BISOLVON SOLU.TAB 8MG/TAB BTx16 (BLIST 2x8)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αποχρεμπτικά εξαιρουμένων των συνδυασμών με αντιβηχικά, Βλεννολυτικά
Κωδικός ATC: R05CB02

Μηχανισμός δράσης

Η βρωμεξίνη είναι ένα συνθετικό παράγωγο του φυτικού δραστικού συστατικού vasicine. Προκλινικά, έχει δειχθεί ότι αυξάνει την αναλογία των ορωδών βρογχικών εκκρίσεων. Η βρωμεξίνη προάγει τη μεταφορά βλέννης μειώνοντας το ιξώδες της και ενεργοποιώντας το κροσσωτό επιθήλιο (βλεννοκροσσωτή κάθαρση).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε κλινικές μελέτες, η βρωμεξίνη έδειξε βλεννολυτική και βλεννοκινητική δράση στην περιοχή των βρογχικών οδών, η οποία διευκολύνει την απόχρεμψη και ανακουφίζει το βήχα.

Φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Ως επακόλουθο της χορήγησης βρωμεξίνης, οι συγκεντρώσεις αντιβιοτικών (αμοξυκιλλίνης, ερυθρομυκίνης, οξυτετρακυκλίνης) στα πτύελα και στις βρογχοπνευμονικές εκκρίσεις αυξάνονται.

Η φαρμακοκινητική της βρωμεξίνης δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση της αμπικιλλίνης ή της οξυτετρακυκλίνης. Επίσης, δεν υπήρχε σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ της βρωμεξίνης και της ερυθρομυκίνης σύμφωνα με μια ιστορική σύγκριση.

Η έλλειψη αναφοράς οποιασδήποτε σχετικής αλληλεπίδρασης κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας κυκλοφορίας του φαρμάκου υποδηλώνει ότι δεν υπάρχει σημαντικό δυναμικό αλληλεπίδρασης με αυτά τα φάρμακα.

Απορρόφηση

Η βρωμεξίνη απορροφάται ταχέως και πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά από του στόματος χορήγηση, στερεές και υγρές φαρμακοτεχνικές μορφές επιδεικνύουν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υδροχλωρικής βρωμεξίνης ήταν περίπου 22,2 ± 8,5% και 26,8 ± 13,1% για το Bisolvon δισκία και διάλυμα, αντιστοίχως.

Το ποσοστό μεταβολισμού πρώτης διόδου είναι περίπου 75-80%.

Ταυτόχρονη λήψη τροφής έτεινε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της βρωμεξίνης στο πλάσμα πιθανώς λόγω της μερικής παρεμπόδισης του φαινομένου πρώτης διόδου.

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση η βρωμεξίνη κατανεμήθηκε ταχύτατα και εκτενώς σε ολόκληρο το σώμα με ένα μέσο όγκο κατανομής (V_ss) έως 1.209 ± 206 L (19L/kg). Η κατανομή στον πνευμονικό ιστό (βρογχικό και παρεγχυματικό) ερευνήθηκε μετά από του στόματος χορήγηση 32 mg και 64 mg βρωμεξίνης. Οι συγκεντρώσεις στον πνευμονικό ιστό δύο ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ήταν 1,5–4,5 φορές υψηλότερες στους βρογχικούς ιστούς και μεταξύ 2,4 και 5,9 φορές υψηλότερες στο πνευμονικό παρέγχυμα σε σύγκριση με τις συγκεντρώσεις του πλάσματος.

Η αμετάβλητη βρωμεξίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος 95-99% (μη-περιοριστική σύνδεση).

Βιομετασχηματισμός

Η βρωμεξίνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως σε ποικίλους υδροξυλιωμένους μεταβολίτες και σε διβρωμοανθρανυλικό οξύ. Ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα τουλάχιστον 10 διαφορετικοί μεταβολίτες της βρωμεξίνης, μεταξύ των οποίων και η αμβροξόλη η οποία είναι φαρμακολογικά ενεργός. Όλοι οι μεταβολίτες και η ίδια η βρωμεξίνη συζευγνύονται πιθανότατα για να σχηματίσουν Ν-γλυκουρονίδια και Ο-γλυκουρονίδια. Δεν υπάρχουν ουσιαστικές ενδείξεις για αλλαγή του μεταβολισμού λόγω επίδρασης σουλφοναμίδης, οξυτετρακυκλίνης ή ερυθρομυκίνης. Έτσι, αντίστοιχες αλληλεπιδράσεις με τα υποστρώματα των κυτοχρωμάτων P 450 2C9 ή 3Α4 δεν αναμένονται.

Αποβολή

Η βρωμεξίνη είναι ένα φάρμακο υψηλής ηπατικής εκχύλισης, στο εύρος της ηπατικής αιματικής ροής (843-1.073 mL/min) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, γεγονός που οδηγεί σε υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ του ιδίου ατόμου και διαφορετικών ατόμων (CV>30%). Μετά από χορήγηση ραδιοσημασμένης βρωμεξίνης, περίπου 97,4 ± 1,9% της δόσης ανιχνεύθηκε ως ραδιενέργεια στα ούρα, με λιγότερο από 1% ως μητρική ένωση. Οι συγκεντρώσεις της βρωμεξίνης στο πλάσμα εμφανίζουν μια πολυεκθετική μείωση. Μετά από χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσεων μεταξύ 8 και 32 mg, ο τελικός χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης κυμάνθηκε μεταξύ 6,6 και 31,4 ωρών. Ο σχετικός χρόνος ημιζωής για την πρόβλεψη της φαρμακοκινητικής μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση είναι περίπου 1 ώρα, και συνεπώς δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων (παράγοντας συσσώρευσης 1,1).

