Κανναβιδιόλη

Η κανναβιδιόλη αποτελεί υπόστρωμα για τα UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με την κανναβιδιόλη σε συνδυασμό με αναστολείς των UGT. Συνεπώς, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, όταν συγχορηγούνται φάρμακα που είναι γνωστοί αναστολείς αυτών των UGT. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης της κανναβιδιόλης ή/και του αναστολέα, όταν χορηγείται σε συνδυασμό.

Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η κανναβιδιόλη αποτελεί αναστρέψιμο αναστολέα της δραστηριότητας των UGT1A9 και UGT2B7 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις. Ο μεταβολίτης 7-καρβοξυ-κανναβιδιόλη (7-COOH-CBD) αποτελεί επίσης αναστολέα της δραστηριότητας που μεσολαβείται από τα UGT1A1, UGT1A4 και UGT1A6 in vitro. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης των υποστρωμάτων, όταν η κανναβιδιόλη συγχορηγείται με υποστρώματα αυτών των UGT.

Δεδομένα in vivo από χορήγηση κανναβιδιόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (750 mg δύο φορές την ημέρα), όταν συγχορηγήθηκε με μια εφάπαξ δόση καφεΐνης (200 mg), ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP1A2, κατέδειξαν αυξημένη έκθεση στην καφεΐνη κατά 15% για τη C_max και κατά 95% για την AUC σε σύγκριση με όταν η καφεΐνη χορηγήθηκε μόνη της. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η κανναβιδιόλη αποτελεί ασθενή αναστολέα του CYP1A2. Παρόμοιες περιορισμένες αυξήσεις της έκθεσης ενδέχεται να παρατηρηθούν με άλλα ευαίσθητα υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. θεοφυλλίνη ή τιζανιδίνη). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν έχει μελετηθεί. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.

Δεδομένα in vitro προβλέπουν φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με τα υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη), της γλυκουρονικής τρανσφέρασης της 5'-διφωσφοουριδίνης 1A9 (UGT1A9) (π.χ. διφλουνιζάλη, προποφόλη, φαινοφιβράτη) και της UGT2B7 (π.χ. γεμφιβροζίλη, μορφίνη, λοραζεπάμη), όταν συγχορηγούνται με την κανναβιδιόλη. Προβλέπεται επίσης ότι η συγχορήγηση της κανναβιδιόλης προκαλεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τα υποστρώματα του CYP2C8 (ρεπαγλινίδη) και του CYP2C9 (π.χ. βαρφαρίνη).

Δεδομένα in vitro κατέδειξαν ότι η κανναβιδιόλη αναστέλλει το CYP2C19, γεγονός το οποίο μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτό το ισοένζυμο, όπως της κλοβαζάμης και της ομεπραζόλης. Για συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C19 ή έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης.

Λόγω της πιθανής αναστολής της ενζυματικής δραστηριότητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης των υποστρωμάτων των UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 και CYP2C9, όπως ενδείκνυται κλινικά, εάν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν συγχορηγούνται με την κανναβιδιόλη. Λόγω του δυναμικού τόσο επαγωγής όσο και αναστολής της ενζυματικής δραστηριότητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης των υποστρωμάτων των CYP1A2 και CYP2B6, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Ο ισχυρός επαγωγικός των CYP3A4/2C19 παράγοντας ριφαμπικίνη (600 mg χορηγούμενα μία φορά την ημέρα) μείωσε τις συγκεντρώσεις πλάσματος της κανναβιδιόλης και της 7-υδροξυ-κανναβιδιόλης (7-OH-CBD, ενός ενεργού μεταβολίτη της κανναβιδιόλης) κατά περίπου 30% και 60% αντίστοιχα. Άλλοι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 ή/και του CYP2C19, όπως η καρβαμαζεπίνη, η ενζαλουταμίδη, η μιτοτάνη, το υπερικό, όταν συγχορηγούνται με την κανναβιδιόλη, ενδέχεται επίσης να προκαλέσουν μείωση των συγκεντρώσεων της κανναβιδιόλης και της 7-OH-CBD στο πλάσμα κατά παρόμοιο ποσοστό. Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να έχουν ως αποτέλεσμα μείωση της αποτελεσματικότητας της κανναβιδιόλης. Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Η συγχορήγηση της κανναβιδιόλης με από στόματος χορηγούμενο εβερόλιμους, ένα υπόστρωμα της P-gp και του CYP3A4, έχει αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα του εβερόλιμους, πιθανώς λόγω της αναστολής της εκροής του εβερόλιμους από την εντερική P-gp. Κατά τη συγχορήγηση με κανναβιδιόλη, ενδέχεται να προκύψουν αυξήσεις στην έκθεση σε άλλα από στόματος χορηγούμενα ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp (π.χ. σιρόλιμους, τακρόλιμους, διγοξίνη). Κατά την από στόματος χορήγηση και συγχορήγηση με κανναβιδιόλη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης θεραπευτικής ουσίας και μείωσης της δόσης άλλων υποστρωμάτων της P-gp.

