SYMBICORT TURBUHALER INH.PD.60DOSESx(160+4,5)MCG/DOSE+1 APPL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεραγωγών: Αδρενεργικά, Εισπνεόμενα.
Κωδικός ATC: R03AK07

Mηχανισμός δράσης και Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Symbicort περιέχει φορμοτερόλη και βουδεσονίδη, οι οποίες έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης και παρουσιάζουν αθροιστική δράση όσον αφορά στη μείωση των παροξύνσεων του άσθματος. Οι ιδιαίτερες ιδιότητες της βουδεσονίδης και της φορμοτερόλης επιτρέπουν την χορήγηση του συνδυασμού τους στο άσθμα τόσο ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης, όσο και ως θεραπεία συντήρησης μόνο.

Βουδεσονίδη

Η βουδεσονίδη είναι ένα γλυκοκορτικοστεροειδές το οποίο όταν εισπνέεται έχει δοσοεξαρτώμενη αντιφλεγμονώδη δράση στους αεραγωγούς, με αποτέλεσμα τη μείωση των συμπτωμάτων και τις λιγότερες παροξύνσεις του άσθματος. Η εισπνεόμενη βουδεσονίδη έχει λιγότερο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα συστηματικά κορτικοστεροειδή. Ο ακριβής μηχανισμός, εκ του οποίου προκύπτει η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοστεροειδών, δεν είναι γνωστός.

Φορμοτερόλη

Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής των β₂-αδρενεργικών υποδοχέων, η οποία όταν εισπνέεται έχει σαν αποτέλεσμα την γρήγορη και παρατεταμένη χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική δράση είναι δοσοεξαρτώμενη, με έναρξη του αποτελέσματος εντός 1-3 λεπτών. Η δράση διαρκεί τουλάχιστον 12 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Άσθμα

Κλινική αποτελεσματικότητα βουδεσονίδης / φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης

Κλινικές μελέτες σε ενήλικες έδειξαν ότι η προσθήκη της φορμοτερόλης στη βουδεσονίδη συνέβαλε στη βελτίωση των συμπτωμάτων του άσθματος και της πνευμονικής λειτουργίας, όπως επίσης και στη μείωση των παροξύνσεων. Σε δύο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων η επίδραση του σταθερού συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης στη λειτουργία των πνευμόνων ήταν ίδια με αυτή του ελεύθερου συνδυασμού της φορμοτερόλης και της βουδεσονίδης και μεγαλύτερη από αυτήν της βουδεσονίδης μόνο. Όλες οι ομάδες θεραπείας χρησιμοποίησαν έναν βραχείας δράσης αγωνιστή των β₂-αδρενεργικών υποδοχέων κατ' επίκληση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις εξασθένησης της αντιασθματικής δράσης με την πάροδο του χρόνου.

Έχουν πραγματοποιηθεί δύο παιδιατρικές μελέτες 12 εβδομάδων στις οποίες σε 265 παιδιά ηλικίας από 6-11 ετών χορηγήθηκε δόση συντήρησης του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (2 εισπνοές των 80 μικρογραμμαρίων/4,5 μικρογραμμαρίων/εισπνοή δύο φορές την ημέρα), και ένας αγωνιστής των β₂-αδρενεργικών υποδοχέων βραχείας δράσης, κατ' επίκληση. Και στις δύο μελέτες, η πνευμονική λειτουργία βελτιώθηκε και η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή συγκριτικά με την αντίστοιχη δόση μόνο της βουδεσονίδης.

Κλινική αποτελεσματικότητα βουδεσονίδης / φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης

Συνολικά 12.076 ασθματικοί ασθενείς συμπεριελήφθησαν σε πέντε διπλά-τυφλές κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (4.447 τυχαιοποιήθηκαν σε συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης) για 6 ή 12 μήνες. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν συμπτώματα παρά την χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών.

