Τιξαγκεβιμάμπη και Σιλγκαβιμάμπη

Η τιξαγκεβιμάμπη και η σιλγκαβιμάμπη είναι δύο ανασυνδυασμένα ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα IgG1, με αντικαταστάσεις αμινοξέων στις Fc περιοχές για την παράταση του χρόνου ημίσειας ζωής των αντισωμάτων και για τη μείωση της λειτουργίας τελεστών αντισωμάτων και του πιθανού κινδύνου επαγόμενης από τα αντισώματα επίτασης της νόσου. Η τιξαγκεβιμάμπη και η σιλγκαβιμάμπη μπορούν ταυτόχρονα να συνδεθούν σε μη επικαλυπτόμενες περιοχές του τομέα δέσμευσης του υποδοχέα της πρωτεΐνης ακίδας (RBD) του SARS-CoV-2. Η τιξαγκεβιμάμπη, η σιλγκαβιμάμπη και ο συνδυασμός τους συνδέονται με την ακίδα με σταθερές διάστασης ισορροπίας KD = 2,76 pM, 13,0 pM και 13,7 pM, αντίστοιχα, αποκλείοντας την αλληλεπίδρασή της με τον ανθρώπινο υποδοχέα ACE2, με αποτέλεσμα τον αποκλεισμό της εισόδου του ιού. Η τιξαγκεβιμάμπη, η σιλγκαβιμάμπη και ο συνδυασμός τους απέκλεισαν τη δέσμευση του RBD στον ανθρώπινο υποδοχέα ACE2 με τιμές IC₅₀ 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) και 0,43 nM (65 ng/ml), αντίστοιχα.

Αντιιική δραστηριότητα

Σε μια δοκιμασία εξουδετέρωσης του ιού SARS-CoV-2 σε κύτταρα Vero E6, η τιξαγκεβιμάμπη, η σιλγκαβιμάμπη και ο συνδυασμός τους εξουδετέρωσαν τον SARS-CoV-2 (απομονωθέν USA-WA1/2020) με τιμές EC₅₀ 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) και 65,9 pM (10 ng/ml), αντίστοιχα. Αυτές οι in-vitro τιμές συσχετίζονται με τις in-vivo κλινικά αποτελεσματικές συγκεντρώσεις ορού των 2,2 μg/ml τιξαγκεβιμάμπης/σιλγκαβιμάμπης.

Αντιιική αντοχή

Ο SARS-CoV-2 ή ο ανασυνδυασμένος ιός φυσαλιδώδους στοματίτιδας που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ακίδα του SARS-CoV-2 (ψευδοϊός) διαβιβάστηκαν σειριακά σε κυτταροκαλλιέργειες παρουσία τιξαγκεβιμάμπης ή σιλγκαβιμάμπης μεμονωμένα ή τιξαγκεβιμάμπης και σιλγκαβιμάμπης σε συνδυασμό. Ταυτοποιήθηκαν μεταλλάξεις διαφυγής μετά τη διαβίβαση με σιλγκαβιμάμπης, αλλά όχι με τιξαγκεβιμάμπη ή τιξαγκεβιμάμπη και σιλγκαβιμάμπη σε συνδυασμό.

Σε προσδιορισμούς εξουδετέρωσης με χρήση ανασυνδυασμένων ψευδοϊών SARS-CoV-2 που περιείχαν μεμονωμένες αντικαταστάσεις ακίδας που ταυτοποιήθηκαν σε κυκλοφορούντα SARS-CoV-2, οι μεταλλάξεις με μειωμένη ευαισθησία στην τιξαγκεβιμάμπη μόνο περιλάμβαναν εκείνες με F486S (>600-φορές) και F486V (121- έως 149-φορές) και οι μεταλλάξεις με μειωμένη ευαισθησία στη σιλγκαβιμάμπη μόνο περιλάμβαναν εκείνες με R346I (>200-φορές), K444E (>200-φορές), K444Q (>200-φορές) και K444R (>200-φορές).

