NEXIUM GR.GR.SUS 10MG/SACHET ΒΤ x 28 sachets

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας της αντλίας πρωτονίων
ATC κατάταξη: Α02ΒC05

Η εσομεπραζόλη είναι το S-ισομερές της ομεπραζόλης και ελαττώνει τη γαστρική έκκριση οξέος μέσω ενός ειδικού στοχευμένου μηχανισμού δράσης. Είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της αντλίας πρωτονίων στα τοιχωματικά κύτταρα. Το R- και το S-ισομερές της ομεπραζόλης έχουν παρόμοια φαρμακοδυναμική δράση.

Μηχανισμός δράσης

Η εσομεπραζόλη είναι μια ασθενής βάση, που συγκεντρώνεται και μετατρέπεται σε δραστική μορφή στο πολύ όξινο περιβάλλον των εκκριτικών σωληναρίων του τοιχωματικού κυττάρου, όπου και αναστέλλει το ένζυμο Η+Κ+-ΑΤΡάση, δηλ. την αντλία πρωτονίων και αναστέλλει τόσο τη βασική, όσο και την μετά από διέγερση έκκριση οξέος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η έναρξη της δράσης εμφανίζεται μέσα σε μία ώρα μετά την από του στόματος λήψη δόσης 20 mg και 40 mg εσομεπραζόλης. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 20mg εσομεπραζόλης μία φορά την ημέρα για πέντε ημέρες, η μέση μέγιστη έκκριση οξέος μετά από διέγερση με πενταγαστρίνη μειώνεται κατά 90% όταν μετράται 6-7 ώρες μετά τη λήψη της δόσης κατά την πέμπτη ημέρα.

Μετά από πέντε ημέρες από του στόματος χορήγηση δόσης 20 mg και 40 mg εσομεπραζόλης σε ασθενείς με συμπτωματική γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση, οι τιμές του ενδογαστρικού pH άνω του 4 διατηρήθηκαν για διάστημα 13 ωρών και 17 ωρών κατά μέσο όρο αντίστοιχα, στη διάρκεια του 24ώρου. Το ποσοστό των ασθενών στους οποίους διατηρείται ενδογαστρικό pH > 4 για τουλάχιστο 8, 12 και 16 ώρες με 20 mg εσομεπραζόλης είναι 76%, 54% και 24% αντίστοιχα. Τα αντίστοιχα ποσοστά για τα 40 mg εσομεπραζόλης είναι 97%, 92% και 56%.

Χρησιμοποιώντας την AUC ως παράμετρο για την εκτίμηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα, καταδεικνύεται μία σχέση μεταξύ της αναστολής της έκκρισης του γαστρικού οξέος και της έκθεσης στο φάρμακο.

Η επούλωση της οισοφαγίτιδας από γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση με 40 mg εσομεπραζόλης επιτυγχάνεται στο 78% περίπου των ασθενών μετά από τέσσερις εβδομάδες και στο 93% μετά από οκτώ εβδομάδες θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντι-εκκριτικά φαρμακευτικά προϊόντα τα επίπεδα της γαστρίνης στον ορό αυξάνονται ως απάντηση στη μειωμένη έκκριση γαστρικού οξέος. Η CgA αυξάνεται επίσης λόγω της μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Το αυξημένο επίπεδο CgA μπορεί να επηρεάσει τις εξετάσεις για νευροενδοκρινικούς όγκους. Οι βιβλιογραφικές αναφορές υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 5 ημέρες πριν από τη μέτρηση της CgA. Εάν τα επίπεδα της CgA και της γαστρίνης δεν έχουν επανέλθει στο φυσιολογικό μετά από 5 ημέρες, οι μετρήσεις πρέπει να επαναληφθούν 14 ημέρες μετά από τη διακοπή της θεραπείας με εσομεπραζόλη.

Αύξηση στον αριθμό των ECL-κυττάρων που πιθανά σχετίζεται με την αύξηση των επιπέδων της γαστρίνης στον ορό έχει παρατηρηθεί τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες, κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με εσομεπραζόλη. Τα ευρήματα θεωρούνται ως άνευ κλινικής σημασίας.

Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με αντι-εκκριτικά φαρμακευτικά προϊόντα έχει αναφερθεί η εμφάνιση γαστρικών αδενωδών κύστεων με κάπως αυξημένη συχνότητα. Οι αλλαγές αυτές είναι ένα φυσιολογικό επακόλουθο της έντονης αναστολής της έκκρισης οξέος, είναι καλοήθεις και φαίνεται ότι είναι αναστρέψιμες.

Μειωμένη γαστρική οξύτητα για κάθε λόγο συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, αυξάνει τον αριθμό των γαστρικών βακτηρίων που φυσιολογικά υπάρχουν στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί να οδηγήσει σε μικρή αύξηση του κινδύνου γαστρεντερικών λοιμώξεων όπως από Salmonella και Campylobacter και σε νοσηλευόμενους ασθενείς πιθανώς επίσης από Clostridium difficile.

Παιδιατρικός πληθυσμός ΓΟΠ - Ηλικία 1 έως 11 ετών

Σε μια πολυκεντρική, μελέτη παράλληλων ομάδων, 109 παιδιατρικοί ασθενείς με τεκμηριωμένη ενδοσκοπικά ΓΟΠ (με ηλικία από 1 έως 11 ετών) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Nexium χορηγούμενο εφάπαξ ημερησίως για διάστημα έως 8 εβδομάδες ώστε να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η ανοχή. Η δοσολογία ανάλογα με το βάρος του ασθενή ήταν ως ακολούθως:

Βάρος <20 kg: θεραπεία εφάπαξ ημερησίως με εσομεπραζόλη 5 mg ή 10 mg.

Βάρος ≥20 kg: θεραπεία εφάπαξ ημερησίως με εσομεπραζόλη 10 mg ή 20 mg.

Οι ασθενείς είχαν χαρακτηρισθεί ενδοσκοπικά ως προς την παρουσία ή την απουσία διαβρωτικής οισοφαγίτιδας. Πενήντα τρεις ασθενείς είχαν διαβρωτική οισοφαγίτιδα κατά την έναρξη. Από τους 45 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοσκόπηση παρακολούθησης, στους 42 (93,3%) από αυτούς η διαβρωτική οισοφαγίτιδα θεραπεύτηκε (88,9%) ή βελτιώθηκε (4,4%) μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας.

ΓΟΠΝ - Ηλικία 0 έως 11 μηνών

Σε μια μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (98 ασθενείς ηλικίας 1-11 μηνών) σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΓΟΠΝ αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια. Χορηγήθηκε εσομεπραζόλη 1 mg/kg εφάπαξ ημερησίως για 2 εβδομάδες (ανοικτή φάση της μελέτης) και 80 ασθενείς περιελήφθησαν σε 4 επιπλέον εβδομάδες (διπλά τυφλή, φάση διακοπή θεραπείας). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά ανάμεσα στην ομάδα της εσομεπραζόλης και το εικονικό φάρμακο σχετικά με το κύριο τελικό σημείο ως προς τον χρόνο μέχρι την διακοπή λόγω επιδείνωσης των συμπτωμάτων.

Σε μία μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (52 ασθενείς με ηλικία μικρότερη του 1 μηνός) σε ασθενείς με συμπτώματα ΓΟΠΝ.αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια. Χορηγήθηκε εσομεπραζόλη 0,5 mg/kg εφάπαξ ημερησίως το λιγότερο για 10 ημέρες. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά ανάμεσα στην ομάδα της εσομεπραζόλης και το εικονικό φάρμακο σχετικά με το κύριο τελικό σημείο ως προς την αλλαγή από την έναρξη του αριθμού των περιστατικών των συμπτωμάτων της ΓΟΠΝ.

Τα αποτελέσματα από τις παιδιατρικές μελέτες έδειξαν επίσης ότι η εσομεπραζόλη 0,5 mg/kg και 1,0 mg/kg σε βρέφη με ηλικία μικρότερη του 1 μηνός και 1 έως 11 μηνών, αντίστοιχα, μειώνει το μέσο ποσοστό του χρόνου με ενδοοισοφαγικό pH<4.

Το προφίλ ασφάλειας φαίνεται να είναι όμοιο με αυτό που παρατηρείται στους ενήλικες.

Σε μια μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσο (<1 έως 17 ετών) που ελάμβαναν μακροχρόνια θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, το 61% των παιδιών ανέπτυξε μικρού βαθμού υπερπλασία των ECL-κυττάρων με άγνωστη κλινική σημασία και χωρίς ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας ή καρκινοειδών όγκων.

