ZOLOFT F.C.TAB 50MG/TAB BTx14 (BLIST 1x14)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI)
Κωδικός ATC: N06AB06

Μηχανισμός δράσης

Η σερτραλίνη αποτελεί ισχυρό και ειδικό αναστολέα της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (5-ΗΤ) από τους νευρώνες in vitro, με αποτέλεσμα την ενίσχυση της δράσης της 5-ΗΤ στα ζώα. Έχει πολύ ασθενή δράση στην επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης και της ντοπαμίνης από τους νευρώνες. Σε κλινικές δόσεις, η σερτραλίνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης εντός των αιμοπεταλίων στον άνθρωπο. Το φάρμακο στερείται διεγερτικής, κατασταλτικής ή αντιχολινεργικής δραστηριότητας ή καρδιοτοξικότητας στα ζώα. Σε ελεγχόμενες μελέτες με υγιείς εθελοντές, η σερτραλίνη δεν προκάλεσε καταστολή και δεν επηρέασε την ψυχοκινητική λειτουργία. Σύμφωνα με την εκλεκτική ανασταλτική της δράση επί της επαναπρόσληψης της 5-ΗΤ, η σερτραλίνη δεν ενισχύει την κατεχολαμινεργική δραστηριότητα. Η σερτραλίνη δεν παρουσιάζει συγγένεια προς τους μουσκαρινικούς (χολινεργικούς), σεροτονινεργικούς, ντοπαμινεργικούς, αδρενεργικούς, ισταμινεργικούς και τους GABAεργικούς υποδοχείς ή προς τους υποδοχείς βενζοδιαζεπίνης. Η χρόνια χορήγηση της σερτραλίνης σε ζώα συσχετίστηκε με μείωση του αριθμού των νορεπινεφρικών υποδοχέων του εγκεφάλου (down-regulation), όπως παρατηρείται και με άλλα κλινικώς δραστικά αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά φάρμακα.

Με τη σερτραλίνη δεν φάνηκε να υπάρχει πιθανότητα για κατάχρηση. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη της συγκριτικής προδιάθεσης για κατάχρηση της σερτραλίνης, της αλπραζολάμης και της d-αμφεταμίνης στον άνθρωπο, η σερτραλίνη δεν προκάλεσε θετικά υποκειμενικά αποτελέσματα που να υποδεικνύουν ότι έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει κατάχρηση. Αντιθέτως, τα άτομα που έλαβαν μέρος στη μελέτη κατέταξαν την d-αμφεταμίνη και την αλπραζολάμη, σημαντικά πιο ψηλά, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, με βάση την επιθυμία να πάρουν το φάρμακο, την προκαλούμενη ευφορία και την πιθανότητα κατάχρησης. Η σερτραλίνη δεν προκάλεσε ούτε τη διέγερση και το άγχος, που συσχετίζονται με την χορήγηση της d-αμφεταμίνης, ούτε την καταστολή και μείωση της ψυχοκινητικής λειτουργίας, που συσχετίζονται με την αλπραζολάμη. Η σερτραλίνη δεν λειτουργεί ως θετικό ερέθισμα (ανταμοιβή) στους πιθήκους rhesus, που ήταν εκπαιδευμένοι να χορηγούν στον εαυτό τους κοκαΐνη, ούτε υποκαθιστά ως διακριτό διεγερτικό ερέθισμα, για τους πιθήκους rhesus, την d-αμφεταμίνη ή την πεντοβαρβιτάλη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή

Διεξάχθηκε μία μελέτη, που περιελάμβανε εξωνοσοκομειακούς ασθενείς με κατάθλιψη, οι οποίοι παρουσίασαν ανταπόκριση στην σερτραλίνη, στο τέλος μίας αρχικής, ανοικτής φάσης θεραπείας 8 εβδομάδων, με σερτραλίνη 50-200 mg ημερησίως. Αυτοί οι ασθενείς (n=295) τυχαιοποιήθηκαν σε συνέχιση για 44 εβδομάδες σε διπλά-τυφλή σερτραλίνη 50-200 mg ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Ένα στατιστικώς σημαντικό χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν σερτραλίνη, σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέση δόση για αυτούς που ολοκλήρωσαν την μελέτη ήταν 70 mg ημερησίως. Το ποσοστό () αυτών που εμφάνισαν ανταπόκριση (που ορίζονται ως αυτοί οι ασθενείς οι οποίοι δεν υποτροπίασαν) για τα σκέλη της σερτραλίνης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 83,4 και 60,8%, αντίστοιχα.

