Κανναβιδιόλη

Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η κανναβιδιόλη ασκεί τις σπασμολυτικές δράσεις της στον άνθρωπο είναι άγνωστοι. Η κανναβιδιόλη δεν ασκεί την σπασμολυτική δράση της μέσω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς κανναβιδιόλης. Η κανναβιδιόλη μειώνει τη νευρωνική υπερδιεγερσιμότητα μέσω ρύθμισης του ενδοκυτταρικού ασβεστίου μέσω των καναλιών συζευγμένου με πρωτεΐνη G υποδοχέα 55 (GPR55) και μεταβατικού δυναμικού υποδοχέα βανιλλοειδών 1 (TRPV-1), καθώς και ρύθμιση της μεσολαβούμενης από την αδενοσίνη σηματοδότησης μέσω αναστολής της κυτταρικής πρόσληψης αδενοσίνης μέσω του εξισορροπητικού μεταφορέα νουκλεοσιδίων 1 (ENT-1).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς, υφίσταται δυνητικά προσθετική σπασμολυτική δράση από την αμφίδρομη φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της κανναβιδιόλης και της κλοβαζάμης, η οποία επιφέρει αυξήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων των αντίστοιχων δραστικών μεταβολιτών τους, 7-OH-CBD (περίπου 1,5πλάσια) και N-CLB (περίπου 3πλάσια).

Απορρόφηση

Η κανναβιδιόλη εμφανίζεται ταχέως στο πλάσμα με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 2,5–5 ώρες σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2-4 ημερών χορήγησης δύο φορές την ημέρα με βάση τις συγκεντρώσεις προ της χορήγησης (C_trough). Η ταχεία επίτευξη της σταθεροποιημένης κατάστασης σχετίζεται με το πολυφασικό προφίλ αποβολής του φαρμάκου, στο οποίο η τελική αποβολή αντιπροσωπεύει ένα μικρό μόνο κλάσμα της κάθαρσης του φαρμάκου.

Σε μελέτες με υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση της κανναβιδιόλης (750 ή 1.500 mg) με γεύμα υψηλών λιπαρών/θερμιδικού περιεχομένου αύξησε τον ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης (5πλασίασε τη C_max και 4πλασίασε την AUC) και μείωσε τη συνολική μεταβλητότητα της έκθεσης σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας σε υγιείς εθελοντές. Παρόλο που η επίδραση είναι ελαφρώς μικρότερη για γεύμα χαμηλών λιπαρών/θερμιδικού περιεχομένου, η αύξηση της έκθεσης εξακολουθεί να είναι σημαντική (4-πλάσια για τη C_max, 3-πλάσια για την AUC). Επιπλέον, η λήψη κανναβιδιόλης με αγελαδινό γάλα αύξησε την έκθεση κατά περίπου 3 φορές για τη C_max και 2,5 φορές για την AUC. Η λήψη κανναβιδιόλης με οινόπνευμα επίσης αύξησε την έκθεση στην κανναβιδιόλη, με την AUC αυξημένη κατά 63%.

Στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, δεν υπήρχε περιορισμός για τη χρονική σύμπτωση της δόσης κανναβιδιόλης σε σχέση με τις ώρες των γευμάτων. Καταδείχθηκε επίσης σε ασθενείς ότι ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της κανναβιδιόλης (3πλάσια). Αυτή η αύξηση ήταν μέτρια όταν η γευματική κατάσταση δεν ήταν πλήρως γνωστή, δηλαδή αύξηση της σχετικής βιοδιαθεσιμότητας κατά 2,2 φορές.

Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας της κανναβιδιόλης σε κάθε ασθενή, η χορήγηση της κανναβιδιόλης θα πρέπει να τυποποιείται αναφορικά με τη λήψη τροφής, συμπεριλαμβανομένης μιας κετογονικής διατροφής (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά), δηλαδή η κανναβιδιόλη θα πρέπει να λαμβάνεται με συνεπή τρόπο, είτε αυτός περιλαμβάνει τροφή είτε όχι. Εάν λαμβάνεται με τροφή, θα πρέπει η τροφή αυτή να είναι παρόμοιας σύστασης κάθε φορά, εάν αυτό είναι δυνατόν.

