Μινοξιδίλη

Η τοπική χορήγηση μινοξιδίλης διεγείρει την έκφυση τριχών σε άνδρες και γυναίκες με ανδρογενή αλωπεκία. Ο μηχανισμός διέγερσης της έκφυσης τριχών από τη μινοξιδίλη δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά ορισμένες δράσεις της μινοξιδίλης περιλαμβάνουν την άυξηση της διαμέτρου της τρίχας, τη διέγερση της αναγενούς ανάπτυξης και της παράτασης της αναγενούς φάσης ανάπτυξης, καθώς και τη διέγερση της μετάβασης των τριχοθυλακίων από τη φάση ηρεμίας (τελογενή) στη φάση ανάπτυξης (αναγενή).

Η μινοξιδίλη είναι ένα περιφερικό αγγειοδιασταλτικό, απαντάται δε σαν λευκή ή υπόλευκη άοσμη, κρυσταλλική, στερεά ουσία, η οποία είναι διαλυτή στο νερό, στη προπυλενογλυκόλη ή στην αιθανόλη, και είναι σχεδόν αδιάλυτη στην ακετόνη, στο χλωροφόρμιο ή στον οξικό αιθυλεστέρα. Η χημική ονομασία της μινοξιδίλης είναι 2,4-pyrimidinediamine, 6-(1-piperidinyl)-,3-oxide (Μ.Β. = 209,25). Όταν εφαρμόζεται τοπικά η μινοξιδίλη αποδείχθηκε, ότι διεγείρει την ανάπτυξη της τριχοφυΐας σε άτομα με αλωπεκία ανδρογενετική (φαλάκρα άρρενος ή θήλεος τύπου). Η διέγερση της ανάπτυξης της τριχοφυΐας γίνεται εμφανής κατά προσέγγιση μετά 4 ή περισσότερους μήνες χρήσης και ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή. Μετά τη διακοπή της χρήσης του σταματά η περαιτέρω ανάπτυξη τριχοφυίας και αναμένεται επαναφορά στην προθεραπευτική κατάσταση μέσα σε 3-4 μήνες. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του στη θεραπεία της ανδρογενετικής αλωπεκίας δεν είναι γνωστός.

Η τοπική εφαρμογή δε φαίνεται να προκαλεί συμπτώματα από τα διάφορα συστήματα που να σχετίζονται με την απορρόφηση της μινοξιδίλης, όταν δοκιμάστηκε σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες τόσο σε φυσιολογικούς, όσο και σε υπερτασικούς ασθενείς που δεν ελάμβαναν αγωγή.

Στη θεραπεία της υπέρτασης, όταν χορηγείται από του στόματος η μινοξιδίλη έχει άμεση περιφερική αγγειοδιασταλτική δράση, η οποία μειώνει την αύξηση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης μειώνοντας τις περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις. Η μείωση των περιφερικών αρτηριδιακών αντιστάσεων και η επακόλουθη πτώση της πίεσης του αίματος διεγείρει τους συμπαθητικούς μηχανισμούς, τους ανασταλτικούς μηχανισμούς του παρασυμπαθητικού, καθώς και τους μηχανισμούς της νεφρικής ομοιόστασης, που περιλαμβάνουν την αύξηση της έκκρισης της ρενίνης, που οδηγεί στην αύξηση του καρδιακού ρυθμού και του καρδιακού όγκου παλμού και στην κατακράτηση νερού και άλατος.

Η μινοξιδίλη δεν επεμβαίνει στα αγγειοκινητικά αντανακλαστικά και γι'αυτό δεν προκαλεί ορθοστατική υπόταση. Σε πειραματόζωα το φάρμακο δεν εισέρχεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε αξιόλογες ποσότητες. Η μινοξιδίλη δεν επηρεάζει τη λειτουργία του ΚΝΣ στον άνθρωπο.

Απορρόφηση και Μεταβολισμός

Μετά την τοπική εφαρμογή της μινοξιδίλης, παρουσιάζει μικρή απορρόφηση από το φυσιολογικό ανέπαφο δέρμα. Κατά μέσο όρο το 1,4% (εύρος 0,3-4,5%) της εφαρμοζόμενης συνολικής δόσης φτάνει τελικά στη συστηματική κυκλοφορία. Το ανωτέρω αναφέρεται συγκριτικά με την ουσιαστικά πλήρη απορρόφηση της ουσίας από το γαστρεντερικό βλεννογόνο μετά την από του στόματος χορήγηση των δισκίων μινοξιδίλης. Επομένως δόση 1ml διαλύματος 2% που απελευθερώνει 20mg μινοξιδίλης στο δέρμα έχει σαν αποτέλεσμα απορρόφηση κατά προσέγγιση 0,280mg μινοξιδίλης. Οι επιδράσεις των τυχών δερματικών παθήσεων στην απορρόφηση, δεν είναι γνωστές.

Οι πυκνότητες της μινοξιδίλης στον ορό μετά από την τοπική εφαρμογή της καθορίζονται από το ρυθμό διαδερμικής απορρόφησης του φαρμάκου. Μετά τη διακοπή της τοπικής εφαρμογής το 95% περίπου της συστηματική απορροφούμενης μινοξιδίλης, απομακρύνεται μέσα σε 4 μέρες.

Ο μεταβολισμός, βιομετασχηματισμός της απορροφούμενης μινοξιδίλης μετά από τοπική εφαρμογή δεν έχει πλήρως καθοριστεί. Περίπου το 60% της μινοξιδίλης που απορροφάται μετά από τοπική εφαρμογή, μεταβολίζεται σε γλυκουρονίδιο μινοξιδίλης, κυρίως στο ήπαρ.

