AUGMENTIN PD.I.S.INF (1+0,2)G/VIAL BTx1 VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Συνδυασμοί πενικιλινών, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων β-λακταμάσης
Κωδικός ATC: J01CR02

Τρόπος δράσης

Η αμοξικιλίνη είναιμία ημισυνθετική πενικιλίνη (αντιβιοτικό με β-λακτάμη), η οποία αναστέλλει ένα ή περισσότερα ένζυμα (συχνά αναφέρονται ως πρωτεΐνες σύνδεσης των πενικιλινών, ΡΒΡ) στη βιοσυνθετική οδό της βακτηριακής πεπτιδογλυκάνης, η οποία αποτελεί αναπόσπαστο δομικό συστατικό του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. Η αναστολή της σύνθεσης πεπτιδογλυκάνης οδηγεί στην αποδυνάμωση του κυτταρικού τοιχώματος, η οποία συχνά ακολουθείται από κυτταρόλυση και θάνατο.

Η αμοξικιλίνη είναι ευαίσθητη στην αποδόμηση από β-λακταμάσες που παράγονται από ανθεκτικά βακτήρια και, επομένως, δεν είναι δραστική από μόνη της έναντι οργανισμών που παράγουν τέτοια ένζυμα.

Το κλαβουλανικό οξύ είναι μία β-λακτάμη που σχετίζεται δομικά με πενικιλίνες. Απενεργοποιεί ορισμένα ένζυμα της β-λακταμάσης αποτρέποντας, ως εκ τούτου, την αδρανοποίηση της αμοξικιλίνης. Το κλαβουλανικό οξύ μεμονωμένα δεν ασκεί κλινικά χρήσιμη αντιβακτηριακή επίδραση.

Σχέση PK/PD

Ο χρόνος άνω της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης ^>MIC) θεωρείται ότι είναι ο μείζων καθοριστικός παράγοντας αποτελεσματικότητας για την αμοξικιλίνη.

Μηχανισμοί αντίστασης

Οι δύο κύριοι μηχανισμοί αντίστασης στην αμοξικιλίνη/το κλαβουλανικό οξύ είναι:

• Αδρανοποίηση από εκείνες τις βακτηριακές β-λακταμάσες που δεν αναστέλλονται οι ίδιες από κλαβουλανικό οξύ, συμπεριλαμβανομένων των κατηγοριών B, C και D.
• Μεταβολή των PBP, η οποία μειώνει τη συγγένεια του αντιβακτηριακού παράγοντα για το στόχο.

Η μη διαπερατότητα βακτηρίων ή μηχανισμοί αντλίας εκροής μπορεί να προκαλέσουν βακτηριακή αντίσταση ή να συντελέσουν σε αυτή, ιδιαίτερα σε Gram-αρνητικά βακτήρια.

Σημεία διακοπής

Τα σημεία διακοπής MIC για την αμοξικιλίνη/το κλαβουλανικό οξύ είναι εκείνα της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για τους Αντιμικροβιακούς Ελέγχους Ευαισθησίας (EUCAST)

¹ Οι αναφερόμενες τιμές είναι για τις συγκεντρώσεις Αμοξικιλίνης. Για τους σκοπούς των ελέγχων ευαισθησίας, η συγκέντρωση Κλαβουλανικού οξέος ορίζεται στα 2 mg/l.
² Οι αναφερόμενες τιμές είναι για την Οξακιλίνη.
³ Οι τιμές των σημείων διακοπής στον πίνακα βασίζονται στα σημεία διακοπής της Αμπικιλίνης.
⁴ Το σημείο διακοπής λόγω αντίστασης R>8 mg/l διασφαλίζει ότι αναφέρονται ανθεκτικά όλα τα απομονωμένα στελέχη με μηχανισμούς αντίστασης.
⁵ Οι τιμές των σημείων διακοπής στον πίνακα βασίζονται στα σημεία διακοπής της Βενζυλοπενικιλίνης.