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Δεν είναι γνωστό εάν η κανναβιδιόλη απομακρύνεται με την αιμοδιάλυση.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh B) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται χαμηλότερη αρχική δόση. Η τιτλοποίηση της δόσης θα πρέπει να διεξάγεται όπως παρουσιάζεται αναλυτικά στον παρακάτω πίνακα.

Προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία:

^* Η χορήγηση υψηλότερων δόσεων της κανναβιδιόλης μπορεί να εξεταστεί ως ενδεχόμενο σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, όταν τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των κινδύνων.

Η φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης είναι σύνθετη και ενδέχεται να προκαλεί αλληλεπιδράσεις με τις ταυτόχρονες θεραπείες ΑΕΦ. Η κανναβιδιόλη ή/και η ταυτόχρονη θεραπεία ΑΕΦ θα πρέπει, συνεπώς, να προσαρμόζονται κατά την τακτική ιατρική επίβλεψη και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Επιπλέον, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Το δυναμικό για αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων με άλλα συγχορηγούμενα ΑΕΦ έχει αξιολογηθεί σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με επιληψία για την κλοβαζάμη, το βαλπροϊκό οξύ, τη στιριπεντόλη και το εβερόλιμους. Παρόλο που δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων για άλλα ΑΕΦ, η φαινυτοΐνη και η λαμοτριγίνη αντιμετωπίζονται με βάση δεδομένα in vitro.

Όταν η κανναβιδιόλη συγχορηγείται με κλοβαζάμη, συμβαίνουν αμφίδρομες ΦΚ αλληλεπιδράσεις. Με βάση μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, όταν η Ν-απομεθυλιωμένη κλοβαζάμη (ένας ενεργός μεταβολίτης της κλοβαζάμης) συνδυάζεται με την κανναβιδιόλη, μπορούν να εμφανιστούν αυξημένα (3πλάσια έως 4πλάσια) επίπεδά της, πιθανώς μεσολαβούμενα από αναστολή του CYP2C19, χωρίς επίδραση στα επίπεδα της κλοβαζάμης. Επιπλέον, υπήρξε αυξημένη έκθεση στην 7-OH-CBD, για την οποία η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 47%. Αυξημένα συστηματικά επίπεδα αυτών των δραστικών ουσιών ενδέχεται να οδηγήσουν σε αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις και σε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων. Η ταυτόχρονη χρήση της κανναβιδιόλης και κλοβαζάμης αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης υπνηλίας και καταστολής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Εάν παρουσιαστεί υπνηλία ή καταστολή, όταν με την κανναβιδιόλη συγχορηγείται κλοβαζάμη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της κλοβαζάμης.

Η λαμοτριγίνη αποτελεί υπόστρωμα για τα ένζυμα UGT, συμπεριλαμβανομένου του UGT2B7 που αναστέλλεται από την κανναβιδιόλη in vitro. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες που διερευνούν αυτή την αλληλεπίδραση. Τα επίπεδα λαμοτριγίνης ενδέχεται να είναι αυξημένα, όταν συγχορηγείται με την κανναβιδιόλη.