Απορρόφηση

Η εσομεπραζόλη είναι οξεο-ευαίσθητη ουσία και χορηγείται από το στόμα υπό μορφή εντεροδιαλυτών κοκκίων. Η in vivo μετατροπή στο R-ισομερές είναι αμελητέα. Η απορρόφηση της εσομεπραζόλης είναι ταχεία, με επίτευξη μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα εντός περίπου 1-2 ωρών από τη λήψη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 64% μετά από εφάπαξ δόση 40 mg και αυξάνεται σε 89% μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις εφάπαξ ημερησίως. Για τα 20 mg εσομεπραζόλης οι αντίστοιχες τιμές είναι 50% και 68%. Η λήψη της τροφής καθυστερεί και μειώνει την απορρόφηση της εσομεπραζόλης χωρίς όμως αυτό να έχει κάποια σημαντική επίπτωση στη δράση της εσομεπραζόλης στην ενδογαστρική οξύτητα.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιή άτομα είναι περίπου 0,22 L/Kg βάρους σώματος. Η εσομεπραζόλη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 97%.

Βιομετασχηματισμός

Η εσομεπραζόλη μεταβολίζεται εξ ολοκλήρου, από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος P450 (CYP). Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης κατά το μεγαλύτερο μέρος, εξαρτάται από το πολυμορφικό CYP2C19, που είναι υπεύθυνο για το σχηματισμό των υδρόξυ- και δεσμεθυλ- μεταβολιτών της εσομεπραζόλης. Το υπόλοιπο μέρος του μεταβολισμού εξαρτάται από μια άλλη ειδική ισομορφή, το CYP3A4, που είναι υπεύθυνη για το σχηματισμό της σουλφονικής εσομεπραζόλης, κύριου μεταβολίτη στο πλάσμα.

Αποβολή

Οι ακόλουθες παράμετροι απεικονίζουν κυρίως τη φαρμακοκινητική σε άτομα με λειτουργικό CYP2C19 ένζυμο, δηλαδή άτομα με δυνατότητα εκτεταμένου μεταβολισμού.

H ολική κάθαρση πλάσματος είναι περίπου 17 L/h μετά από μία εφάπαξ δόση και περίπου 9L/h μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις. Ο χρόνος ημιζωής της εσομεπραζόλης είναι περίπου 1,3 ώρες μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ ημερησίως χορηγήσεις. Η εσομεπραζόλη απομακρύνεται εξ ολοκλήρου από το πλάσμα μεταξύ των δόσεων χωρίς να εμφανίζεται τάση συσσώρευσης σε εφάπαξ ημερήσια χορήγηση.

Οι κύριοι μεταβολίτες της εσομεπραζόλης δεν έχουν καμιά δράση στην έκκριση γαστρικού οξέος. Το 80% περίπου της από του στόματος χορηγούμενης δόσης της εσομεπραζόλης αποβάλλεται υπό τη μορφή μεταβολιτών στα ούρα και το υπόλοιπο στα κόπρανα. Λιγότερο από το 1% της αρχικής ουσίας βρίσκεται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της εσομεπραζόλης έχει μελετηθεί σε δόσεις μέχρι 40 mg δύο φορές την ημέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης ως προς τον χρόνο (AUC) στο πλάσμα, αυξάνει μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις. Αυτή η αύξηση είναι δοσο- εξαρτώμενη και έχει ως αποτέλεσμα μία μεγαλύτερη αύξηση της AUC αναλογικά με την δόση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Αυτή η χρονο-δοσο-εξάρτηση οφείλεται στη μείωση του μεταβολισμού πρώτης διόδου και της συστηματικής κάθαρσης που πιθανά προκαλείται από την αναστολή του ενζύμου CYP2C19 από την εσομεπραζόλη και/ή τον σουλφονικό μεταβολίτη της.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Άτομα με μικρή δυνατότητα μεταβολισμού

Περίπου το 2,9±1,5% του πληθυσμού παρουσιάζει έλλειψη λειτουργικού CYP2C19 ενζύμου είναι δηλαδή άτομα με μικρή δυνατότητα μεταβολισμού. Στα άτομα αυτά ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης πιθανά καταλύεται κυρίως από το CYP3A4. Μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις 40 mg εσομεπραζόλης εφάπαξ ημερησίως, το μέσο εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης ως προς τον χρόνο στο πλάσμα, ήταν περίπου 100% μεγαλύτερο σε άτομα με μικρή δυνατότητα μεταβολισμού από ότι σε άτομα που έχουν λειτουργικό CYP2C19 ένζυμο (άτομα με δυνατότητα εκτεταμένου μεταβολισμού). Η μέση τιμή των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα αυξήθηκε περίπου 60%. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν καμιά επίπτωση στη δοσολογία της εσομεπραζόλης.