Η τιξαγκεβιμάμπη και η σιλγκαβιμάμπη σε συνδυασμό διατήρησαν πλήρη έως σχεδόν πλήρη εξουδετερωτική δράση έναντι στελεχών μεταλλάξεων του ψευδοϊού και/ή του ζωντανού ιού SARS-CoV-2 που περιείχαν όλες τις αντικαταστάσεις της ακίδας που ταυτοποιήθηκαν στις μεταλλάξεις ανησυχίας Άλφα (B.1.1.7), Βήτα (B.1.351), Γάμμα (P.1) Δέλτα (B.1.617.2) και Δέλτα [+K417N] (AY.1/AY.2) και Όμικρον (BA.2). Οι ψευδότυποι σωματιδίων που προσομοιάζουν στον ιό (VLP) που εκφράζουν την πρωτεΐνη ακίδα και τη μετάλλαξη Όμικρον BA.1 (B.1.1.529) και Όμικρον BA.1.1 (B.1.1.529 [+R346K]) του αυθεντικού SARS-CoV-2 έδειξαν μειωμένη ευαισθησία στην τιξαγκεβιμάμπη και τη σιλγκαβιμάμπη σε συνδυασμό (πίνακας).

Η συλλογή δεδομένων συνεχίζεται για να κατανοηθεί καλύτερα πώς οι μικρές μειώσεις στη δραστικότητα που παρατηρούνται σε αναλύσεις αυθεντικού SARS-CoV-2 ή ψευδότυπου VLP μπορεί να συσχετίζονται με τις κλινικές εκβάσεις.

Δεδομένα εξουδετέρωσης ψευδοϊού και αυθεντικού SARS-CoV-2 με τιξαγκεβιμάμπη και σιλγκαβιμάμπη μαζί για τις αντικαταστάσεις μετάλλαξης του SARS-CoV-2:

^α Εύρος μειωμένης in-vitro δραστικότητας σε πολλαπλά σύνολα με συνυπάρχουσες αντικαταστάσεις και/ή εργαστήρια δοκιμών που χρησιμοποιούν δοκιμές ερευνητικού βαθμού, μέση πολλαπλάσια μεταβολή στην ημίσεια μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC₅₀) του μονοκλωνικού αντισώματος που απαιτείται για 50% μείωση της λοίμωξης σε σύγκριση με το στέλεχος αναφοράς αγρίου τύπου.
^β Ψευδοϊοί που εκφράζουν όλες τις μεταλλάξεις της πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2 και μεμονωμένες χαρακτηριστικές αντικαταστάσεις ακίδας, εκτός από την L452Q, που δοκιμάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων των Άλφα (+L455F, E484K, F490S, Q493R και/ή S494P) και Δέλτα (+K417N) που περιείχαν πρόσθετες ενδεικνυόμενες RBD αντικαταστάσεις που δεν ανιχνεύονται πλέον ή ανιχνεύονται σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα σε αυτά τα γένη.
^γ Αυθεντικός SARS-CoV-2 που εκφράζει όλες τις μεταλλάξεις της πρωτεΐνης ακίδας που δοκιμάστηκαν, συμπεριλαμβανομένης της Άλφα (+E484K ή S494P) που περιείχε πρόσθετες ενδεικνυόμενες RBD αντικαταστάσεις που δεν ανιχνεύονται πλέον ή ανιχνεύονται σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα σε αυτά τα γένη.
ND, δεν καθορίστηκε; RBD, περιοχή δέσμευσης του υποδοχέα.

Δεν είναι γνωστό πώς συσχετίζονται τα δεδομένα ευαισθησίας για την εξουδετέρωση ψευδοϊού ή αυθεντικού SARS-CoV-2 με το κλινικό αποτέλεσμα.

