4 ώρες). Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης το βρωμιούχο ιπρατρόπιο ήταν τοπικά καλά ανεκτό.

Ούτε ενεργός αναφυλαξία ούτε παροδικές δερματικές αναφυλακτικές αντιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε ινδικά χοιρίδια.

Δεν υπήρχαν στοιχεία γονοτοξικότητας in vitro (δοκιμασία Ames) και in vivo (δοκιμασία μικροπυρήνα, δοκιμασία θανατηφόρου επικρατούντος χαρακτήρα σε ποντίκια, κυτταρογενετική δοκιμασία σε κύτταρα του μυελού των οστών κινέζικων χοιριδίων).

Χρόνιες μελέτες σε ποντίκια και επίμυες δεν έδειξαν επιδράσεις ογκογένεσης ή καρκινογένεσης.

Έχουν γίνει μελέτες σε επίμυες, ποντίκια και κουνέλια για διερεύνηση της πιθανής επίδρασης του βρωμιούχου ιπρατροπίου στη γονιμότητα, εμβρυοτοξικότητα και περι-/μεταεμβρυϊκή ανάπτυξη.

Υψηλά επίπεδα δόσης από το στόμα, δηλαδή 1.000mg/kg/ημέρα στον αρουραίο και 125mg/kg/ημέρα στα κουνέλια ήταν μητροτοξικό για τα δύο είδη και εμβρυοτοξικό σε επίμυες, όπου το βάρος του εμβρύου μειώθηκε. Δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες σχετιζόμενες με τη θεραπεία.

Οι τεχνικώς δυνατές, υψηλότερες δόσεις του αερολύματος για εισπνοή σταθερών δόσεων, 1,5 mg/kg/ημέρα σε επίμυες και 1,8 mg/kg/ημέρα σε κουνέλια, δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγή.

Γονιμότητα

Προκλινικές μελέτες με βρωμιούχο ιπρατρόπιο δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Δεν είναι διαθέσιμες κλινικές πληροφορίες σχετικά με τη γονιμότητα για το βρωμιούχο ιπρατρόπιο.

Atrovent διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή 250 μg/2mL.

Atrovent διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή 500 μg/2mL.