Φύλο

Μετά από μία εφάπαξ δόση 40 mg εσομεπραζόλης η μέση τιμή του εμβαδού της περιοχής κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης ως προς τον χρόνο είναι περίπου 30% μεγαλύτερη στις γυναίκες από τους άντρες. Δεν έχει παρατηρηθεί διαφορά μεταξύ των δύο φύλων μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις, εφ' άπαξ ημερησίως. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν καμιά επίπτωση στη δοσολογία της εσομεπραζόλης.

Ηπατική ανεπάρκεια

Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης μπορεί να επηρεαστεί δυσμενώς σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Ο ρυθμός μεταβολισμού μειώνεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια με αποτέλεσμα το διπλασιασμό του εμβαδού της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - χρόνου της εσομεπραζόλης. Για τον λόγο αυτό, σε ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια δεν πρέπει να χορηγείται δόση μεγαλύτερη από 20 mg. Η εσομεπραζόλη ή οι κύριοι μεταβολίτες της δεν παρουσιάζουν τάση συσσώρευσης όταν χορηγούνται εφάπαξ ημερησίως.

Νεφρική ανεπάρκεια

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Καθώς οι νεφροί είναι υπεύθυνοι για την απέκκριση των μεταβολιτών της εσομεπραζόλης αλλά όχι για την απομάκρυνση της αρχικής ουσίας, ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης δεν αναμένεται να αλλάξει σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης δεν αλλάζει σημαντικά στους ηλικιωμένους (ηλικίας 71-80 ετών).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έφηβοι 12-18 ετών: Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης 20 mg και 40 mg εσομεπραζόλης, η συνολική έκθεση (AUC) και ο χρόνος που απαιτείται για να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα (t_max) σε εφήβους ηλικίας 12-18 ετών ήταν παρόμοια με αυτά των ενηλίκων.

Παιδιά ηλικίας 1-11 ετών: Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης 10 mg εσομερπαζόλης, η συνολική έκθεση (AUC) ήταν παρόμοια εντός του εύρους ηλικίας 1 έως 11 ετών και η έκθεση ήταν παρόμοια με την έκθεση που παρατηρείται με τη δόση των 20 mg σε εφήβους και ενήλικες. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης 20 mg εσομεπραζόλης, η συνολική έκθεση (AUC) ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών σε σύγκριση με την ίδια δόση σε εφήβους και ενήλικες.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης και με ενδεχόμενη σχέση με την κλινική χρήση, ήταν οι ακόλουθες: Μελέτες καρκινογένεσης σε αρουραίους με το ρακεμικό μίγμα έδειξαν υπερπλασία των γαστρικών ECL-κυττάρων και καρκινοειδή.

Οι δράσεις αυτές στο γαστρικό σε αρουραίους είναι το αποτέλεσμα της παρατεταμένης και έντονης υπερ-γαστριναιμίας ως επακόλουθο της αναστολής της έκκρισης του γαστρικού οξέος και παρατηρούνται μετά από μακρόχρονη θεραπεία των αρουραίων με αναστολείς της έκκρισης γαστρικού οξέος. Δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα νέας ή μη αναμενόμενης τοξικότητας σε νεαρούς αρουραίους και σκύλους, μετά από χορήγηση εσομεπραζόλης για διάστημα έως 3 μήνες, σε σύγκριση με ενήλικα πειραματόζωα.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα με το ρακεμικό μίγμα της ομεπραζόλης, χορηγούμενο από του στόματος δεν έδειξαν επιδράσεις σε σχέση με τη γονιμότητα.

Nexium 10 mg, γαστροανθεκτικά κοκκία για πόσιμο εναιώρημα.