Τοσιλιζουμάμπη

Τα εμβόλια από ζώντες ιούς και τα εμβόλια από εξασθενημένους ζώντες ιούς δεν πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό με το τοσιλιζουμάμπη, καθώς η κλινική ασφάλεια δεν έχει επιβεβαιωθεί. Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, ενήλικες ασθενείς με ΡΑ υπό θεραπεία με Roactemra και ΜΤΧ ήταν ικανοί να αναπτύξουν μία αποτελεσματική απάντηση, η οποία ήταν συγκρίσιμη με την απάντηση των ασθενών υπό θεραπεία με ΜΤΧ μόνο, και στα δύο εμβόλια τόσο του 23-δύναμου πολυσακχαριδικού εμβολίου του πνευμονιόκοκκου όσο και και του εμβολίου για τον τοξοειδή τέτανο. Συνιστάται όλοι οι ασθενείς, ιδιαίτερα οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και οι ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ να έχουν ολοκληρώσει όλες τις ανοσοποιήσεις τους σύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες για την ανοσοποίηση, πριν την έναρξη της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Το διάστημα μεταξύ των εμβολιασμών με ζώντες ιούς και της έναρξης της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη πρέπει να είναι σύμφωνο με τις ισχύουσες οδηγίες του εμβολιασμού σχετικά με τους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.

Η έκφραση των ηπατικών ενζύμων CYP450 καταστέλλεται από τις κυτοκίνες, όπως είναι η IL-6, οι οποίες διεγείρουν τη χρόνια φλεγμονή. Συνεπώς η έκφραση του CYP450 ενδέχεται να αντιστραφεί με την έναρξη ισχυρής θεραπείας αναστολής κυτοκινών, όπως είναι η τοσιλιζουμάμπη.

Μελέτες in vitro σε καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων έδειξαν ότι η IL-6 προκαλεί μείωση της έκφρασης των ενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4. Η τοσιλιζουμάμπη ομαλοποιεί την έκφραση αυτών των ενζύμων.

Σε μια μελέτη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα επίπεδα σιμβαστατίνης (CYP3A4) μειώθηκαν κατά 57% μια εβδομάδα μετά από εφάπαξ δόση τοσιλιζουμάμπης, σε επίπεδο παρόμοιο ή ελάχιστα υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα.

Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη, οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που ρυθμίζονται εξατομικευμένα και μεταβολίζονται μέσω των ενζύμων CYP450 3A4, 1A2 ή 2C9 (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη, (με την πιθανότητα συνδρόμου στέρησης για τα από στόματος γλυκοκορτικοειδή), ατορβαστατίνη, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη, phenprocoumon, φαινυτοΐνη, κυκλοσπορίνη ή βενζοδιαζεπίνες) πρέπει να παρακολουθούνται γιατί ενδέχεται να απαιτείται αύξηση των δόσεων για τη διατήρηση της θεραπευτικής δράσης. Δεδομένης της μεγάλης διάρκειας ημιζωής αποβολής (t_1/2), η επίδραση της τοσιλιζουμάμπης στη δραστηριότητα του ενζύμου CYP450 ενδέχεται να συνεχιστεί για αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Η θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ταυτόχρονα με MTX, ενδέχεται να σχετίζεται με αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών, επομένως, η θεραπεία ασθενών με ενεργή ηπατική νόσο ή ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.

Ηπατοτοξικότητα

Παροδικές ή διαλείπουσες ήπιες και μέτριες αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών αναφέρθηκαν συχνά με αγωγή με τοσιλιζουμάμπη. Παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα των αυξήσεων αυτών κατά τη χρήση δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμάκων (π.χ. MTX) σε συνδυασμό με τη τοσιλιζουμάμπη. Όταν ενδείκνυται κλινικά, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλες εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της χολερυθρίνης.