Κατανομή

In vitro, >94% της κανναβιδιόλης και των μεταβολιτών της φάσης Ι ήταν δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος, με προτιμησιακή δέσμευση στην ανθρώπινη λευκωματίνη του ορού. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής μετά τη χορήγηση από στόματος ήταν υψηλός σε υγιείς εθελοντές στα 20.963 l έως 42.849 l και υψηλότερος από το συνολικό νερό του σώματος, υποδεικνύοντας ευρεία κατανομή της κανναβιδιόλης.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής της κανναβιδιόλης στο πλάσμα ήταν 56–61 ώρες μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές.

Μεταβολισμός

Η κανναβιδιόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ μέσω των ενζύμων CYP450 και UGT. Οι κύριες ισομορφές CYP450 που είναι υπεύθυνες για τον μεταβολισμό φάσης Ι της κανναβιδιόλης είναι οι CYP2C19 και CYP3A4. Οι ισομορφές UGT που είναι υπεύθυνες για την σύζευξη φάσης ΙΙ της κανναβιδιόλης είναι οι UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7.

Μελέτες σε υγιείς συμμετέχοντες κατέδειξαν ότι δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση πλάσματος στην κανναβιδιόλη στους ενδιάμεσους και υπερταχείς μεταβολιστές CYP2C19 σε σύγκριση με τους εκτενείς μεταβολιστές.

Οι μεταβολίτες φάσης Ι που προσδιορίστηκαν σε δοκιμασίες in vitro ήταν οι 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD και 6-OH-CBD (ένας ελάσσων κυκλοφορών μεταβολίτης). Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων με την κανναβιδιόλη, ο μεταβολίτης 7-OH-CBD (που είναι ενεργός σε ένα προκλινικό μοντέλο κρίσης) κυκλοφορεί στο ανθρώπινο πλάσμα σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες αυτών του μητρικού φαρμάκου, κανναβιδιόλης, (~40% της έκθεσης στην CBD) με βάση την AUC.

Απέκκριση

Η πλασματική κάθαρση της κανναβιδιόλης μετά από μια εφάπαξ δόση 1.500 mg κανναβιδιόλης είναι περίπου 1.111 l/ώρα. Η κανναβιδιόλη καθαιρείται κυρίως μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ και στη χολή και απεκκρίνεται στα κόπρανα, με τη νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου να αποτελεί έλασσον μονοπάτι.

Η κανναβιδιόλη δεν αλληλεπιδρά με τους κύριους νεφρικούς και ηπατικούς μεταφορείς με τρόπο που είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα συναφείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων.

Γραμμικότητα

Η C_max και η AUC της κανναβιδιόλης είναι σχεδόν ανάλογες της δόσης στο θεραπευτικό εύρος δόσης (10-25 mg/kg/ημέρα). Μετά από εφάπαξ δόση, η έκθεση στο εύρος 750-6.000 mg αυξάνεται με τρόπο λιγότερο από αναλογικό προς τη δόση, υποδεικνύοντας ότι η απορρόφηση της κανναβιδιόλης ενδέχεται να είναι κορέσιμη. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με TSC υπέδειξε επίσης ότι η απορρόφηση είναι κορέσιμη σε δόσεις άνω των 25 mg/kg/ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

Επίδραση της ηλικίας, του βάρους, του φύλου, της φυλής

Πληθυσμιακές αναλύσεις φαρμακοκινητικής κατέδειξαν ότι δεν υπάρχουν κλινικά συναφείς επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου ή της φυλής στην έκθεση στην κανναβιδιόλη.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης δεν έχει μελετηθεί σε άτομα ηλικίας >74 ετών.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <2 ετών.

Ένας μικρός αριθμός ασθενών ηλικίας <2 ετών, με ανθεκτική στη θεραπεία επιληψία (καθώς και με TSC, LGS και DS), εκτέθηκαν στην κανναβιδιόλη σε κλινικές δοκιμές και σε ένα πρόγραμμα διευρυμένης πρόσβασης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης της κανναβιδιόλης 200 mg σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη C_max ή στην AUC της κανναβιδιόλης σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης της κανναβιδιόλης 200 mg σε συμμετέχοντες με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στις εκθέσεις στην κανναβιδιόλη ή στους μεταβολίτες της.