Ο επιπολασμός αντίστασης ενδεχομένως ποικίλει ανάλογα με την περιοχή και τον χρόνο για επιλεγμένα είδη και η τοπική πληροφόρηση σχετικά με την αντίσταση είναι επιθυμητή, κυρίως κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Ανάλογα με τις απαιτήσεις, θα πρέπει να ζητείται η συνδρομή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός αντίστασης διακυβεύει τη χρησιμότητα του παράγοντα τουλάχιστον σε ορισμένους τύπους λοιμώξεων.

Συνήθως ευαίσθητα είδη

Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:

Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (ευαίσθητος στη μεθικιλίνη)£
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae¹
Streptococcus pyogenes και λοιποί β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι
Ομάδα Streptococcus viridans

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:

Actinobacillus actinomycetemcomitans
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae²
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae§
Pasteurella multocida

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί:

Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντίσταση μπορεί να αποτελεί πρόβλημα

Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:

Enterococcus faecium$

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:

Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris

Ενδογενώς ανθεκτικοί οργανισμοί

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:

Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia

Λοιποί μικροοργανισμοί:

Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae

$ Φυσική ενδιάμεση ευαισθησία απουσία επίκτητου μηχανισμού αντίστασης.
£ Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλίνη σταφυλόκοκκοι είναι ανθεκτικοί στην αμοξικιλίνη/κλαβουλανικό οξύ
§ Όλα τα στελέχη με αντοχή στην αμοξικιλίνη που δεν ενεργοποιείται από βήτα λακταμάσες είνια ανθεκτικά στην αμοξικιλίνη/κλαβουλανικό οξύ.
¹ Αυτή η μορφή αμοξικιλίνης/κλαβουλανικού οξέος μπορεί να μην είναι κατάλληλη για την αντιμετώπιση του Streptococcus pneumoniae που είναι ανθεκτικός στην πενικιλίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
² Στελέχη με μειωμένη ευαισθησία έχουν αναφερθεί σε ορισμένες χώρες της ΕΕ με συχνότητα μεγαλύτερη από 10%.

Απορρόφηση

Τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής για μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε αμοξικιλίνη/κλαβουλανικό οξύ σε ομάδες υγιών εθελοντών ως 500 mg/100 mg ή 1000 mg/200 mg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια ένεση bolus παρουσιάζονται παρακάτω.

Μέσες (± SD) παράμετροι φαρμακοκινητικής

Ενδοφλέβια ένεση bolus:

AMX - αμοξικιλίνη, CA - κλαβουλανικό οξύ

Κατανομή

Περίπου 25% του συνολικού κλαβουλανικού οξέος στο πλάσμα και 18% της συνολικής αμοξικιλίνης στο πλάσμα συνδέεται με πρωτεϊνες. Ο εμφανής όγκος κατανομής είναι περίπου 0,3-0,4 l/kg για την αμοξικιλίνη και περίπου 0,2 l/kg για το κλαβουλανικό οξύ.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, τόσο η αμοξικιλίνη όσο και το κλαβουλανικό οξύ βρέθηκαν στη χοληδόχο κύστη, σε γαστρικό ιστό, στο δέρμα, στο λίπος, σε μυϊκούς ιστούς, σε αρθροσιελικό και περιτοναϊκό υγρό, στη χολή και σε πύον. Η αμοξικιλίνη δεν κατανέμεται ικανοποιητικά στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Από μελέτες σε ζώα δεν υπάρχουν ενδείξεις για σημαντική κατακράτηση στους ιστούς υλικού που προέρχεται από το φάρμακο για οποιοδήποτε συστατικό. Η αμοξικιλίνη, όπως οι περισσότερες πενικιλίνες, μπορεί να ανιχνευθεί στο μητρικό γάλα. Στο μητρικό γάλα μπορούν επίσης να εντοπιστεί αποβολή ιχνών κλαβουλανικού οξέος (βλέπε παράγραφο 4.6).