Σοβαρή ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, της ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχει παρατηρηθεί με τη τοσιλιζουμάμπη. Σοβαρές ηπατικές βλάβες εμφανίστηκαν μεταξύ 2 εβδομάδων και περισσότερο από 5 χρόνια μετά την έναρξη της τοσιλιζουμάμπης. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας που έχουν ως αποτέλεσμα μεταμόσχευση ήπατος. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα ηπατικής βλάβης.

Η έναρξη της αγωγής με τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) >1,5 x ULN θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Σε ασθενείς με αρχική τιμή ALT ή AST >5 x ULN, δε συνιστάται η χορήγηση της αγωγής.

Στους ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ, οι ALT/AST πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 4 με 8 εβδομάδες τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Για συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης συμπεριλαμβανομένης της διακοπής της τοσιλιζουμάμπης με βάση τα επίπεδα των τρανσαμινασών. Για αυξήσεις της ALT ή της AST >3-5 x ULN που έχουν επιβεβαιωθεί από επαναλαμβανόμενες εξετάσεις, η αγωγή με τοσιλιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί.

Η επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων (π.χ. ιός ηπατίτιδας Β) έχει αναφερθεί σε βιολογικές θεραπείες για τη ΡΑ. Σε κλινικές μελέτες με τοσιλιζουμάμπη, αποκλείστηκαν οι ασθενείς που διαγνώσθηκαν θετικοί στην ηπατίτιδα.

Όπως συνιστάται και για άλλες βιολογικές θεραπείες της ΡΑ, της συστηματικής ΝΙΑ και της πολυαρθρικής ΝΙΑ, οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από λανθάνουσα φυματίωση (ΤΒ) πριν από την έναρξη της αγωγής με τοσιλιζουμάμπη. Στους ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση (ΤΒ) πρέπει να χορηγείται η καθιερωμένη αντιμυκοβακτηριδιακή θεραπεία πριν από την έναρξη της αγωγής με τοσιλιζουμάμπη. Υπενθυμίζεται στους συνταγογράφους ιατρούς ο κίνδυνος ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων στη δοκιμασία δερματικής φυματίνης και στις αιματολογικές εξετάσεις της ιντερφερόνης-γαμμα για τη φυματίωση, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι είναι σοβαρά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.

Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν τα ενδεικτικά για τη φυματίωση σημεία/συμπτώματα (π.χ. επίμονος βήχας, απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός) παρατηρούνται κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη.

Περιστατικά διάτρησης εκκολπώματος ως επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας δεν έχουν αναφερθεί συχνά με τη τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με ΡΑ. Η τοσιλιζουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό εντερικού έλκους ή εκκολπωματίτιδας. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν επιπλοκές εκκολπωματίτιδας, όπως είναι το κοιλιακό άλγος, η αιμορραγία ή/και οι ανεξήγητες μεταβολές των συνηθειών του εντέρου σε συνδυασμό με πυρετό θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα για την έγκαιρη διάγνωση της εκκολπωματίτιδας, η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τοσιλιζουμάμπης σε έγκυες γυναίκες. Μια μελέτη σε ζώα έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής/εμβρυϊκού θανάτου σε υψηλή δόση. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Η τοσιλιζουμάμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Είναι άγνωστο εάν η τοσιλιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση της τοσιλιζουμάμπης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Προκειμένου να ληφθεί απόφαση σχετικά με τη συνέχιση/διακοπή της γαλουχίας ή τη συνέχιση/διακοπή της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το όφελος της γαλουχίας για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη για τη γυναίκα.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για μέχρι και 3 μήνες μετά τη θεραπεία.

Γονιμότητα

Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν επίδραση στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη.

Η τοσιλιζουμάμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) (εμφάνιση σε ποσοστό >5% των ασθενών υπό θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με DMARDs) ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία, υπέρταση και αυξημένη ALT.

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) ήταν οι σοβαρές λοιμώξεις, οι επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας και οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Ασθενείς με PA

To προφίλ ασφάλειας της τοσιλιζουμάμπης έχει διερευνηθεί μέσω 4 ελεγχόμενων μελετών με εικονικό φάρμακο (μελέτες II, III, IV και V), 1 μελέτης ελεγχόμενης με MTX (μελέτη Ι) και στις περιόδους παράτασής τους.