Η έκθεση στην φαινυτοΐνη ενδέχεται να είναι αυξημένη, όταν συγχορηγείται με την κανναβιδιόλη, καθώς η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό μέσω του CYP2C9, το οποίο αναστέλλεται από την κανναβιδιόλη in vitro. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες που διερευνούν αυτήν την αλληλεπίδραση. Η φαινυτοΐνη έχει στενό θεραπευτικό δείκτη. Έτσι, ο συνδυασμός της κανναβιδιόλης με φαινυτοΐνη θα πρέπει να ξεκινά με προσοχή και εάν προκύψουν ζητήματα ανοχής, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της φαινυτοΐνης.

Όταν η κανναβιδιόλη συνδυάστηκε με στιριπεντόλη σε μια δοκιμή σε υγιείς εθελοντές, υπήρξε αύξηση των επιπέδων της στιριπεντόλης κατά 28% για τη μέγιστη μετρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα (C_max) και 55% για την AUC. Σε ασθενείς, ωστόσο, η επίδραση ήταν μικρότερη, με αύξηση των επιπέδων στιριπεντόλης κατά 17% στη C_max και κατά 30% στην AUC. Η κλινική σημαντικότητα αυτών των αποτελεσμάτων δεν έχει μελετηθεί. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.

Η ταυτόχρονη χρήση της κανναβιδιόλης και βαλπροϊκού οξέος αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων των ενζύμων τρανσαμινασών. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης παραμένει άγνωστος. Εάν παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των τρανσαμινασών, η κανναβιδιόλη ή/και το συγχορηγούμενο βαλπροϊκό οξύ θα πρέπει να μειωθούν ή να διακοπούν σε όλους τους ασθενείς, έως ότου παρατηρηθεί αποκατάσταση των αυξήσεων των τρανσαμινασών. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση του κινδύνου της συγχορήγησης άλλων ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και της κανναβιδιόλης.

Η ταυτόχρονη χρήση της κανναβιδιόλης και βαλπροϊκού οξέος αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης διάρροιας και τα συμβάντα μειωμένης όρεξης. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης είναι άγνωστος.

Διατίθενται μόνο περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της κανναβιδιόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα.

Ως προληπτικό μέτρο, η κανναβιδιόλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς τον δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για την παρουσία της κανναβιδιόλης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο θηλάζον βρέφος ή τις επιπτώσεις στην παραγωγή γάλακτος.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικολογικές μεταβολές σε θηλάζοντα ζώα, όταν στην μητέρα χορηγήθηκε κανναβιδιόλη.

Δεν υπάρχουν μελέτες στον άνθρωπο σχετικά με την απέκκριση της κανναβιδιόλης στο ανθρώπινο γάλα. Δεδομένου ότι η κανναβιδιόλη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό σε πρωτεΐνες και μάλλον περνάει ελεύθερα από το πλάσμα στο γάλα, ως μέτρο προφύλαξης, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση της κανναβιδιόλης στη γονιμότητα.

Με από στόματος δόση έως 150 mg/kg/ημέρα κανναβιδιόλης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών επιμύων.

Η κανναβιδιόλη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, διότι μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και καταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα, έως ότου αποκτήσουν επαρκή εμπειρία, ώστε να εκτιμήσουν εάν επηρεάζει δυσμενώς τις ικανότητές τους.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την κανναβιδιόλη στο συνιστώμενο εύρος δόσεων 10 έως 25 mg/kg/ημέρα παρατίθενται παρακάτω.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι υπνηλία, μειωμένη όρεξη, διάρροια, πυρεξία, κόπωση και έμετος.

Η πιο συχνή αιτία διακοπής της θεραπείας ήταν αύξηση των τρανσαμινασών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την κανναβιδιόλη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα.

Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειούμενης σοβαρότητας.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα:

^α Ομαδοποιημένοι όροι: Πνευμονία: Πνευμονία, πνευμονία RSV, μυκοπλασματική πνευμονία, αδενοϊική πνευμονία, ιική πνευμονία, πνευμονία από αναρρόφηση· Υπνηλία: Υπνηλία, καταστολή

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ηπατοκυτταρική βλάβη

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις των ALT και AST.