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της βρωμεξίνης είναι γραμμική (αναλογία δόσης – συγκέντρωσης στο πλάσμα) σε εύρος δόσεων 8-32 mg μετά από του στόματος χορήγηση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της βρωμεξίνης στους ηλικιωμένους ή σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Μετά από εκτεταμένη κλινική εμπειρία δεν έχουν διαπιστωθεί σχετικοί λόγοι ανησυχίας σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Ωστόσο, σε σοβαρή ηπατική νόσο μπορεί να αναμένεται μείωση της κάθαρσης του φαρμάκου. Επίσης, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν μπορεί να αποκλειστεί παράταση της ημίσειας ζωής των μεταβολιτών της υδροχλωρικής βρωμεξίνης.

Η υδροχλωρική βρωμεξίνη έδειξε πολύ χαμηλό δείκτη οξείας τοξικότητας: οι τιμές της από του στόματος θανατηφόρου δόσης (LD₅₀) ήταν >5 g/kg στους αρουραίους, >4 g/kg στα κουνέλια, >10 g/kg στους σκύλους και >1 g/kg σε νεογέννητους αρουραίους.

Η ενδοπεριτοναϊκή LD₅₀ στους αρουραίους ήταν 2 g/kg. Οι τιμές της LD₅₀ για το σιρόπι ήταν >10 ml/kg στα ποντίκια και στους αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκαν εξειδικευμένα κλινικά συμπτώματα τοξικότητας σε αυτές τις δόσεις.

Σε επαναλαμβανόμενες από του στόματος μελέτες τοξικότητας για πάνω από πέντε εβδομάδες, τα ποντίκια έδειξαν ανοχή σε 200 mg/kg υδροχλωρικής βρωμεξίνης που αντιπροσωπεύει το επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης ενέργειας (NOAEL).

Στα 2.000 mg/kg, η θνησιμότητα ήταν υψηλή. Τα λίγα επιζώντα πειραματόζωα παρουσίασαν μία αναστρέψιμη αύξηση του βάρους του ήπατος και της χοληστερόλης του ορού. Οι αρουραίοι έδειξαν ανοχή σε 25 mg/kg για πάνω από 26 ή 100 εβδομάδες, ενώ στα 500 mg/kg, επήλθαν σπασμοί και θάνατος. Τα κεντρολοβιώδη ηπατοκύτταρα μεγάλωσαν λόγω μεταβολών του κενοτοπίου. Μία άλλη διετής μελέτη επιβεβαίωσε ότι δόσεις ως και 100 mg/kg είναι καλά ανεκτές, ενώ στα 400 mg/kg υπάρχει σποραδική εμφάνιση σπασμών σε λίγα πειραματόζωα. Οι σκύλοι έδειξαν ανοχή σε 100 mg/kg (NOAEL) από του στόματος για πάνω από 2 χρόνια.

Το σιρόπι Bisolvon (0,8 mg/ml) ήταν καλά ανεκτό σε δόσεις ως και 20 mg/kg στους αρουραίους, με μία κεντρολοβιώδη αναστρέψιμη λιπώδη διήθηση του ήπατος.

Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση 8 mg ενέσιμου διαλύματος σε σκύλους για 6 εβδομάδες δεν διαπιστώθηκε τοπικός ερεθισμός ή συστηματική τοξικότητα. Εφάπαξ ενδοαρτηριακή χορήγηση 4 mg υδροχλωρικής βρωμεξίνης ήταν καλώς ανεκτή σε επίμυες και σκύλους. Οι αλλοιώσεις μετά από ενδομυϊκή χορήγηση σε κουνέλια ήταν συγκρίσιμες με αυτές που προέκυψαν μετά από χορήγηση διαλύματος φυσιολογικού ορού. Η υδροχλωρική βρωμεξίνη παρουσίασε αιμολυτική δράση in vitro.

Η υδροχλωρική βρωμεξίνη δεν παρουσίασε εμβρυοτοξική ή τερατογόνο δράση (δείγμα ΙΙ) σε δόσεις έως και 300 mg/kg σε αρουραίους και 200 mg/kg σε κουνέλια. Η αναπαραγωγική ικανότητα (δείγμα Ι) δεν τέθηκε σε κίνδυνο σε δόσεις έως και 300 mg/kg To NOAEL κατά τη διάρκεια της περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης (δείγμα ΙΙΙ) ήταν 25 mg/kg.

Η υδροχλωρική βρωμεξίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο δράση στη δοκιμασία βακτηριακής μετάλλαξης και στη δοκιμασία μικροπυρήνων του μυελού των οστών επίμυων.

Η υδροχλωρική βρωμεξίνη δεν εμφάνισε καρκινογόνο δράση στις διετείς μελέτες σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν ως και 400 mg/kg της ουσίας, και σε σκύλους στους οποίους χορηγήθηκαν ως και 100 mg/kg.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το Bisolvon σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα. Με βάση τη διαθέσιμη προκλινική εμπειρία δεν υπάρχουν ενδείξεις για πιθανές επιδράσεις της χρήσης της βρωμεξίνης στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια).

Bisolvon 8mg/tab δισκία, 8mg/5ml & 4mg/5ml σιρόπι, 8mg/tab διαλυτά δισκία.