ZITHROMAX GR.PR.O.SU 2,0G/BOTTLE(DOSE) BTx1 BOTTLEx2 G

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακά, Μακρολίδια
Κωδικός ATC: J01FA10

Μηχανισμός δράσης

Η αζιθρομυκίνη είναι το πρώτο αντιβιοτικό μίας υποομάδας των μακρολιδίων, γνωστής ως αζαλίδες, και η οποία είναι χημικά διαφορετική από την ερυθρομυκίνη. Χημικώς λαμβάνεται από την προσθήκη ενός ατόμου αζώτου στο λακτονικό δακτύλιο της erythromycin A. Η χημική ονομασία της αζιθρομυκίνης είναι 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Το μοριακό της βάρος είναι 749,0.

Ο μηχανισμός δράσης της αζιθρομυκίνης συνίσταται στην αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης των βακτηρίων μέσω σύνδεσης της με τη ριβοσωμιακή υπομονάδα 50s και παρεμπόδισης της μετατόπισης των πεπτιδίων χωρίς να επηρεάζει τη σύνθεση των πολυνουκλεοτιδίων.

Η αζιθρομυκίνη παρουσιάζει δραστικότητα in vitro εναντίον μεγάλης ποικιλίας μικροοργανισμών περιλαμβανομένων και των ακολούθων:

Θετικά κατά Gram αερόβια βακτήρια: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (ομάδα A των β-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων), Streptococcus pneumoniae, α-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι (ομάδα πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων) και άλλα είδη στρεπτοκόκκων, καθώς και το Corynebacterium diphteriae. Η αζιθρομυκίνη παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή σε ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη θετικά κατά Gram στελέχη, περιλαμβανομένων του Streptococcus faecalis (εντερόκοκκος) και των περισσοτέρων στελεχών των ανθεκτικών στη μεθυκιλλίνη σταφυλοκόκκων.

Αρνητικά κατά Gram αερόβια βακτήρια: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, είδη Acinetobacter, είδη Yersinia, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, είδη Shigella, είδη Pasteurella, Vibrio cholerae και parahaemolyticus, Plesiomonas shigelloides. Η δραστικότητα εναντίον των Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, ειδών Enterobacter, Aeromonas hydrophila και ειδών Klebsiella ποικίλλει και γι' αυτό πρέπει να γίνονται δοκιμασίες ευαισθησίας. Είδη Proteus, είδη Serratia, είδη Morganella και η Pseudomonas aeruginosa, είναι συνήθως ανθεκτικά στο αντιβιοτικό.

Αναερόβια βακτήρια: Bacteroides fragilis και είδη βακτηριδοειδών, Clostridium perfringens, είδη Peptococcus και είδη Peptostreptococcus, Fusobacterium necrophorum και Propionibacterium acnes.

Μικροοργανισμοί υπεύθυνοι για τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα: Η αζιθρομυκίνη είναι δραστική εναντίον της Chlamydia trachomatis και εμφανίζει επίσης καλή δραστικότητα εναντίον των μικροοργανισμών Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae και Haemophilus ducreyi.

Άλλοι μικροοργανισμοί: Borrelia burgdorferi (παράγων της νόσου του Lyme), Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, είδη Campylobacter και Listeria monocytogenes.

Μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής

Υπάρχουν δύο κύριοι παράγοντες που καθορίζουν την αντοχή του Streptococcus pneumoniae και Streptococcus pyogenes που έχουν απομονωθεί από κλινικά δείγματα.: τα γονίδια mef και erm. Το γονίδιο mef κωδικοποιεί μία αντλία ροής, η οποία μεσολαβεί στο μηχανισμό ανάπτυξης αντοχής μόνο στα μακρολίδια με 14-μελή και 15-μελή λακτονικό δακτύλιο. Το γονίδιο mef έχει περιγραφεί σε ποικιλία άλλων ειδών. Το γονίδιο erm κωδικοποιεί μία 23S-rRNA μεθυλτρανσφεράση, η οποία προσθέτει μεθυλικές ομάδες στην αδενίνη 2058 του 23S-rRNA (σύστημα αρίθμησης: με βάση το rRNA της Ε. coli). Το μεθυλιωμένο νουκλεοτίδιο βρίσκεται στην περιοχή V και έχει βρεθεί να αλληλεπιδρά εκτός από τα μακρολίδια και με τις λινκοζαμίδες και τη streptogramin Β, έχοντας ως αποτέλεσμα ένα φαινότυπο γνωστό ως αντοχή MLSB. Τα γονίδια erm(B) και erm(A) έχουν απομονωθεί από κλινικά δείγματα του Streptococcus pneumoniae και του Streptococcus pyogenes.