Οι συμμετέχοντες με μέτρια και βαριά ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος της κανναβιδιόλης (περίπου 2,5-5,2 φορές υψηλότερη AUC σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία). Η κανναβιδιόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται χαμηλότερη αρχική δόση.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Στο LGS

Σε ασθενείς με LGS, η πληθυσμιακή μοντελοποίηση φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική (ΦΚ/ΦΔ) υπέδειξε την παρουσία μιας σχέσης έκθεσης-αποτελεσματικότητας για την πιθανότητα επίτευξης μείωσης της συχνότητας αστατικών κρίσεων ≥50% στο εύρος δόσεων Η κανναβιδιόλη που δοκιμάστηκε (0 [εικονικό φάρμακο], 10 και 20 mg/kg/ημέρα). Υπήρξε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της εξαγόμενης AUC της κανναβιδιόλης και της πιθανότητας απόκρισης ≥50%. Η ανάλυση του ποσοστού ανταποκρινόμενων κατέδειξε συσχέτιση στη σχέση έκθεσης–ανταπόκρισης για τον ενεργό μεταβολίτη της κανναβιδιόλης (7-OH-CBD). Η ανάλυση ΦΚ/ΦΔ κατέδειξε επίσης ότι οι συστηματικές εκθέσεις στην κανναβιδιόλη συσχετίστηκαν με ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα και συγκεκριμένα αυξημένη ALT, AST, διάρροια, κόπωση, GGT, ανορεξία, εξάνθημα και υπνηλία. Η κλοβαζάμη (χωριστή ανάλυση) ήταν σημαντική συμμεταβλητή, η οποία προκάλεσε την αύξηση της πιθανότητας για GGT, μείωση της πιθανότητας για ανορεξία και αύξηση της πιθανότητας για υπνηλία.

Στην TSC

Σε ασθενείς με TSC, δεν υπάρχει σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης με βάση τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, καθώς οι δόσεις που αξιολογήθηκαν βρίσκονται στο υψηλό σημείο της σχέσης δόσης-ανταπόκρισης. Ωστόσο, διαπιστώθηκε μια σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης για τον μεταβολίτη 7-OH CBD σε σχέση με την αύξηση της AST. Δεν προσδιορίστηκαν άλλες σχέσεις ΦΚ/ΦΔ με τα καταληκτικά σημεία ασφάλειας για την CBD ή τους μεταβολίτες της.

Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Αξιολόγηση in vitro των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων:

Η κανναβιδιόλη αποτελεί υπόστρωμα για τα CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η κανναβιδιόλη αποτελεί αναστολέα της δραστηριότητας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 και UGT2B7 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις. Ο μεταβολίτης 7-καρβοξυ-κανναβιδιόλη (7-COOH-CBD) αποτελεί αναστολέα της δραστηριότητας που μεσολαβείται από τα UGT1A1, UGT1A4 και UGT1A6 in vitro σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις.

Η κανναβιδιόλη επάγει την έκφραση mRNA των CYP1A2 και CYP2B6 in vitro σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις. Μια μελέτη in vivo με καφεΐνη έδειξε ότι η κανναβιδιόλη δεν προκάλεσε επαγωγή του CYP1A2 in vivo.

Η κανναβιδιόλη και ο μεταβολίτης 7-OH-CBD δεν αλληλεπιδρούν με τους κύριους μεταφορείς νεφρικής ή ηπατικής πρόσληψης και, συνεπώς, δεν είναι πιθανό να οδηγούν σε συναφείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 και OATP1B3. Η κανναβιδιόλη δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα των μεταφορέων εγκεφαλικής πρόσληψης OATP1A2 και OATP2B1. In vitro, η κανναβιδιόλη και η 7-OH-CBD δεν αποτελούν υποστρώματα ή αναστολείς των μεταφορέων εκροής P-gp/MDR1, BCRP ή BSEP. Δεδομένα in vivo με το εβερόλιμους δείχνουν ότι η κανναβιδιόλη μπορεί να επηρεάσει τη μεσολαβούμενη από την P-gp εκροή ενός υποστρώματος της P-gp στο έντερο, αλλά, βάσει μιας in vivo μελέτης με τη μιδαζολάμη, η κανναβιδιόλη δεν προκάλεσε αναστολή ή επαγωγή του CYP3A4. Ο μεταβολίτης 7-COOH-CBD αποτελεί υπόστρωμα του P-gp/MDR1 και διαθέτει δυναμικό αναστολής των BCRP, OATP1B3 και OAT3.

Αξιολόγηση in vivo των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων:

Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με ΑΕΦ:

Οι δυνατές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της κανναβιδιόλης (750 mg δύο φορές την ημέρα σε υγιείς εθελοντές και 20 mg/kg/ημέρα σε ασθενείς) και άλλων ΑΕΦ μελετήθηκαν σε μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς και σε μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες της θεραπείας ασθενών με LGS.

Ο συνδυασμός της κανναβιδιόλης με κλοβαζάμη προκάλεσε αύξηση της έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη Ν-απομεθυλιωμένη κλοβαζάμη, χωρίς επίδραση στα επίπεδα της κλοβαζάμης. Παρόλο που η έκθεση στην κανναβιδιόλη δεν επηρεάστηκε ιδιαίτερα από τη χρήση της κλοβαζάμης, τα επίπεδα ενός ενεργού μεταβολίτη, της 7-OH-CBD, αυξήθηκαν από αυτόν τον συνδυασμό. Συνεπώς, ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης της κανναβιδιόλης ή της κλοβαζάμης.

Συγχορήγηση κανναβιδιόλης και εβερόλιμους οδήγησε σε σε αύξηση της έκθεσης σε εβερόλιμους. Συνεπώς, σε περίπτωση συγχορήγησης εβερόλιμους και κανναβιδιόλης ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης και φαρμακευτική παρακολούθηση του εβερόλιμους.

Οι in vivo αλληλεπιδράσεις για την κλοβαζάμη, το εβερόλιμους και άλλα συγχορηγούμενα ΑΕΦ συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της κανναβιδιόλης και συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμάκων:

^α μέσες αυξήσεις 47% της AUC και 73% της C_max.
^β με βάση τις C_max και AUC.
^* ΥΕ=υγιείς εθελοντές

Μεταλλαξιγένεση και καρκινογένεση

Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε ποντικούς, η από στόματος χορήγηση της κανναβιδιόλης (0 [νερό], 0 [όχημα], 30, 100 ή 300 mg/kg/ημέρα) για 2 χρόνια αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης καλοήθων ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων σε αρσενικούς ποντικούς σε όλες τις δόσεις που δοκιμάστηκαν και σε θηλυκούς ποντικούς στην ανώτατη δόση που δοκιμάστηκε. Στην ανώτατη δόση που αξιολογήθηκε, οι εκθέσεις πλάσματος (AUC) στους ποντικούς ήταν περίπου 7 φορές μεγαλύτερες από την αναμενόμενη έκθεση στον άνθρωπο σε δοσολογία 25 mg/kg/ημέρα.

Δεν έχει πραγματοποιηθεί μελέτη για το δυναμικό καρκινογένεσης της κανναβιδιόλης στους επίμυες.

Οι μελέτες γονοτοξικότητας δεν ανίχνευσαν μεταλλαξιογόνο ή κλαστογόνο δράση.

Αναπαραγωγική τοξικότητα

Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών επιμύων σε δόσεις έως 250 mg/kg/ημέρα (περίπου 34πλάσια της μέγιστης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο (maximum recommended human dose, MRHD), 25 mg/kg/ημέρα).