Η χορήγηση του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης παρείχε στατιστικά και κλινικά σημαντική μείωση των σοβαρών παροξύνσεων σε σχέση με όλες τις θεραπείες σύγκρισης και στις 5 μελέτες. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονται η σύγκριση του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης σε υψηλότερη δόση συντήρησης με τερβουταλίνη ως ανακουφιστικό φάρμακο (στη μελέτη 735) και του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης σε ίδια δόση συντήρησης με φορμοτερόλη ή τερβουταλίνη ως ανακουφιστικό φάρμακο (μελέτη 734) (πίνακας 2). Στην μελέτη 735, η πνευμονική λειτουργία, ο έλεγχος των συμπτωμάτων και η χρήση ανακουφιστικής αγωγής ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Στη μελέτη 734, τα συμπτώματα και η χρήση ανακουφιστικής αγωγής ήταν μειωμένα και η πνευμονική λειτουργία ήταν βελτιωμένη σε σύγκριση και με τις δύο συγκρινόμενες θεραπείες. Συνολικά και στις 5 μελέτες, οι ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης, δεν χρειάστηκαν κατ' επίκληση εισπνοές για ανακούφιση, κατά μέσο όρο στο 57% των ημερών της θεραπείας. Δεν υπήρχε καμία ένδειξη ανάπτυξης ανοχής σε αυτό το χρονικό διάστημα.

Πίνακας 2. Γενική επισκόπηση των σοβαρών παροξύνσεων στις κλινικές μελέτες:

^α Νοσηλεία σε Νοσοκομείο/θεραπεία σε Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών ή θεραπεία με από του στόματος στεροειδή
^β Η μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων είναι στατιστικά σημαντική (τιμή P <0,01) και για τις δύο συγκρινόμενες θεραπείες

Σε 6 διπλά-τυφλές μελέτες, αποτελούμενες από τις 5 μελέτες που αναφέρονται παραπάνω και μία επιπρόσθετη μελέτη, με χρήση μίας υψηλότερης δόσης συντήρησης των 160/4,5 μικρογραμμαρίων, δύο εισπνοές δύο φορές την ημέρα, καταδείχθηκε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε εφήβους και ενήλικες. Αυτές οι εκτιμήσεις βασίστηκαν σε ένα σύνολο 14.385 ασθενών με άσθμα, από τους οποίους 1.847 ήταν έφηβοι. Ο αριθμός των εφήβων ασθενών που έλαβαν περισσότερες από 8 εισπνοές για τουλάχιστον μία ημέρα, ως μέρος της θεραπείας συντήρησης και ανακούφισης με συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης, ήταν περιορισμένος, και η χρήση αυτή δεν ήταν συχνή.

Σε 2 άλλες μελέτες με ασθενείς που χρειάζονταν ιατρική φροντίδα λόγω οξέων συμπτωμάτων άσθματος, ο συνδυασμός βουδεσονίδης/φορμοτερόλης παρείχε γρήγορη και αποτελεσματική ανακούφιση από τη βρογχοσυστολή παρόμοια με τη σαλβουταμόλη και τη φορμοτερόλη.

ΧΑΠ

Σε δύο μελέτες διάρκειας 12 μηνών αξιολογήθηκαν η επίδραση στην πνευμονική λειτουργία και η συχνότητα εμφάνισης των παροξύνσεων (που καθορίστηκε με βάση τη θεραπεία στεροειδών από το στόμα και/ή τη θεραπεία με αντιβιοτικά και/ή την εισαγωγή σε νοσοκομείο) σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Κριτήριο εισαγωγής για τις δύο μελέτες ήταν ο FEV₁ <50% του προβλεπόμενου φυσιολογικού πριν τη χορήγηση βρογχοδιασταλτικού. Ο μέσος FEV₁ κατά την εισαγωγή στις μελέτες μετά τη χορήγηση βρογχοδιασταλτικού ήταν 42% του προβλεπόμενου φυσιολογικού.