Η αντλία AcrAB-TolC στον Haemophlilus influenzae είναι υπεύθυνη για τις εγγενείς υψηλότερες τιμές ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) στα μακρολίδια.

Σε κλινικά στελέχη, μεταλλάξεις στο 23S-rRNA, ειδικά στα νουκλεοτίδια 2057-2059 ή 2611, στην περιοχή V, ή μεταλλάξεις σε ριβοσωμιακές πρωτεΐνες L4 ή L22, είναι σπάνιες.

Ορια MIC

Τα συνιστώμενα όρια ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης MIC (μg/ml) για την αζιθρομυκίνη είναι:

Haemophilus spp.: Ευαίσθητα (S) ≤ 4 χωρίς σύσταση για όρια ανθεκτικότητας*

Στρεπτόκοκκοι συμπεριλαμβανομένων των Streptococcus pneumoniae και Streptococcus pyogenes: S ≤ 0,5, Ανθεκτικά (R) ≥ 2

* Επί του παρόντος, η απουσία δεδομένων για ανθεκτικά στελέχη αποκλείει τον καθορισμό οποιαδήποτε κατηγορίας άλλης από αυτής των ευαίσθητων στελεχών. Εάν στελέχη δίνουν αποτελέσματα MIC διαφορετικά από αυτά των ευαίσθητων στελεχών, τότε αυτά πρέπει να αποσταλούν σε ένα εργαστήριο αναφοράς για περαιτέρω δοκιμασίες.

Δεδομένα μικροβιολογικής ευαισθησίας

Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής ενδέχεται να ποικίλει γεωγραφικά ή χρονικά για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητή η παροχή πληροφοριών σχετικά με την αντοχή τοπικά, ειδικά κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όταν η επικράτηση της ανθεκτικότητας σε τοπικό επίπεδο είναι τέτοια, ώστε η χρησιμότητα του φαρμάκου να τίθεται υπό αμφισβήτηση, τουλάχιστον για ορισμένους τύπους λοιμώξεων, είναι αναγκαίο να ζητείται η συμβουλή εμπειρογνωμόνων.

Τα δεδομένα in vitro ευαισθησίας δεν συσχετίζονται πάντα με την κλινική αποτελεσματικότητα.

Συνήθη ευαίσθητα στελέχη

Αερόβια Gram-Θετικά βακτήρια: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, στρεπτόκοκκοι (ομάδες C, F, G) και πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι (Viridans group Streptococci).

Αερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια: Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae*$, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, Neisseria gonorrhoeae.

Άλλα: Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* και Ureaplasma urealyticum.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή ενδέχεται να αποτελεί πρόβλημα:

Αερόβια Gram-Θετικά βακτήρια:
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*

Σημείωση: η αζιθρομυκίνη παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή με Gram-Θετικά στελέχη ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη.

Κληρονομικά ανθεκτικοί μικροοργανισμοί:
Enterobacteriaceae
Pseudomonas

* Είδη των οποίων η ευαισθησία έχει αποδειχθεί με κλινικές δοκιμές
$ Είδη με φυσική ενδιάμεση ευαισθησία

Τα κοκκία αζιθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης αποτελούν μορφή τροποποιημένης αποδέσμευσης, η οποία προσφέρει πλήρη αντιμικροβιακή θεραπεία με μία εφάπαξ από του στόματος δόση. Δεδομένα από διαφορετικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε υγιείς ενήλικες έδειξαν ότι επιτυγχάνεται υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και μεγαλύτερη συστηματική έκθεση στην αζιθρομυκίνη ^UC) την ημέρα που λαμβάνεται η δόση, μετά από μία εφάπαξ χορήγηση κοκκίων αζιθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, συγκριτικά με τη χορήγηση δόσης συμβατικών φαρμακοτεχνικών μορφών άμεσης αποδέσμευσης.

Απορρόφηση

Τα κοκκία αζιθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι σχεδιασμένα, έτσι ώστε να απελευθερώνουν την αζιθρομυκίνη με αργό ρυθμό στο λεπτό έντερο.

Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των κοκκίων αζιθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης συγκρινόμενη με τη μορφή της αζιθρομυκίνης σε φακελλίσκο είναι 83%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται περίπου 2,5 ώρες αργότερα.

Επίδραση από τη συγχορήγηση γευμάτων

Όταν χορηγήθηκε δόση 2.0 g κοκκίων αζιθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε υγιή άτομα μετά από γεύμα με υψηλά λιπαρά, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό και η συστηματική έκθεση αζιθρομυκίνης αυξήθηκαν κατά 115% και 23% αντίστοιχα. Η χορήγηση κανονικού γεύματος σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό κατά 119% χωρίς να επηρεάσει την συστηματική έκθεση στην αζιθρομυκίνη.

Αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν ότι τα κοκκία αζιθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι καλύτερα ανεκτά όταν λαμβάνονται με άδειο στομάχι.

Κατανομή

Η σύνδεση αζιθρομυκίνης με τις πρωτεΐνες εξαρτάται από τη συγκέντρωση, μειούμενη από 51% στα 0,02 μg/ml σε 7% στα 2,0 μg/ml. Μετά την από του στόματος χορήγηση η αζιθρομυκίνη κατανέμεται ευρέως σε ολόκληρο το σώμα με φαινομενικό όγκο κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση, 31,1 l/kg.

Οι συγκεντρώσεις της αζιθρομυκίνης στους ιστούς είναι μεγαλύτερες σε σχέση με τις αντίστοιχες στον ορό και στο πλάσμα. Η εκτεταμένη κατανομή φαρμάκων στους ιστούς συσχετίζεται ενδεχομένως με την κλινική τους δράση. Η αντιμικροβιακή δράση της αζιθρομυκίνης εξαρτάται από το pH και εμφανίζεται να μειώνεται με τη μείωση του pH. Γι'αυτό το λόγο, υψηλές συγκεντρώσεις στους ιστούς δεν πρέπει να σχετίζονται ποσοτικά με την κλινική αποτελεσματικότητα της αζιθρομυκίνης.

Μεταβολισμός

Το μεγαλύτερο ποσό της αζιθρομυκίνης που βρίσκεται στη συστηματική κυκλοφορία αποβάλλεται αναλλοίωτο από τη χολή. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες in vitro και in vivo για την εκτίμηση του μεταβολισμού της αζιθρομυκίνης.

Απέκκριση

Η συγκέντρωση της αζιθρομυκίνης στον ορό μετά από εφάπαξ χορήγηση 2.0 g κοκκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης μειώνεται πολυφασικά με τελικό χρόνο ημιζωής τις 59 ώρες. Ο μεγάλος χρόνος ημιζωής οφείλεται στο μεγαλύτερο φαινόμενο όγκο κατανομής.

Η απέκκριση της αζιθρομυκίνης από τη χολή, κυρίως ως αναλλοίωτο φάρμακο, είναι η κύρια οδός απομάκρυνσής της. Μετά από μία εβδομάδα θεραπείας περίπου το 6 % της χορηγούμενης δόσης εμφανίζεται ως αναλλοίωτη αζιθρομυκίνη στα ούρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

Ηλικιωμένοι: Σε ηλικιωμένους εθελοντές (ηλικίας > 65 ετών) παρατηρήθηκε ελαφρά αύξηση των τιμών AUC μετά θεραπεία 5 ημερών σε σχέση με νέους εθελοντές (ηλικίας < 40 ετών), αλλά η αύξηση αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και ως εκ τούτου δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του φαρμάκου.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Η φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR 10-80 ml/min), δεν επηρεάστηκε μετά από εφάπαξ δόση 1,0 g αζιθρομυκίνης άμεσης αποδέσμευσης συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν στην AUC0_i20 (8,8 mg χ hr/ml έναντι 11,7 mg χ hr/ml), C_max (1,0 mg/ml έναντι 1,6 mg/ml) και CLr (2,3 ml/min/kg έναντι 0,2 ml/min/kg) μεταξύ της ομάδας ατόμων με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR <10 ml/min) και της ομάδας ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α) έως μέτρια (κατηγορία Β) ηπατική βλάβη, δεν υπάρχουν ενδείξεις σημαντικής μεταβολής της φαρμακοκινητικής της αζιθρομυκίνης στον ορό σε σχέση με εκείνους που παρουσιάζουν φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Στους ασθενείς αυτούς η νεφρική κάθαρση της αζιθρομυκίνης εμφανίζεται αυξημένη, πιθανώς για να εξισορροπήσει τη μειωμένη ηπατική κάθαρση.

Έχει παρατηρηθεί φωσφολιπίδωση (ενδοκυτταρική συσσώρευση φωσφολιπιδίων) σε αρκετούς ιστούς (π.χ. οφθαλμός, νωτιαία γάγγλια, ήπαρ, χοληδόχος κύστη, νεφρός, σπλήνας και/ή πάγκρεας) ποντικών, αρουραίων και σκύλων που έλαβαν πολλαπλές δόσεις αζιθρομυκίνης. Η φωσφολιπίδωση έχει παρατηρηθεί σε όμοιο βαθμό και σε νεογέννητους αρουραίους και σκύλους. Η φωσφολιπίδωση φαίνεται να είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας με αζιθρομυκίνη. Η σπουδαιότητα των ευρημάτων αυτών για τα πειραματόζωα και τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

ZITHROMAX.