Η διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδος ήταν 6 μήνες σε τέσσερις μελέτες (μελέτες I, III, IV και V) και μέχρι 2 χρόνια σε μια μελέτη (μελέτη ΙΙ). Στις διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες, 774 ασθενείς λάμβαναν 4 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με MTX, 1870 ασθενείς λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με MTX ή άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs) και 288 ασθενείς λάμβαναν μονοθεραπεία με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης συμπεριλαμβάνονται όλοι οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μια δόση τοσιλιζουμάμπης, είτε στην διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδο ή στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης των μελετών. Από τους 4009 ασθενείς σε αυτό τον πληθυσμό, 3577 έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες, 3296 για τουλάχιστον 1 χρόνο, 2806 έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 2 χρόνια και 1222 για 3 χρόνια.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ADRs) από κλινικές δοκιμές και/ή από εμπειρία αποκτηθείσα μετά την κυκλοφορία της τοσιλιζουμάμπης στην αγορά, βάσει αυθόρμητων αναφορών περιστατικών, βιβλιογραφικών περιστατικών και περιστατικών από προγράμματα μη παρεμβατικών δοκιμών, παρατίθενται στον παρακάτω κατάλογο και παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ADR βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) ή πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Λίστα των ADRs που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς με ΡΑ που λάμβαναν τοσιλιζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με MTX ή άλλα DMARDs στη διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδο ή με βάση εμπειρία αποκτηθείσα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος:

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές: Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Συχνές: Κυτταρίτιδα, Πνευμονία, Απλός στοματικός έρπης, Έρπητας ζωστήρας

Όχι συχνές: Εκκολπωματίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Συχνές: Κοιλιακό άλγος, Εξέλκωση του στόματος, Γαστρίτιδα

Όχι συχνές: Στοματίτιδα, Γαστρικό έλκος

Σπάνιες: Σύνδρομο Stevens-Johnson¹

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές: Εξάνθημα, Κνησμός, Κνίδωση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: Κεφαλαλγία, Ζάλη

Παρακλινικές Εξετάσεις

Συχνές: Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, Αυξημένο βάρος, Αυξημένη ολική χολερυθρίνη^*

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές: Υπέρταση

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές: Λευκοπενία, Ουδετεροπενία, Υποϊνωδογοναιμία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σπάνιες: Αναφυλαξία (θανατηφόρα)¹

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές: Υπερχοληστερολαιμία^*

Όχι συχνές: Υπερτριγλυκεριδαιμία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές: Περιφερικό οίδημα, Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές: Επιπεφυκίτιδα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Συχνές: Βήχας, Δύσπνοια

Διαταραχές των νεφρών

Όχι συχνές: Νεφρολιθίαση

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Όχι συχνές: Υποθυρεοειδισμός

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Σπάνιες: Επαγόμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη, Ηπατίτιδα, Ίκτερος

Πολύ σπάνια: Ηπατική ανεπάρκεια

* Συμπεριλαμβάνει αυξήσεις που συλλέγονται ως μέρος της συνήθους εργαστηριακής παρακολούθησης (βλέπω το παρακάτω κείμενο).
¹ Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε ως το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% που υπολογίστηκε με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν στην τοσιλιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές.

Λοιμώξεις

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες μελέτες το ποσοστό όλων των λοιμώξεων που αναφέρθηκαν με αγωγή 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με αγωγή με DMARD ήταν 127 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη σε σύγκριση με 112 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων με τοσιλιζουμάμπη ήταν 108 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη σε έκθεση.