Στη μελέτη PROVENT, τα δεδομένα αλληλούχισης που συλλέχθηκαν σε επισκέψεις ασθένειας ήταν διαθέσιμα για 21 συμμετέχοντες με λοίμωξη COVID-19 (6 που έλαβαν τιξαγκεβιμάμπη και σιλγκαβιμάμπη και 15 εικονικό φάρμακο). Σε ένα κλάσμα αλληλόμορφων ≥25%, 14 συμμετέχοντες μολύνθηκαν με μεταλλάξεις ανησυχίας ή μεταλλάξεις ενδιαφέροντος, συμπεριλαμβανομένων 8 συμμετεχόντων με Άλφα (Β.1.1.7) (8 εικονικό φάρμακο), 1 συμμετέχοντος με Βήτα (Β.1.351) (1 που έλαβε τιξαγκεβιμάμπη και σιλγκαβιμάμπη), 3 συμμετεχόντων με Δέλτα (B.1.617.2) (3 εικονικό φάρμακο) και 2 συμμετεχόντων με Έψιλον (B.1.429) (2 που έλαβαν τιξαγκεβιμάμπη και σιλγκαβιμάμπη). Επιπρόσθετες αντικαταστάσεις του RBD της πρωτεΐνης ακίδας που ανιχνεύθηκαν σε ένα κλάσμα αλληλόμορφων ≥3% περιλάμβαναν την V503F στην ομάδα τιξαγκεβιμάμπη και σιλγκαβιμάμπη.

Είναι πιθανό ότι οι μεταλλάξεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στην τιξαγκεβιμάμπη και στη σιλγκαβιμάμπη μαζί θα μπορούσαν να έχουν διασταυρούμενη αντίσταση σε άλλα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν τον RBD του SARS-CoV-2. Η τιξαγκεβιμάμπη και η σιλγκαβιμάμπη μαζί διατήρησαν τη δραστηριότητα έναντι ψευδοϊών που περείχαν μεμονωμένες αντικαταστάσεις της ακίδας του SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V και Q493K) που ταυτοποιήθηκαν σε μεταλλάξεις διαφυγής της εξουδετέρωσης από άλλα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν τον RBD της πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στη μελέτη PROVENT, μετά από μια ενδομυϊκή δόση 150 mg τιξαγκεβιμάμπης και 150 mg σιλγκαβιμάμπης, ο GMT εξουδετερωτικών αντισωμάτων στις 7 (n=891), 28 (n=954) και 57 (n=43) ημέρες μετά τη δόση ήταν παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε στη μελέτη Φάσης Ι με υγιείς εθελοντές και ήταν 16-, 22- και 17-φορές υψηλότερος, αντίστοιχα, από τον GMT που μετρήθηκε στο πλάσμα αναρρωσάντων από COVID-19 ασθενών (GMT=30,8).

Ανοσογονικότητα

Στη μελέτη PROVENT έως την Ημέρα 183, ανιχνεύθηκαν αντισώματα κατά της τιξαγκεβιμάμπης, αντισώματα κατά της σιλγκαβιμάμπης και αντισώματα κατά του συνδυασμού τιξαγκεβιμάμπης/σιλγκαβιμάμπης στη θεραπεία στο 0,8% (6/716), 1,1% (7/644) και 1,3% (10/743) των αξιολογήσιμων για ADA συμμετεχόντων που έλαβαν τιξαγκεβιμάμπη/σιλγκαβιμάμπη. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη συσχέτισης των ADA με οποιαδήποτε επίπτωση στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Η φαρμακοκινητική της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης είναι συγκρίσιμη, γραμμική και ανάλογη με τη δόση μεταξύ των 150 mg τιξαγκεβιμάμπης και 150 mg σιλγκαβιμάμπης και των 1.500 mg τιξαγκεβιμάμπης και 1 500 mg σιλγκαβιμάμπης μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση.