Η χορηγούμενη από του στόματος μινοξιδίλη μεταβολίζεται κατ'εξοχήν με σύζευξη με το γλυκορουνικό οξύ στη Ν-οξειδίου θέση στο δακτύλιο της πυριμιδίνης αλλά και με τη μετατροπή σε περισσότερο πολικά προϊόντα. Οι γνωστοί μεταβολίτες ασκούν πολύ μικρότερη φαρμακολογική επίδραση παρά η ίδια η μινοξιδίλη.

Η μινοξιδίλη δεν δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και η νεφρική της κάθαρση σχετίζεται με το ρυθμό της σπειραματικής διήθησης. Η μινοξιδίλη δε διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό. Η μινοξιδίλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται σχεδόν πλήρως στα ούρα, με πολύ μικρό βαθμό αποβολής μέσω των κοπράνων. Μετά τη διακοπή της χορήγησης δόσης, περίπου το 95% της τοπικά εφαρμοζόμενης μινοξιδίλης θα αποβληθεί εντός τεσσάρων ημερών.

Τοξικολογικά δεδομένα

Η πιθανότης εμφάνισης τοξικών επιδράσεων στα διάφορα συστήματα, μετά από τοπική εφαρμογή της μινοξιδίλης, είναι ευθέως ανάλογη προς την ποσότητα απορροφούμενης μινοξιδίλης. Επειδή η απορρόφηση της στη συστηματική κυκλοφορία είναι ιδιαιτέρως μικρή στον άνθρωπο (απορροφάται λιγότερο από 1,5% της εφαρμοζόμενης δόσης), οι πιθανότητες εμφάνισης τοξικότητας από την τοπική εφαρμογή, είναι περιορισμένες. Ωστόσο, σε περίπτωση απορρόφησης σχετικά μεγάλων ποσοτήτων μινοξιδίλης, μετά από τοπική εφαρμογή διαλύματος σε ποντικούς και σκύλους, εμφανίστηκαν τοξικά φαινόμενα ανάλογα με αυτά, που έχουν ήδη παρατηρηθεί, μετά την χορήγηση μινοξιδίλης από το στόμα. Μικρή είναι επίσης η πιθανότητα εμφάνισης τοπικού ερεθισμού από μινοξιδίλη, αν και σε ορισμένα πειραματόζωα παρατηρήθηκε ήπιος τοπικός ερεθισμός.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα σε ζώα, σε αρουραίους και κουνέλια, κατέδειξαν ενδείξεις τοξικότητας για τη μητέρα και κινδύνου για το έμβρυο, σε επίπεδα έκθεσης που είναι πολύ υψηλά σε σχέση με τα επίπεδα έκθεσης που προορίζονται για ανθρώπους (από 19 έως 570 φορές μεγαλύτερα από την έκθεση στους ανθρώπους). Χαμηλός, μολονότι μικρού βαθμού, κίνδυνος εμβρυϊκής βλάβης είναι πιθανός σε ανθρώπους.

Σε αρουραίους, δόσεις μινοξιδίλης μεγαλύτερες από 9 mg/kg (δόση τουλάχιστον 25πλάσια από την έκθεση στον άνθρωπο) χορηγούμενες υποδόρια και δόση από του στόματος ίση με ή μεγαλύτερη από 3 mg/kg/ημέρα (δόση τουλάχιστον 8πλάσια από την έκθεση στον άνθρωπο) συσχετίστηκαν με μειωμένα ποσοστά σύλληψης και εμφύτευσης, καθώς και με μείωση του αριθμού των ζωντανών νεογέννητων ζώων.

Έχει αποδειχθεί ότι η μινοξιδίλη μειώνει το βάρος του εμβρύου καθώς και τον αριθμό ζωντανών νεογνών και αυξάνει τις σπλαχνικές, σκελετικές και συνολικές παραμορφώσεις ή σκελετικές μεταβολές σε αρουραίους όταν χορηγείται σε δόσεις 1575 μέχρι 2100 φορές υψηλότερες από τη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο. Οι επιδράσεις αυτές σχετίστηκαν με τοξικότητα στη μητέρα.

Θεωρείται απίθανο η εμβρυϊκή βλάβη που παρατηρήθηκε σε πειραματόζωα να έχει σχέση με τον άνθρωπο, παρόλα αυτά αντενδείκνυται η χρήση της κατά την κύηση.

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Η μινοξιδίλη δεν παρουσίασε στοιχεία ενδεχόμενης μεταλλαξιγόνου/γονοτοξικής δράσης, σε διάφορους in vitro και in vivo προσδιορισμούς.

Παρατηρήθηκε υψηλή επίπτωση όγκων που διαμεσολαβούνται από ορμόνες σε ποντίκια και αρουραίους. Αυτοί οι όγκοι οφείλονται σε δευτεροπαθείς ορμονικές επιδράσεις (υπερπρολακτιναιμία) που παρατηρούνται μόνο στα τρωκτικά, σε εξαιρετικά υψηλές δόσεις, με έναν μηχανισμό παρόμοιο με αυτόν που παρατηρείται με τη ρεζερπίνη.

Η εφαρμογή τοπικής μινοξιδίλης δεν παρουσίασε καμία επίδραση στην ορμονική κατάσταση των γυναικών. Συνεπώς, η προαγωγή των όγκων που διαμεσολαβούνται από ορμόνες από τη μινοξιδίλη δεν αντιπροσωπεύει κίνδυνο καρκινογένεσης στους ανθρώπους.