Σε ελεγχόμενες μελέτες για το LGS, το DS (όπου λαμβάνονταν 10 ή 20 mg/kg/ημέρα) και την TSC (όπου λαμβάνονταν 25 mg/kg/ημέρα), η συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων της ALT άνω του 3πλασίου του ULN ήταν 12% στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη, συγκρινόμενο με <1% σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Λιγότεροι από το 1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη είχαν επίπεδα ALT ή AST υψηλότερα του 20πλασίου του ULN. Έχουν υπάρξει περιπτώσεις στις οποίες οι αυξήσεις των τρανσαμινασών συσχετίστηκαν με νοσηλεία σε ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη.

Παράγοντες κινδύνου για ηπατοκυτταρική βλάβη - Συγχορήγηση βαλπροϊκού οξέος και κλοβαζάμης, δόση της κανναβιδιόλης και αυξημένες τρανσαμινάσες κατά την εξέταση αναφοράς

Συγχορήγηση βαλπροϊκού οξέος και κλοβαζάμης

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη και λάμβαναν δόσεις 10, 20 και 25 mg/kg/ημέρα, η συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων της ALT μεγαλύτερων του 3πλασίου του ULN ήταν 23% σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα τόσο βαλπροϊκό οξύ όσο και κλοβαζάμη, 19% σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα βαλπροϊκό οξύ (χωρίς κλοβαζάμη), 3% σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη (χωρίς βαλπροϊκό οξύ) και 3% σε ασθενείς που δεν λάμβαναν κανένα από τα δύο φάρμακα.

Δόση

Αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες του 3πλασίου του ULN αναφέρθηκαν στο 15% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 ή 25 mg/kg/ημέρα συγκρινόμενο με το 3% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα. Στην ελεγχόμενη μελέτη για την TSC, ο κίνδυνος αυξήσεων της ALT ήταν υψηλότερος σε δόσεις υψηλότερες των 25 mg/kg/ημέρα.

Αυξημένες τρανσαμινάσες κατά την εξέταση αναφοράς

Σε ελεγχόμενες δοκιμές σε ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 ή 25 mg/kg/ημέρα, η συχνότητα εμφανιζόμενων κατά τη θεραπεία αυξήσεων της ALT μεγαλυτέρων του 3πλασίου του ULN ήταν 29% (80% των ασθενών αυτών λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ), όταν η ALT ήταν υψηλότερη του ULN κατά την εξέταση αναφοράς, συγκρινόμενη με 12% (89% των ασθενών αυτών λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ), όταν η ALT ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους κατά την εξέταση αναφοράς. Συνολικά το 5% των ασθενών (όλοι αυτοί οι ασθενείς λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ) που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα παρουσίασαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες του 3πλασίου του ULN, όταν η ALT ήταν υψηλότερη του ULN κατά την εξέταση αναφοράς, συγκρινόμενο με 3% (όλοι αυτοί οι ασθενείς λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ), όταν η ALT ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους κατά την εξέταση αναφοράς.

Υπνηλία και καταστολή

Σε ελεγχόμενες δοκιμές με την κανναβιδιόλη στο LGS, το DS και την TSC έχουν παρατηρηθεί συμβάντα υπνηλίας και καταστολής (συμπεριλαμβανομένου του λήθαργου), συμπεριλαμβανομένου του 29% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη (30% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 ή 25 mg/kg/ημέρα και 27% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε δόσεις άνω των 25 mg/kg/ημέρα στην ελεγχόμενη μελέτη για την TSC. Το ποσοστό υπνηλίας και καταστολής (συμπεριλαμβανομένου του λήθαργου) ήταν υψηλότερο σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη (43% στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη και λάμβαναν κλοβαζάμη, σε σύγκριση με 14% στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με την κανναβιδιόλη και δεν λάμβαναν κλοβαζάμη).