Απορρόφηση

Μετά από μια ενδομυϊκή δόση 150 mg τιξαγκεβιμάμπης και 150 mg σιλγκαβιμάμπης σε υγιείς εθελοντές, η μέση (% CV) μέγιστη συγκέντρωση (C_max) ήταν 16,5 (35,6%) και 15,3 (38,5%) μg/ml για την τιξαγκεβιμάμπη και τη σιλγκαβιμάμπη αντίστοιχα, η οποία επιτεύχθηκε σε διάμεσο T_max 14 ημερών. Η εκτιμώμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από μία εφάπαξ ενδομυϊκή δόση 150 mg ήταν 68,5% για την τιξαγκεβιμάμπη και 65,8% για τη σιλγκαβιμάμπη.

Με βάση τη φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική μοντελοποίηση, ο χρόνος για την επίτευξη της ελάχιστης προστατευτικής συγκέντρωσης στον ορό (2,2 μg/ml) εκτιμάται ότι είναι 6 ώρες μετά την ενδομυϊκή χορήγηση 150 mg τιξαγκεβιμάμπης και 150 mg σιλγκαβιμάμπης στη γλουτιαία περιοχή.

Κατανομή

Με βάση τη PK μοντελοποίηση, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 2,72 l για την τιξαγκεβιμάμπη και 2,48 l για τη σιλγκαβιμάμπη. Ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 2,64 l για την τιξαγκεβιμάμπη και 2,57 l για τη σιλγκαβιμάμπη.

Βιομετασχηματισμός

Η τιξαγκεβιμάμπη και η σιλγκαβιμάμπη αναμένεται να αποικοδομηθούν σε μικρά πεπτίδια και συστατικά αμινοξέα μέσω των καταβολικών οδών με τον ίδιο τρόπο όπως τα ενδογενή αντισώματα IgG.

Αποβολή

Η κάθαρση (CL) ήταν 0,041 l/ημέρα για την τιξαγκεβιμάμπη και 0,041 l/ημέρα για τη σιλγκαβιμάμπη με διατομική μεταβλητότητα 21% και 29% αντίστοιχα. Ο εκτιμώμενος διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του φαρμάκου στον πληθυσμό ήταν 89 ημέρες για την τιξαγκεβιμάμπη και 84 ημέρες για τη σιλγκαβιμάμπη.

Στη μελέτη PROVENT, μετά από μία εφάπαξ ενδομυϊκή δόση 150 mg τιξαγκεβιμάμπης και 150 mg σιλγκαβιμάμπης, η διάμεση συγκέντρωση τιξαγκεβιμάμπης/σιλγκαβιμάμπης στον ορό ήταν 8,3 μg/ml (εύρος 1,3 έως 19,5 µg/ml) την Ημέρα 183.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την εξέταση των επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης.

Η τιξαγκεβιμάμπη και η σιλγκαβιμάμπη δεν αποβάλλονται αναλλοίωτα στα ούρα, επομένως, η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει σημαντικά την έκθεση στην τιξαγκεβιμάμπη και τη σιλγκαβιμάμπη. Ομοίως, η διύλιση δεν αναμένεται να επηρεάσει τη PK της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης.

Με βάση τη PK ανάλυση πληθυσμού, δεν υπάρχει διαφορά στην κάθαρση της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης σε ασθενείς με ήπια (N=978) ή μέτρια (N=174) νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στο PK μοντέλο πληθυσμού δεν υπήρχαν αρκετοί συμμετέχοντες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (N=21) για την εξαγωγή συμπερασμάτων.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την εξέταση των επιδράσεων της ηπατικής δυσλειτουργίας στη PK της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης. Η επίπτωση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη PK της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης αναμένεται να είναι χαμηλή.

Η τιξαγκεβιμάμπη και η σιλγκαβιμάμπη αναμένεται να καταβολίζονται από πολλαπλούς ιστούς μέσω πρωτεολυτικής αποικοδόμησης σε αμινοξέα και ανακύκλωσης σε άλλες πρωτεΐνες, επομένως, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στην τιξαγκεβιμάμπη και τη σιλγκαβιμάμπη.