Ο μέσος αριθμός παροξυσμών ανά έτος (όπως καθορίστηκε ανωτέρω) μειώθηκε σημαντικά με το συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης συγκριτικά με την φορμοτερόλη ως μονοθεραπεία ή το εικονικό φάρμακο (μέση συχνότητα 1,4 σε σύγκριση με 1,8-1,9 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου/φορμοτερόλης). Ο μέσος αριθμός των ημερών που χορηγήθηκαν από του στόματος κορτικοστεροειδή/ασθενή στη διάρκεια των 12 μηνών ήταν ελαφρώς μειωμένος στην ομάδα συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (7-8 ημέρες/ασθενή/έτος συγκριτικά με 11-12 και 9-12 ημέρες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και της φορμοτερόλης αντίστοιχα). Όσον αφορά στις μεταβολές των παραμέτρων της πνευμονικής λειτουργίας, όπως ο FEV₁, ο συνδυασμός βουδεσονίδης/φορμοτερόλης δεν ήταν ανώτερος από την μονοθεραπεία με φoρμοτερόλη.

Απορρόφηση

Ο σταθερός συνδυασμός βουδεσονίδης και φορμοτερόλης και τα αντίστοιχα συστατικά του ως μονοθεραπεία έχουν δείξει ότι είναι βιοϊσοδύναμα όσον αφορά στη συστηματική έκθεση της βουδεσονίδης και της φορμοτερόλης, αντίστοιχα. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί μικρού βαθμού αύξηση της καταστολής της κορτιζόλης μετά τη χορήγηση του σταθερού συνδυασμού σε σύγκριση με αυτή των επιμέρους συστατικών ως μονοθεραπεία. Η συγκεκριμένη διαφορά δεν θεωρείται ότι έχει κάποια επίπτωση στην κλινική ασφάλεια.

Δεν υπάρχει ένδειξη φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ βουδεσονίδης και φορμοτερόλης.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για τις αντίστοιχες ουσίες ήταν συγκρίσιμες μετά τη χορήγηση της βουδεσονίδης και της φορμοτερόλης είτε μεμονωμένα είτε σαν σταθερός συνδυασμός. Για τη βουδεσονίδη, το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης ως προς το χρόνο (AUC) ήταν ελάχιστα υψηλότερο, ο ρυθμός απορρόφησης πιο ταχύς και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μεγαλύτερη μετά τη χορήγηση του σταθερού συνδυασμού. Για τη φορμοτερόλη η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν παρόμοια μετά τη χορήγηση του σταθερού συνδυασμού. Η εισπνεόμενη βουδεσονίδη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 30 λεπτά μετά την εισπνοή. Σε μελέτες, η μέση τιμή εναπόθεσης της βουδεσονίδης στους πνεύμονες, μετά την εισπνοή μέσω της συσκευής εισπνοής κόνεως, κυμαινόταν από το 32% έως το 44% της εισπνεόμενης δόσης. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου το 49% της εισπνεόμενης δόσης. Στα παιδιά ηλικίας από 6-16 ετών η εναπόθεση στους πνεύμονες κυμαίνεται στα ίδια επίπεδα με αυτά των ενηλίκων για την ίδια χορηγούμενη δόση. Οι συγκεντρώσεις που προκύπτουν στο πλάσμα δεν έχουν προσδιοριστεί.

Η εισπνεόμενη φορμοτερόλη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 10 λεπτά μετά την εισπνοή. Σε μελέτες, η μέση τιμή εναπόθεσης της φορμοτερόλης στους πνεύμονες, μετά την εισπνοή μέσω της συσκευής εισπνοής κόνεως κυμαινόταν από το 28% έως το 49% της εισπνεόμενης δόσης. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου το 61% της εισπνεόμενης δόσης.

Κατανομή και βιομετασχηματισμός

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 50% για τη φορμοτερόλη και 90% για τη βουδεσονίδη. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 4 l/kg για τη φορμοτερόλη και 3 l/kg για τη βουδεσονίδη. Η φορμοτερόλη απενεργοποιείται μέσω αντιδράσεων σύζευξης (σχηματίζονται δραστικοί Ο-απομεθυλιωμένοι και αποφορμυλιωμένοι μεταβολίτες, αλλά απαντώνται κυρίως ως μη δραστικά μόρια σύζευξης). Η βουδεσονίδη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό (περίπου 90%) πρώτης διόδου στο ήπαρ, σε μεταβολίτες με μικρή γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα. Η γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα των κυριότερων μεταβολιτών της βουδεσονίδης, δηλ. της 6-βhydroxy-budesonide και της 16-α-hydroxy-prednisolone, είναι μικρότερη του 1% εκείνης της βουδεσονίδης. Δεν υπάρχει καμιά ένδειξη μεταβολικής αλληλεπίδρασης ή αντίδρασης εκτόπισης μεταξύ φορμοτερόλης και βουδεσονίδης.

Αποβολή

Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης της φορμοτερόλης μεταβολίζεται στο ήπαρ και στη συνέχεια απομακρύνεται μέσω των νεφρών. Μετά από την εισπνοή, το 8% έως το 13% της εισπνεόμενης δόσης της φορμοτερόλης αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η φορμοτερόλη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,4 l/min) και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης είναι κατά μέσο όρο 17 ώρες.

Η βουδεσονίδη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού και καταλύεται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4. Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης αποβάλλονται με τα ούρα αμετάβλητοι ή σε συζευγμένη μορφή. Μόνο μια αμελητέα ποσότητα αμετάβλητης βουδεσονίδης έχει ανιχνευθεί στα ούρα. Η βουδεσονίδη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,2 l/min) και ο χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι κατά μέσο όρο 4 ώρες.

Η φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης σε παιδιά δεν έχει μελετηθεί. Η φαρμακοκινητική της βουδεσονίδης και της φορμοτερόλης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν είναι γνωστή. Η έκθεση στη βουδεσονίδη και στη φορμοτερόλη μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με ηπατική νόσο.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα

Η συστηματική έκθεση αμφότερα στη βουδεσονίδη και στη φορμοτερόλη συσχετίζεται γραμμικά με την χορηγούμενη δόση.

Η τοξικότητα που παρατηρήθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα με βουδεσονίδη και φορμοτερόλη χορηγούμενες σε ελεύθερη μορφή ή σταθερό συνδυασμό, ήταν επιδράσεις οι οποίες συσχετίζονται με την υπερβολική φαρμακολογική δραστικότητα.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα, τα κορτικοστεροειδή, όπως η βουδεσονίδη, έδειξαν ότι προκαλούν δυσμορφίες (λυκόστομα ή σκελετικές δυσμορφίες). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά των δοκιμασιών σε πειραματόζωα δεν φαίνεται να αφορούν τον άνθρωπο στις συνιστώμενες δόσεις. Μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με τη φορμοτερόλη έδειξαν μια ελαφρά μείωση της γονιμότητας των αρρένων αρουραίων σε υψηλά επίπεδα συστηματικής έκθεσης, αποβολή των εμφυτευμάτων, καθώς και μείωση της επιβίωσης μετά τη γέννηση και του βάρους γέννησης σε εξαιρετικά υψηλότερα επίπεδα συστηματικής έκθεσης σε σχέση με αυτά που επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης. Ωστόσο, τα πειραματικά αυτά δεδομένα σε πειραματόζωα, δεν φαίνεται να σχετίζονται με τον άνθρωπο.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της βουδεσονίδης στη γονιμότητα. Μελέτες αναπαραγωγής με φορμοτερόλη σε ζώα κατέδειξαν κάπως μειωμένη γονιμότητα σε άρρενες αρουραίους σε υψηλή συστηματική έκθεση (βλέπε παράγραφο 5.3).

Symbicort Turbuhaler 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια/εισπνοή, κόνις για εισπνοή.