Κρίσεις

Στην ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς με TSC, σε δόσεις άνω των 25 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων που συσχετίστηκαν με επιδείνωση των κρίσεων. Παρότι δεν τεκμηριώθηκε σαφές μοτίβο, τα ανεπιθύμητα συμβάντα αντικατόπτριζαν αυξημένη συχνότητα ή ένταση των κρίσεων ή νέους τύπους κρίσης. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβάντων που συσχετίστηκαν με επιδείνωση των κρίσεων ήταν 11% για τους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα και 18% για τους ασθενείς που λάμβαναν δόσεις κανναβιδιόλης μεγαλύτερες από 25 mg/kg/ημέρα, σε σύγκριση με 9% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Μειωμένο σωματικό βάρος

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει απώλεια βάρους ή μειωμένη αύξηση του βάρους. Σε ασθενείς με LGS, DS και TSC, η μείωση του βάρους φάνηκε να σχετίζεται με τη δόση, με 21% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 ή 25 mg/kg/ημέρα να εμφανίζουν μείωση του βάρους ≥5%, συγκρινόμενο με 7% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα. Σε μερικές περιπτώσεις, το μειωμένο σωματικό βάρος αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. πίνακα παραπάνω). Η μειωμένη όρεξη και η απώλεια βάρους ενδέχεται να έχουν ως επακόλουθο ελαφρά μειωμένη αύξηση του ύψους.

Διάρροια

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με τη δόση διάρροια. Σε ελεγχόμενες δοκιμές στο LGS και το DS, η συχνότητα της διάρροιας ήταν 13% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10 mg/kg/ημέρα και 21% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 20 mg/kg/ημέρα, σε σύγκριση με 10% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σε μια ελεγχόμενη δοκιμή στην TSC, η συχνότητα της διάρροιας ήταν 31% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα και 56% στους ασθενείς που λάμβαναν δόσεις κανναβιδιόλης μεγαλύτερες από 25 mg/kg/ημέρα, σε σύγκριση με 25% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Στις κλινικές δοκιμές, η πρώτη εκδήλωση της διάρροιας σημειωνόταν κατά κανόνα στις πρώτες 6 εβδομάδες της θεραπείας με κανναβιδιόλη. Η διάμεση διάρκεια της διάρροιας ήταν 8 ημέρες. Η διάρροια οδήγησε σε μείωση της δόσης κανναβιδιόλης στο 10% των ασθενών, σε προσωρινή διακοπή της δόσης στο 1% των ασθενών και σε μόνιμη διακοπή στο 2% των ασθενών.

Αιματολογικές ανωμαλίες

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει μειώσεις της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη. Σε ασθενείς με LGS, DS και TSC, η μέση μείωση της αιμοσφαιρίνης από τη μέτρηση αναφοράς έως το τέλος της θεραπείας ήταν −0,36 g/dl στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη 10, 20 ή 25 mg/kg/ημέρα. Παρατηρήθηκε επίσης μια αντίστοιχη μείωση του αιματοκρίτη, με μέση μεταβολή -1,3% στους ασθενείς που λάμβαναν κανναβιδιόλη.

Είκοσι επτά τοις εκατό (27%) των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη και είχαν LGS και DS και 38% των ασθενών που λάμβαναν κανναβιδιόλη (25 mg/kg/ημέρα) και είχαν TSC ανέπτυξαν νέα εργαστηριακά οριζόμενη αναιμία κατά τη διάρκεια της μελέτης (οριζόμενη ως φυσιολογική συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης κατά την αξιολόγηση αναφοράς, με αναφερόμενη τιμή χαμηλότερη του κάτω ορίου του φυσιολογικού σε μεταγενέστερο χρονικό σημείο).

Αυξήσεις της κρεατινίνης

Η κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις της κρεατινίνης του ορού. Ο μηχανισμός δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα. Σε ελεγχόμενες μελέτες σε υγιείς ενήλικες και σε ασθενείς με LGS, DS και TSC, παρατηρήθηκε αύξηση της κρεατινίνης του ορού κατά 10% περίπου εντός 2 εβδομάδων από την έναρξη της λήψης κανναβιδιόλη. Η αύξηση ήταν αναστρέψιμη στους υγιείς ενήλικες. Η αναστρεψιμότητα δεν αξιολογήθηκε σε μελέτες για το LGS, το DS ή την TSC.