TAVANIC F.C.TAB 250MG/TAB BTx5(BLISTERS)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακές κινολόνες, φθοριοκινολόνες
Κωδικός ATC: J01MA12

Η λεβοφλοξασίνη είναι ένας συνθετικός αντιβακτηριδιακός παράγοντας της κατηγορίας των φθοριοκινολονών και είναι το S(-) εναντιομερές της ρακεμικής δραστικής ουσίας οφλοξασίνη.

Μηχανισμός δράσης

Ως αντιβακτηριδιακός παράγοντας της κατηγορίας των φθοριοκινολονών, η λεβοφλοξασίνη δρα στο σύμπλεγμα DNA-DNA-γυράση και στην τοποϊσομεράση IV.

ΦΚ/ΦΔ σχέση

Ο βαθμός της βακτηριδιακής δραστηριότητας της λεβοφλοξασίνης εξαρτάται από την αναλογία της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (Cmax) ή την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC).

Μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής

Η ανάπτυξη αντοχής οφείλεται σε μία σταδιακή διαδικασία μεταλλάξεων των περιοχών-στόχων των τοποϊσομερασών τύπου ΙΙ, της DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης IV. Άλλοι μηχανισμοί ανάπτυξης αντοχής όπως το φράγμα διαπερατότητας (συχνό στο Pseudomonas aeruginosa) και οι μηχανισμοί εκροής μπορεί επίσης να επηρεάσουν την ευαισθησία στη λεβοφλοξασίνη.

Έχει παρατηρηθεί διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ λεβοφλοξασίνης και άλλων φθοριοκινολονών. Λόγω του μηχανισμού δράσης, δεν υπάρχει γενικά διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ λεβοφλοξασίνης και άλλων κατηγοριών αντιβακτηριδιακών παραγόντων.

Όρια ευαισθησίας

Τα συνιστώμενα από την EUCAST MIC όρια ευαισθησίας για τη λεβοφλοξασίνη, τα οποία χωρίζουν τους ευαίσθητους οργανισμούς από τους ενδιάμεσης ευαισθησίας οργανισμούς και τους ενδιάμεσης ευαισθησίας οργανισμούς από τους ανθεκτικούς οργανισμούς, παρουσιάζονται στον πιο κάτω πίνακα για τον έλεγχο MIC (mg/l).

Κλινικά όρια ευαισθησίας MIC για τη λεβοφλοξασίνη της EUCAST (έκδοση 2.0, 2012-01-01):

¹ Τα όρια ευαισθησίας σχετίζονται με θεραπεία υψηλής δόσης.
² Χαμηλά επίπεδα αντίστασης στη φθοριοκινολόνη (τιμή MIC για την σιπροφλοξασίνη από 0,12 0,5 mg/l) μπορεί να προκύψουν αλλά δεν έχει αποδειχτεί ότι αυτή η αντίσταση είναι κλινικά σημαντική σε λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος με H. influenzae.
³ Στελέχη με τιμές MIC άνω των ορίων ευαισθησίας είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Οι δοκιμασίες ταυτοποίησης και αντιμικροβιακής ευαισθησίας σε οποιοδήποτε τέτοιο απομονωμένο στέλεχος θα πρέπει να επαναλαμβάνονται και εάν το αποτέλεσμα επιβεβαιωθεί, τότε το απομονωμένο στέλεχος θα αποστέλλεται σε ένα εργαστήριο αναφοράς. Μέχρι να υπάρχει απόδειξη σχετικά με την κλινική απόκριση του επιβεβαιωμένου απομονωμένου στελέχους με τιμές MIC μεγαλύτερες των τρεχόντων ορίων αντίστασης θα αναφέρονται ανθεκτικοί.
⁴ Τα όρια ευαισθησίας εφαρμόζονται σε από του στόματος δόση των 500 mg x 1 έως 500 mg x 2 και σε ενδοφλέβια δόση 500 mg x 1 έως 500 mg x 2

Ο επιπολασμός της αντοχής μπορεί να διαφέρει γεωγραφικά και χρονικά για συγκεκριμένα είδη, ενώ είναι επιθυμητές τοπικές πληροφορίες για την αντοχή, ιδιαίτερα κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητο, πρέπει να ζητούνται συμβουλές από ειδικούς, ιδιαίτερα αν ο τοπικός επιπολασμός της αντοχής είναι τέτοιος, ώστε να τίθεται εν αμφιβόλω η χρησιμότητα του παράγοντα, σε ορισμένες λοιμώξεις.

Συνήθως ευαίσθητα είδη:

Αερόβια Gram-θετικά βακτήρια:
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus methicillin susceptible
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, group C and G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Αερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια:
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri

Αναερόβια βακτήρια:
Peptostreptococcus

Άλλα:
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα:

Αερόβια Gram-θετικά βακτήρια:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus methicillin resistant#
Coagulase negative Staphylococcus spp

Αερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια:
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens

Aναερόβια βακτήρια:
Bacteroides fragilis

Ενδογενώς ανθεκτικά:

Αερόβια Gram-θετικά βακτήρια:
Enterococcus faecium

# Ο ανθεκτικός στη μεθικιλίνη S. Aureus (MRSA) είναι πολύ πιθανό να διαθέτει από κοινού ανθεκτικότητα στις φθοριοκινολόνες συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης.

Απορρόφηση

Η χορηγούμενη από στόματος λεβοφλοξασίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 99-100%.