Βιομετασχηματισμός

Η αμοξικιλίνη αποβάλλεται εν μέρει στα ούρα ως ανενεργό πενικιλλοϊκό οξύ σε ποσότητες που ισοδυναμούν μέχρι 10 έως 25% της αρχικής δόσης. Το κλαβουλανικό οξύ μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο και αποβάλλεται στα ούρα και τα κόπρανα ως διοξείδιο του άνθρακα σε αποβαλλόμενα αέρια.

Αποβολή

Η κύρια οδός αποβολής για την αμοξικιλίνη είναι μέσω των νεφρών, ενώ για το κλαβουλανικό οξύ είναι και με νεφρικούς και με μη νεφρικούς μηχανισμούς.

Η αμοξικιλίνη/το κλαβουλανικό οξύ έχει μέση ημιζωή αποβολής κατά προσέγγιση μια ώρα και μέση ολική κάθαρση κατά προσέγγιση 25 l/h σε υγιείς εθελοντές. Περίπου το 60 έως 70% της αμοξικιλίνης και περίπου το 40 έως 65% του κλαβουλανικού οξέος αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τις πρώτες 6 h μετά από τη χορήγηση μεμονωμένης ενδοφλέβιας ένεσης bolus 500/100 mg ή μετά από τη χορήγηση μεμονωμένης ενδοφλέβιας ένεσης bolus 1000/200 mg. Διάφορες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η αποβολή στα ούρα είναι 50-85% για την αμοξικιλίνη και από 27-60% για το κλαβουλανικό οξύ μέσα σε διάστημα 24 ωρών. Στην περίπτωση του κλαβουλανικού οξέος, η μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου αποβάλλεται κατά τις πρώτες 2 ώρες μετά από τη χορήγηση.

Η παράλληλη χρήση προβενεσίδης καθυστερεί την αποβολή αμοξικιλίνης, αλλά δεν καθυστερεί τη νεφρική αποβολή κλαβουλανικού οξέος (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηλικία

Η ημιζωή αποβολής της αμοξικιλίνης είναι παρόμοια στα παιδιά ηλικίας 3 μηνών περίπου έως 2 ετών με τα μεγαλύτερα παιδιά και ενηλίκους. Στα πολύ νεαρά παιδιά (περιλαμβανομένων των νεογέννητων) κατά την πρώτη εβδομάδ α της ζωής τους, το διάστημα χορήγησης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις δύο φορές την ημέρα λόγω της ανωριμότητας της νεφρικής οδού απέκκρισης. Εφόσον οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην επιλογή της δόσης και μπορεί να είναι χρήσιμη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η συνολική κάθαρση της αμοξικιλίνης/του κλαβουλανικού οξέος στον ορό μειώνεται κατ' αναλογία με τη μειούμενη νεφρική λειτουργία. Η μείωση της κάθαρσης του φαρμάκου είναι πιο έκδηλη για την αμοξικιλίνη σε σχέση με το κλαβουλανικό οξύ καθώς μέσω της νεφρικής οδού αποβάλλεται μεγαλύτερο ποσοστό αμοξικιλίνης. Συνεπώς, στη νεφρική δυσλειτουργία, οι δόσεις πρέπει να προλαμβάνουν την άσκοπη συσσώρευση αμοξικιλίνης και να διατηρούν παράλληλα επαρκή επίπεδα κλαβουλανικού οξέος (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να λαμβάνουν δόση με προσοχή και θα πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία ανά τακτά διαστήματα.

Μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν κάποιον ειδικό κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση μελέτες φαρμακολογίας ασφάλειας, γονιδιοτοξικότητας και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Μελέτες τοξικότητας επαναληπτικών δόσεων που πραγματοποιήθηκαν σε σκύλους με αμοξικιλίνη/κλαβουλανικό οξύ, καταδεικνύουν γαστρικό ερεθισμό και έμετο και αποχρωματισμένη γλώσσα.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με το Augmentin ή τα συστατικά του.

Augmentin 1000 mg/200 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση.