Φαμοτιδίνη

Η φαμοτιδίνη είναι ένας Η2-αναταγωνιστής και δρα δεσμεύοντας τους H2-υποδοχείς της ισταμίνης στη μεμβράνη των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου, αναστέλλοντας έτσι την έκκριση οξέος.

H φαμοτιδίνη είναι εκλεκτικός αναστολέας των H2 υποδοχέων της ισταμίνης. Σε από του στόματος δόσεις από 5 έως 40mg προκαλεί δοσοεξαρτώμενη καταστολή της βασικής και της μετά από διέγερση με πενταγαστρίνη-βεταξόλη ή ινσουλίνη, γαστρικής έκκρισης σε υγιείς εθελοντές. Η καταστολή αφορά τον όγκο, και την έκκριση οξέος και πεψίνης του γαστρικού υγρού. Σε ασθενείς με καλοήθες έλκος στομάχου ή έλκους του δωδεκαδακτύλου παρατηρήθηκε όμοια καταστολή της γαστρικής έκκρισης.

Σε υγιείς εθελοντές που δόθηκε 2η δόση πενταγαστρίνης 5-7 ώρες μετά την δόση της φαμοτιδίνης, η καταστολή της γαστρικής έκκρισης συνεχίζονταν σε αντίθεση με την ομάδα της Cimetidine των 300mg ή του placebo. Mία από του στόματος δόση φαμοτιδίνης 40mg χορηγούμενη στις 9μμ ήταν αποτελεσματική για περισσότερο από 12 ώρες μετά τη χορήγηση, και η ίδια δόση συνέχιζε να έχει εν μέρει αποτελεσματικότητα μέχρι την ώρα του πρωινού γεύματος.

Μια δόση 80mg χορηγούμενη στις 9μμ δεν είχε μεγαλύτερη διάρκεια αποτελεσματικότητας από αυτήν των 40mg. Η φαμοτιδίνη είχε μικρή ή καθόλου επίδραση στα επίπεδα της γαστρίνης στο πλάσμα μετά από νηστεία ή μετά από γεύμα. Η γαστρική εκκένωση δεν επηρεάσθηκε από την χορήγηση φαμοτιδίνης ούτε η αιματική ροή του ήπατος και της πυλαίας μετεβλήθησαν. Η εξωκρινής παγκρεατική λειτουργία δεν επηρεάζεται από τη φαμοτιδίνη.

Η φαμοτιδίνη ακολουθεί γραμμική κινητική.

Χορήγηση από το στόμα

Η φαμοτιδίνη απορροφάται γρήγορα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 1-3 ώρες. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης είναι 40-45%.

Η βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζεται κλινικά από την παρουσία τροφής στο στομάχι. Η φαμοτιδίνη υπόκειται σε ελάχιστο μεταβολισμό πρώτης διόδου. Επαναλαμβανόμενες δόσεις δεν οδηγούν σε συσσώρευση του φαρμάκου. Η δέσμευση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι σχετικά χαμηλή (15-20%). Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα μετά από εφάπαξ χορηγούμενη δόση ή μετά από πολλαπλές επαναλαμβανόμενες δόσεις (για 5 ημέρες) ήταν περίπου 3 ώρες.

Ο μεταβολισμός του φαρμάκου γίνεται στο ήπαρ με σχηματισμό του αδρανούς σουλφοξειδικού μεταβολίτη. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μέση απέκκριση από τα ούρα της απορροφούμενης δόσης φαμοτιδίνης είναι 65-70%. Από την ολική από του στόματος χορηγούμενη δόση το 25-30% ανευρίσκεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση είναι 250-450ml/min, υποδηλώνοντας κάποια σωληναριακή απέκκριση. Μικρή ποσότητα μπορεί να απεκκριθεί σαν σουλφοξείδιο.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν παρατηρήθηκαν κλινικώς σημαντικές διαφορές άμεσα συνδεδεμένες με την ηλικία. Σε σύγκριση με προηγούμενα δεδομένα από νεώτερους ασθενείς, η ηλικία δεν φαίνεται να επηρεάζει την βιοδιαθεσιμότητα μίας δόσης φαμοτιδίνης, ωστόσο η αποβολή του φαρμάκου φαίνεται να μειώνεται στους ηλικιωμένους ασθενείς σε σχέση με τους νεώτερους.

Nεφρική ανεπάρκεια

Προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείες με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια π.χ. με κάθαρση κρεατινίνης λιγότερο από 10ml/λεπτό, ο χρόνος ημίσειας ζωής της φαμοτιδίνης μπορεί να υπερβεί τις 20 ώρες φθάνοντας περίπου τις 24 ώρες σε ασθενείς με ανουρία. Αν και δεν έχει τεκμηριωθεί συσχέτιση των ανεπιθύμητων ενεργειών με τα υψηλά επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα, για να αποφευχθεί η πιθανότητα εκσεσημασμένης συσσώρευσης του φαρμάκου, η δόση φαμοτιδίνης μπορεί να ελαττωθεί στα 20mg χορηγούμενα το βράδυ.

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση φαμοτιδίνης 20mg, οι αρχικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στα πλάσμα ήταν ίδιες σε όλα τα άτομα και δεν εξαρτώνται από το βαθμό της νεφρικής ανεπάρκειας.

Παρόλο αυτά, στη β-φάση, η απομάκρυνση του φαρμάκου από το αίμα καθυστερούσε όταν υπήρχε μειωμένη νεφρική λειτουργία. Υπήρχε ισχυρή συσχέτιση τόσο του σταθερού ρυθμού απομάκρυνσης (Kel), όσο και της κλίσης της καμπύλης βήτα με την κάθαρση κρεατινίνης, καθώς και με την νεφρική και σωματική κάθαρση του φαρμάκου. Η μέση τιμή του χρόνου ημίσειας ζωής στο πλάσμα παρατάθηκε σε 11,7 ώρες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30ml/λεπτό ή λιγότερο, η μέση τιμή του χρόνου ημίσειας ζωής στο πλάσμα ήταν περίπου 13 ώρες και ο χρόνος ημίσειας ζωής μπορεί να ξεπεράσει τις 20 ώρες, φτάνοντας περίπου τις 24 ώρες σε ασθενείς με ανουρία.

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση, με μηδενική κάθαρση κρεατινίνης ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα κυμαίνεται περίπου στις 13,7 ώρες. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία η ανάκτηση του φαρμάκου στα ούρα σε διάσημα 24 ωρών ήταν 70-90% μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η τιμή αυτή ελαττώνεται με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Μόνο το 21,2% ανακτήθηκε στα ούρα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30ml/λεπτό ή λιγότερο.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η συγκέντρωση στο πλάσμα και η ουρική απέκκριση της φαμοτιδίνης σε άνδρες ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ήταν όμοια με εκείνη των υγιών ατόμων. Η ηπατική δυσλειτουργία δε φαίνεται να επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της φαμοτιδίνης. Σε σχετική συγκριτική μελέτη που έλαβαν μέρος 11 ασθενείς με κίρρωση οφειλόμενη σε αλκοόλ και 5 υγιείς εθελοντές (ομάδα ελέγχου), δεν παρατηρηθήκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων όσον αφορά στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της φαμοτιδίνης μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δόσεων 20mg, εφάπαξ I.V 20mg δόσης, ή πολλαπλών χορηγούμενων δόσεων 40mg.

Η LD₅₀ της φαμοτιδίνης σε CD-1 ποντικούς και Srague-Dawley αρουραίους υπερέβη τα 5g/kg χορηγούμενα από του στόματος και τα 400mg/kg χορηγούμενα ενδοφλεβίως. Εκτεταμένες προκλινικές μελέτες ασφάλειας έχουν διεξαχθεί σε σκύλους, αρουραίους, ποντίκια και κουνέλια χορηγώντας φαμοτιδίνη από του στόματος και ενδοφλεβίως. Ελάχιστες τοξικολογικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν (μετά από οξεία, υποξεία ή χρόνια χορήγηση) ακόμα και σε υψηλές δόσεις (4000mg/kg/ημέρα για παρατεταμένες περιόδους χορήγησης, 2000mg/kg/ημέρα για 105 εβδομάδες).

Μελέτες αναπαραγωγής διεξήχθησαν σε αρουραίους και κουνέλια με δόσεις μεγαλύτερες των 2000 και 500mg/kg την ημέρα αντίστοιχα (περίπου 2500 και 625 φορές της μεγαλύτερης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης, αντίστοιχα) ενώ δεν παρατηρήθηκαν επιπτώσεις στη γονιμότητα ή βλάβες στο έμβρυο οφειλόμενες στη φαμοτιδίνη. Δεν παρατηρήθηκαν επιπτώσεις τερατογένεσης, μετάλλαξης, καρκινογένεσης ή αλλοίωσης της αναπαραγωγικής λειτουργίας.

Σε μία μελέτη διάρκειας 106 εβδομάδων σε αρουραίους και σε μία μελέτη 92 εβδομάδων σε ποντίκια εδόθησαν από του στόματος δόσεις φαμοτιδίνης πάνω από 2000mg/kg την ημέρα (περίπου 2500 φορές της μεγαλύτερης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης) και δεν διαπιστώθηκαν στοιχεία καρκινογένεσης. Η φαμοτιδίνη δεν είχε επίδραση κατά τον έλεγχο μικροβιακής μετάλαξης (Αmes test) στον οποίο χρησιμοποιήθηκαν Salmonella + typhymurium και Escherichia coli με ή χωρίς ενεργοποίηση του ηπατικού ενζύμου του αρουραίου, σε συγκεντρώσεις πάνω από 10.000mcg/τριβλίο. Σε in vivo μελέτες σε ποντίκια το test μικροπυρηνικού ελέγχου και το test χρωμοσωματικής παρέκλισης δεν έδειξαν στοιχεία μετάλλαξης.

Σε μελέτες με αρουραίους όπου χορηγήθηκαν δόσεις πάνω από 200mg/kg/ημέρα (περίπου 2500 και 250 φορές της μεγαλύτερης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης αντίστοιχα) η γονιμότητα και η αναπαραγωγική ικανότητα δε φαίνεται να επηρεάζονται.