Η τροφή έχει μικρή επίδραση στην απορρόφηση της λεβοφλοξασίνης.

Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 48 ωρών, με ένα δοσολογικό σχήμα 500 mg μία ή δύο φορές ημερησίως.

Κατανομή

Περίπου το 30-40% της λεβοφλοξασίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες ορού.

Ο μέσος όγκος κατανομής της λεβοφλοξασίνης είναι περίπου 100 l μετά από εφάπαξ ή μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις των 500 mg, υποδηλώνοντας ευρεία κατανομή στους ιστούς του σώματος.

Διείσδυση στους ιστούς και στα υγρά του σώματος

Η λεβοφλοξασίνη έχει αποδειχθεί ότι διεισδύει στον βρογχικό βλεννογόνο, στο υγρό επένδυσης του βλεννογόνου των βρόγχων, στα κυψελιδικά μακροφάγα, τον πνευμονικό ιστό, στο δέρμα (υγρό φυσαλίδων), στον προστατικό ιστό και στα ούρα. Ωστόσο, η λεβοφλοξασίνη παρουσιάζει μικρή διείσδυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Βιομετασχηματισμός

Η λεβοφλοξασίνη μεταβολίζεται σε πολύ μικρό βαθμό, και οι μεταβολίτες είναι η δισμεθυλ-λεβοφλοξασίνη και το N-οξείδιο λεβοφλοξασίνης. Αυτοί οι μεταβολίτες αναλογούν στο <5% της δόσης και απεκκρίνονται στα ούρα. Η λεβοφλοξασίνη είναι στερεοχημικά σταθερή και δεν υπόκειται σε αναστροφή των χειρόμορφων μορίων.

Αποβολή

Μετά από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση λεβοφλοξασίνης, απεκκρίνεται σχετικά βραδέως από το πλάσμα (t½: 6 – 8 ώρες). Η απέκκριση πραγματοποιείται κατά κύριο λόγο μέσω της νεφρικής οδού (>85% της χορηγούμενης δόσης).

Η μέση ολική σωματική απέκκριση της λεβοφλοξασίνης μετά από μία δόση των 500 mg ήταν 175 ± 29,2 mL/min.

Δεν υπάρχουν μείζονες διαφορές ως προς τη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση, υποδηλώνοντας ότι η από του στόματος και η ενδοφλέβια οδός είναι εναλλάξιμες.

Γραμμικότητα

Η λεβοφλοξασίνη υπακούει στη γραμμική φαρμακοκινητική σε ένα εύρος 50 έως 1000 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης επηρεάζεται από τη νεφρική βλάβη. Με ελαττούμενη νεφρική λειτουργία, η νεφρική απέκκριση και κάθαρση μειώνονται και ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης αυξάνεται όπως φαίνεται στον πίνακα που ακολουθεί:

Φαρμακοκινητική επί νεφρικής ανεπάρκειας μετά από μία από του στόματος δόση των 500 mg

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές ως προς τη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών, εκτός εκείνων που σχετίζονται με διαφορές στην κάθαρση κρεατινίνης.

Διαφορές ως προς το φύλο

Μία ξεχωριστή ανάλυση των ανδρών και των γυναικών ασθενών έδειξε μικρές έως οριακές διαφορές ως προς το φύλο στη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτές οι διαφορές ως προς το φύλο έχουν κλινική σημασία.

Μη κλινικά δεδομένα δε αποκάλυψαν κάποιο ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους με βάσει συμβατικές μελέτες μιας δόσης, τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης, δυναμικό καρκινογένεσης και τοξικότητα στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη.

Η λεβοφλοξασίνη δεν επηρέασε τη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική επίδοση των επιμύων ενώ η μόνη επίδρασή της στα έμβρυα ήταν η καθυστερημένη ωρίμανση, ως αποτέλεσμα τοξικότητας στη μητέρα.

Η λεβοφλοξασίνη δεν προκάλεσε γονιδιακές μεταλλάξεις σε κύτταρα βακτηρίων ή θηλαστικών, αλλά προκάλεσε in vitro χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις σε κύτταρα πνευμόνων κινεζικών hamster. Αυτές οι δράσεις μπορούν να αποδοθούν στην αναστολή της τοποϊσομεράσης ΙΙ. Δοκιμασίες in vivo (μικροπύρηνα, ανταλλαγή αδελφών χρωματίδων, μη προγραμματισμένη σύνθεση DNA, κύριες θανατηφόρες δοκιμασίες) δεν κατέδειξαν οποιοδήποτε ενδεχόμενο γονοτοξικότητας.

Μελέτες σε μύες έδειξαν ότι η λεβοφλοξασίνη έχει φωτοτοξική δράση μόνο σε πολύ υψηλές δόσεις. Η λεβοφλοξασίνη δεν έδειξε κανένα δυναμικό γονοτοξικότητας σε μία ανάλυση φωτομεταλλαξιογένεσης και μείωσε την ανάπτυξη του όγκου σε μία ανάλυση φωτοκαρκινογένεσης.

Όπως και οι άλλες φθοριοκινολόνες, η λεβοφλοξασίνη έδειξε επιδράσεις στους χόνδρους (φλυκταίνωση και κοιλάνσεις) σε επίμυες και σκύλους. Αυτά τα ευρήματα ήταν περισσότερο έντονα σε νεαρά ζώα.

Γονιμότητα

Η λεβοφλοξασίνη δεν επηρέασε τη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα στους αρουραίους.

Tavanic 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Tavanic 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.