Διαταραχή Μετατραυματικού Άγχους

Συνδυασμένα δεδομένα από τις 3 μελέτες στη διαταραχή μετατραυματικού άγχους, στον γενικό πληθυσμό, έδειξαν χαμηλότερο βαθμό ανταπόκρισης στους άνδρες, σε σύγκριση με τις γυναίκες. Στις δύο θετικές μελέτες γενικού πληθυσμού, οι βαθμοί ανταπόκρισης των ανδρών και των γυναικών που λάμβαναν σερτραλίνη, έναντι του εικονικού φαρμάκου, ήταν παρόμοιοι (γυναίκες: 57,2% έναντι 34,5%, άνδρες: 53,9% έναντι 38,2%). Ο αριθμός των ανδρών και των γυναικών ασθενών στον συνολικό γενικό πληθυσμό ήταν 184 και 430, αντίστοιχα και, ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα στις γυναίκες είναι πιο ισχυρά και οι άνδρες συσχετίσθηκαν με άλλες μεταβλητές κατά την έναρξη (περισσότερη κατάχρηση ουσιών, μεγαλύτερη διάρκεια, αιτία του τραύματος, κτλ), που συσχετίζονται με μείωση του αποτελέσματος.

Καρδιακή Ηλεκτροφυσιολογία

Σε μια ειδική διεξοδική μελέτη του διορθωμένου διαστήματος QT, που διεξήχθη σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε υπερθεραπευτικές εκθέσεις σε υγιείς εθελοντές (που έλαβαν θεραπεία με 400 mg/ημέρα, δύο φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση), το ανώτερο όριο του δίπλευρου 90% CI για τον χρόνο που αντιστοιχεί στη μέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων του QTcF μεταξύ της σερτραλίνης και του εικονικού φαρμάκου (11,666 msec) ήταν υψηλότερο από το προκαθορισμένο όριο των 10 msec στο χρονικό σημείο των 4 ωρών μετά τη δόση. Η ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης έδειξε μια ελαφρώς θετική σχέση μεταξύ του QTcF και των συγκεντρώσεων της σερτραλίνης στο πλάσμα [0,036 msec/(ng/mL), p<0,0001]. Με βάση το μοντέλο έκθεσης ανταπόκρισης, το όριο για την κλινικά σημαντική παράταση του QTcF (δηλ. για το προβλεπόμενο 90% CI να υπερβεί τα 10 msec) είναι τουλάχιστον 2,6 φορές υψηλότερο από τη μέση C_max (86 ng/mL) μετά από την υψηλότερη συνιστώμενη δόση σερτραλίνης (200 mg/ημέρα) (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5, 4.8 και 4.9).

Παιδιατρική Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σερτραλίνης (50-200 mg/ημέρα) εξετάσθηκε στη θεραπεία μη καταθλιπτικών παιδιών (ηλικίας 6-12 ετών) και εφήβων (ηλικίας 13-17 ετών) εξωνοσοκομειακών ασθενών, με ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή. Μετά από μία εβδομάδα εισαγωγής, μονά-τυφλής με εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία δώδεκα εβδομάδων ευέλικτης δοσολογίας είτε με σερτραλίνη είτε με εικονικό φάρμακο. Παιδιά (ηλικίας 6-12 ετών) ξεκίνησαν αρχικά με δόση 25 mg. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη σερτραλίνη έδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη ανταπόκριση, από αυτούς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο στις κλίμακες Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p=0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p=0,019) και CGI Improvement (p=0,002). Επιπλέον, παρατηρήθηκε μία τάση προς μεγαλύτερη βελτίωση στην ομάδα της σερτραλίνης, έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, στην κλίμακα CGI Severity (p=0,089). Για την κλίμακα CY-BOCs η μέση τιμή έναρξης και η μεταβολή από τα αποτελέσματα της έναρξης, για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ήταν 22,25 ± 6,15 και -3,4 ± 0,82, αντίστοιχα, ενώ για την ομάδα της σερτραλίνης, η μέση τιμή έναρξης και η μεταβολή από τα αποτελέσματα της έναρξης ήταν 23,36 ± 4,56 και -6,8 ± 0,87, αντίστοιχα. Σε μία post-hoc ανάλυση, αυτοί που εμφάνισαν ανταπόκριση, που ορίζονται ως οι ασθενείς με 25% ή μεγαλύτερη μείωση στην CY-BOCs (το πρωτεύον μέτρο αποτελεσματικότητας) από την έναρξη μέχρι το τελικό σημείο της μελέτης, ήταν 53% των ασθενών υπό θεραπεία με σερτραλίνη, σε σύγκριση με 37% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p=0,03).

Δεν υπάρχουν μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Απορρόφηση

Στον άνθρωπο, μετά από άπαξ, ημερήσια, από του στόματος δόση, από 50 έως 200 mg για 14 ημέρες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της σερτραλίνης στο πλάσμα παρατηρούνται περίπου στις 4,5 έως 8,4 ώρες μετά την ημερήσια χορήγηση του φαρμάκου. Η τροφή δεν μεταβάλλει σημαντικά την βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων σερτραλίνης.

Κατανομή

Κατά προσέγγιση 98% του φαρμάκου που κυκλοφορεί στο αίμα είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η σερτραλίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό κατά την πρώτη δίοδό της από το ήπαρ.

Βάσει κλινικών και in-vitro δεδομένων, μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η σερτραλίνη μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών οδών, συμπεριλαμβανομένων των CYP3A4, CYP2C19 (βλ. παράγραφο 4.5) και CYP2B6. Η σερτραλίνη και ο κύριος μεταβολίτης της δεσμεθυλσερτραλίνη είναι, επίσης, υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης in-vitro.

Αποβολή

Ο μέσος χρόνος ημιζωής της σερτραλίνης στο πλάσμα είναι κατά προσέγγιση 26 ώρες (κλίμακα 22-36 ώρες). Σε συμφωνία με τον τελικό χρόνο ημιζωής της απομάκρυνσης, παρατηρείται ένας αθροιστικός διπλασιασμός της συγκέντρωσης του φαρμάκου μέχρι την επίτευξη σταθεροποιημένης κατάστασης, η οποία επιτυγχάνεται μετά από 1 εβδομάδα λήψης της άπαξ ημερήσιας δόσης. Ο χρόνος ημιζωής της N-δεσμεθυλσερτραλίνης κυμαίνεται μεταξύ 62 και 104 ωρών. Η σερτραλίνη και η N-δεσμεθυλσερτραλίνη μεταβολίζονται σε μεγάλο βαθμό στον άνθρωπο και οι μεταβολίτες που προκύπτουν απεκκρίνονται στα κόπρανα και στα ούρα, σε ίσες ποσότητες. Μόνο μια μικρή ποσότητα (<0,2%) σερτραλίνης, υπό αναλλοίωτη μορφή, απεκκρίνεται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η σερτραλίνη παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική στο δοσολογικό φάσμα από 50 έως 200 mg.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

Παιδιατρικός πληθυσμός με Ιδεοψυχαναγκαστική Διαταραχή

Η φαρμακοκινητική της σερτραλίνης μελετήθηκε σε 29 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-12 ετών, και σε 32 έφηβους ασθενείς ηλικίας 13-17 ετών. Στους ασθενείς έγινε σταδιακή τιτλοποίηση προς τα πάνω, έως την ημερήσια δόση των 200 mg μέσα σε 32 ημέρες, είτε με αρχική δόση των 25 mg και βήματα αύξησης, είτε με αρχική δόση των 50 mg ή με προσαυξήσεις. Τo θεραπευτικó σχήμα των 25 mg και το θεραπευτικό σχήμα των 50 mg ήταν εξίσου ανεκτά. Στη σταθερή κατάσταση των 200 mg, τα επίπεδα σερτραλίνης στο πλάσμα στην ομάδα των ηλικίας 6-12 ετών ήταν περίπου 35% υψηλότερα σε σύγκριση με την ομάδα των ηλικίας 13-17 ετών και 21% υψηλότερα σε σύγκριση με την ομάδα αναφοράς των ενηλίκων. Όσον αφορά στην κάθαρση, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ αγοριών και κοριτσιών. Συνεπώς, συνιστάται για τα παιδιά μία χαμηλή αρχική δόση και βήματα τιτλοποίησης των 25 mg, ειδικά σε αυτά με χαμηλό σωματικό βάρος. Οι έφηβοι μπορούν να λάβουν δοσολογία ενηλίκων.

Έφηβοι και ηλικιωμένοι

Το φαρμακοκινητικό προφίλ στους εφήβους ή στους ηλικιωμένους δεν διαφέρει σημαντικά από αυτό των ενηλίκων, ηλικίας μεταξύ 18 και 65 ετών.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ηπατική βλάβη, ο χρόνος ημιζωής της σερτραλίνης παρατείνεται και η AUC αυξάνεται κατά τρεις φορές (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεν υπήρξε σημαντική συσσώρευση σερτραλίνης.

Φαρμακογενετική

Τα επίπεδα της σερτραλίνης στο πλάσμα ήταν περίπου 50% υψηλότερα στους ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2C19, έναντι των ασθενών με εκτεταμένο μεταβολισμό. Η κλινική σημασία δεν είναι σαφής και στους ασθενείς χρειάζεται να γίνεται τιτλοποίηση βάσει της κλινικής ανταπόκρισης.

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δράσης. Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν τερατογένεση ή ανεπιθύμητες ενέργειες στην γονιμότητα του άρρενος. Η εμβρυοτοξικότητα που παρατηρήθηκε ήταν πιθανόν συσχετισμένη με τη μητρική τοξικότητα. Η μεταγεννητική επιβίωση νεογνών ζώων και το σωματικό βάρος ήταν μειωμένα μόνο κατά τις πρώτες μέρες μετά τη γέννηση. Η πρώιμη μεταγεννητική θνησιμότητα καταδείχθηκε ότι οφειλόταν στην εντός της μήτρας έκθεση μετά την 15η ημέρα της κύησης. Οι μεταγεννητικές καθυστερήσεις στην ανάπτυξη που εμφανίστηκαν σε νεογνά ζώων των οποίων οι μητέρες έλαβαν θεραπεία, πιθανόν οφείλονταν σε επιδράσεις στις μητέρες των κουταβιών και συνεπώς δεν ήταν σχετικές με τον κίνδυνο εμφάνισης στους ανθρώπους.

Προκλινικά δεδομένα από αρουραίους και μη, δεν αναδεικνύουν επιδράσεις στη γονιμότητα.

Μελέτες σε νεαρά ζώα

Έχει πραγματοποιηθεί μια μελέτη τοξικότητας σε νεαρούς αρουραίους, στην οποία χορηγήθηκε σερτραλίνη από του στόματος σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, στις Μεταγεννητικές Ημέρες 21 έως 56 (σε δόσεις των 10, 40 ή 80 mg/kg/ημέρα), ακολουθούμενη από μία περίοδο αποθεραπείας, χωρίς χορήγηση φαρμάκου, έως την Μεταγεννητική Ημέρα 196. Εμφανίστηκαν καθυστερήσεις στη σεξουαλική ωρίμανση και στους αρσενικούς και τους θηλυκούς αρουραίους, σε διαφορετικά επίπεδα της δοσολογίας (στους αρσενικούς στα 80 mg/kg και στους θηλυκούς στα ≥10 mg/kg), αλλά, ανεξάρτητα από αυτό το εύρημα, δεν υπήρχε καμία επίδραση, σχετιζόμενη με τη σερτραλίνη, σε κανένα από τα τελικά σημεία για την αναπαραγωγή που αξιολογήθηκαν για τους αρσενικούς και τους θηλυκούς αρουραίους. Επιπλέον, στις Μεταγεννητικές Ημέρες 21 έως 56, παρατηρήθηκαν επίσης αφυδάτωση, απέκκριση κεχρωσμένου ρινικού εκκρίματος και μείωση της μέσης αύξησης σωματικού βάρους. Όλες από τις προαναφερθείσες επιδράσεις που αποδόθηκαν στη χορήγηση της σερτραλίνης ανεστράφησαν κατά την περίοδο της αποθεραπείας της μελέτης, χωρίς χορήγηση φαρμάκου. Η κλινική συσχέτιση αυτών των επιδράσεων που παρατηρήθηκαν σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε σερτραλίνη δεν έχει επιβεβαιωθεί.

Γονιμότητα

Δεδομένα από ζώα δεν έδειξαν επίδραση της σερτραλίνης σε παραμέτρους γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

Αναφορές περιστατικών σε ανθρώπους με ορισμένους SSRIs, έχουν δείξει ότι τυχόν επίδραση στην ποιότητα του σπέρματος είναι αναστρέψιμη.

Επίδραση στην γονιμότητα στους ανθρώπους δεν έχει παρατηρηθεί μέχρι στιγμής.

Zoloft, 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία & 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.