Η μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης (embryo-foetal development, EFD) που πραγματοποιήθηκε σε κουνέλια αξιολόγησε δόσεις 50, 80 ή 125 mg/kg/ημέρα. Το επίπεδο δόσης 125 mg/kg/ημέρα επήγε μειωμένα εμβρυϊκά σωματικά βάρη και αυξημένες εμβρυϊκές δομικές διαφοροποιήσεις συσχετιζόμενες με τοξικότητα για τη μητέρα. Οι εκθέσεις πλάσματος της μητέρας σε κανναβιδιόλη στο επίπεδο χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (no observed adverse effect level, NOAEL) για την εμβρυϊκή τοξικότητα για την ανάπτυξη στα κουνέλια ήταν χαμηλότερες από αυτές του ανθρώπου σε δοσολογία 25 mg/kg/ημέρα.

Σε επίμυες, η μελέτη EFD αξιολόγησε δόσεις 0, 75, 150 ή 250 mg/kg/ημέρα. Εμβρυϊκή θνησιμότητα παρατηρήθηκε στην υψηλή δόση, χωρίς σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιπτώσεις στην απώλεια εμφύτευσης στη χαμηλή ή στη μεσαία δόση. To NOAEL συσχετίστηκε με εκθέσεις (AUC) πλάσματος της μητέρας περίπου 9πλάσιες της προβλεπόμενης έκθεσης στον άνθρωπο σε δοσολογία 25 mg/kg/ημέρα.

Μια προ- και μεταγεννητική μελέτη ανάπτυξης πραγματοποιήθηκε σε επίμυες σε δόσεις (75, 150 ή 250 mg/kg/ημέρα. Στους απογόνους παρατηρήθηκε, σε δόσεις ≥ 150 mg/kg/ημέρα, μειωμένη ανάπτυξη, καθυστερημένη γενετήσια ωρίμανση, συμπεριφορικές μεταβολές (μειωμένη δραστηριότητα) και ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανάπτυξη των γεννητικών οργάνων των αρσενικών (μικροί όρχεις στους ενήλικες απογόνους) και στη γονιμότητα. Το NOAEL συσχετίστηκε με εκθέσεις πλάσματος της μητέρας σε κανναβιδιόλη περίπου 5πλάσιες αυτής στον άνθρωπο σε δοσολογία 25 mg/kg/ημέρα.

Τοξικότητα για τα νεαρά

Σε νεαρούς επίμυες, χορήγηση κανναβιδιόλης για 10 εβδομάδες (υποδόριες δόσεις 0 ή 15 mg/kg κατά τις μεταγεννητικές ημέρες [ΜΓΗ] 4-6 ακολουθούμενη από χορήγηση από στόματος 0, 100, 150 ή 250 mg/kg κατά τις ΜΓΗ 7-77) επέφερε αυξημένο σωματικό βάρος, καθυστερημένη γενετήσια ωρίμανση των αρσενικών, νευροσυμπεριφορικές επιδράσεις, αυξημένη οστική πυκνότητα και κενοτοποίηση των ηπατοκυττάρων. Δεν τεκμηριώθηκε δόση χωρίς επίδραση. Η χαμηλότερη δόση που προκάλεσε τοξικότητα για την ανάπτυξη σε νεαρούς επίμυες (15 mg/kg υποδορίως/100 mg/kg από στόματος) συσχετίστηκε με εκθέσεις (AUC) σε κανναβιδιόλη περίπου 8πλάσιες της έκθεσης σε ανθρώπους στα 25 mg/kg/ημέρα.

Σε μια άλλη μελέτη, χορηγήθηκε κανναβιδιόλη σε νεαρούς επίμυες κατά τις ΜΓΗ 4-21 (ως υποδόρια ένεση) και κατά τις ΜΓΗ 22-50 (ως ενδοφλέβια ένεση). Τεκμηριώθηκε NOAEL 15 mg/kg/ημέρα.

Κατάχρηση

Μελέτες σε ζώα σχετιζόμενες με την κατάχρηση, καταδεικνύουν ότι η κανναβιδιόλη δεν προκαλεί συμπεριφορικές αποκρίσεις παρόμοιες των κανναβινοειδών, συμπεριλαμβανομένης της γενίκευσης σε Δ⁹-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) σε μια μελέτη διάκρισης φαρμάκων. Η κανναβιδιόλη επίσης δεν οδηγεί σε αυτοχορήγηση στα ζώα, υποδεικνύοντας ότι δεν έχει επιβραβευτικές δράσεις