Ηλικιωμένοι

Από τους 2.560 συμμετέχοντες στη συγκεντρωτική PK ανάλυση, το 21% (N=534) ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι και το 4,2% (N=107) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική διαφορά στη PK της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης σε γηριατρικά άτομα (≥65 ετών) σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η PK της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης σε άτομα <18 ετών δεν έχει αξιολογηθεί.

Χρησιμοποιώντας τη PK μοντελοποίηση και προσομοίωση πληθυσμού, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα αναμένεται να οδηγήσει σε συγκρίσιμες εκθέσεις ορού σε τιξαγκεβιμάμπη και σιλγκαβιμάμπη σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg, όπως παρατηρήθηκε σε ενήλικες, καθώς ενήλικες με παρόμοιο σωματικό βάρος συμπεριλήφθηκαν στην κλινική δοκιμή PROVENT.

Υψηλό σωματικό βάρος

Με βάση τη PK ανάλυση πληθυσμού, παρατηρήθηκε μείωση των συγκεντρώσεων του συνδυασμού τιξαγκεβιμάμπης/σιλγκαβιμάμπης στον ορό με αυξανόμενο σωματικό βάρος. Η μέση συγκέντρωση στον ορό σε ενήλικες με βάρος >95 kg μετά από ενδομυϊκή χορήγηση 150 mg τιξαγκεβιμάμπης και 150 mg σιλγκαβιμάμπης προβλέφθηκε ότι ήταν περίπου 37% χαμηλότερη από ό,τι σε έναν ενήλικα βάρους 65 kg.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση μια PK ανάλυση πληθυσμού, το φύλο, η ηλικία, η φυλή, η εθνικότητα, η καρδιαγγειακή νόσος, ο διαβήτης και η ανοσοκαταστολή δεν είχαν κλινικά σχετική επίδραση στη PK της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης, μεταλλαξιογένεσης και τοξικολογίας αναπαραγωγικής ικανότητας με την τιξαγκεβιμάμπη και τη σιλγκαβιμάμπη.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες δέσμευσης στους ιστούς και μια μελέτη τοξικότητας εφάπαξ δόσης σε κυνομολόγους πιθήκους συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης της φαρμακολογικής ασφάλειας και της τοπικής ανοχής.

Εξαρτώμενη από το αντίσωμα ενίσχυση (ADE) της λοίμωξης

Το δυναμικό της τιξαγκεβιμάμπης και της σιλγκαβιμάμπης να διαμεσολαβήσει σε εξαρτώμενη από το αντίσωμα είσοδο ιού αξιολογήθηκε σε κύτταρα Raji που εκφράζουν τον υποδοχέα FcγRII που επωάστηκαν ταυτόχρονα με ανασυνδυασμένο ιό ψευδότυπου με πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2, με συγκεντρώσεις αντισωμάτων σε εύρος 6,6 nM (1 μg/ml). έως 824 pΜ (125 ng/ml). Η τιξαγκεβιμάμπη, η σιλγκαβιμάμπη και ο συνδυασμός τους δεν διαμεσολάβησαν στην είσοδο του ψευδοϊού σε αυτά τα κύτταρα.

Το δυναμικό για ADE αξιολογήθηκε επίσης σε ένα μη ανθρώπινο πρωτεύον μοντέλο του SARS-CoV-2 χρησιμοποιώντας τιξαγκεβιμάμπη/σιλγκαβιμάμπη. Η ενδοαγγειακή χορήγηση πριν από την επιμόλυνση του ιού είχε ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη βελτίωση σε όλες τις μετρούμενες εκβάσεις (ολικό RNA ιού στους πνεύμονες ή στους ρινικούς βλεννογόνους, επίπεδα μολυσματικού ιού στους πνεύμονες με βάση τις μετρήσεις TCID₅₀ και κάκωση πνεύμονα και παθολογία βάσει ιστολογικών μετρήσεων). Δεν παρατηρήθηκε ένδειξη ενίσχυσης της νόσου σε οποιαδήποτε δόση που αξιολογήθηκε, συμπεριλαμβανομένων των υπο-εξουδετερωτικών δόσεων έως 0,04 mg/kg.