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARD ήταν 5,3 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης σε σύγκριση με 3,9 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Στη μελέτη μονοθεραπείας το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 3,6 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα τοσιλιζουμάμπης σε σύγκριση με 1,5 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα που έλαβε ΜΤΧ.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων (βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών) ήταν 4,7 συμβάματα ανά 100 ασθενείς- έτη. Στις σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν, ορισμένες με αποτέλεσμα θάνατο, συμπεριλαμβάνονται ενεργός φυματίωση, η οποία μπορεί να εμφανιστεί με ενδοπνευμονική ή εξωπνευμονική νόσο, επεμβατικές πνευμονικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της καντιντίασης, ασπεργίλλωσης, κοκκιδιοειδομυκητίασης και πνευμονίας jirovecii, πνευμονία, κυτταρίτιδα, έρπης ζωστήρας, γαστρεντερίτιδα, εκκολπωματίτιδα, σηψαιμία και βακτηριακή αρθρίτιδα. Αναφέρθηκαν περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Η επηρεασμένη πνευμονική λειτουργία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων. Υπήρξαν αναφορές μετά την κυκλοφορία διάμεσης πνευμονοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και της πνευμονικής ίνωσης), μερικές εκ των οποίων είχαν θανατηφόρες εκβάσεις.

Γαστρεντερική διάτρηση

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων 6μηνιαίων κλινικών δοκιμών, το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,26 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη στη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,28 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη. Αναφορές για γαστρεντερική διάτρηση με τοσιλιζουμάμπη αναφέρθηκαν κυρίως ως επιπλοκές εκκολπωματίτιδας, στις οποίες συγκαταλέγονται η γενικευμένη πυώδης περιτονίτιδα, η διάτρηση του κατώτερου γαστρεντερικού συστήματος, συρίγγια και απόστημα.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση (επιλεγμένα συμβάματα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός 24 ωρών από την έγχυση) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 6,9% των ασθενών της ομάδας που λάμβανε 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARD και σε ποσοστό 5,1% των ασθενών της ομάδας που λάμβανε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Τα συμβάματα που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης αφορούσαν κατά κύριο λόγο υπερτασικά επεισόδια. Τα συμβάματα που αναφέρθηκαν εντός 24 ωρών από το τέλος της έγχυσης αφορούσαν κεφαλαλγία και δερματικές αντιδράσεις (εξάνθημα, κνίδωση). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν περιοριστικές για τη θεραπεία.Το ποσοστό των αναφυλακτικών αντιδράσεων (οι οποίες εμφανίστηκαν συνολικά σε 8 από τους 4009 ασθενείς, ποσοστό 0,2%) ήταν αρκετές φορές υψηλότερο με τη δόση των 4 mg/kg σε σύγκριση με τη δόση των 8 mg/kg. Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με τοσιλιζουμάμπη, λόγω των οποίων χρειάστηκε να διακοπεί η αγωγή, αναφέρθηκαν συνολικά σε 56 από τους 4009 ασθενείς (1,4%) στους οποίους χορηγήθηκε τοσιλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων και των ανοιχτών κλινικών μελετών. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε γενικές γραμμές μεταξύ της δεύτερης και της πέμπτης έγχυσης τοσιλιζουμάμπης. Αναφυλαξία με αποτέλεσμα θάνατο αναφέρθηκε μετά την άδεια κυκλοφορίας του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη.

Ανοσογονικότητα

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές εξετάστηκαν συνολικά 2.876 ασθενείς για αντισώματα κατά της τοσιλιζουμάμπης. Από τους 46 ασθενείς (1,6%) που ανέπτυξαν αντισώματα κατά της τοσιλιζουμάμπης, οι 6 παρουσίασαν μια σχετιζόμενη ιατρικά σημαντική αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία οδήγησε 5 απ' αυτούς σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας. Τριάντα ασθενείς (1,1%) ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα.

Αιματολογικές διαταραχές

Ουδετερόφιλα

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές εμφανίστηκε μείωση του αριθμού ουδετερόφιλων κάτω από 1 × 10⁹/l σε ποσοστό 3,4% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARDs, έναντι ποσοστού <0,1 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με DMARDs. Οι μισοί περίπου ασθενείς που ανέπτυξαν ANC <1 × 10⁹/l παρουσίασαν αυτή τη μείωση εντός 8 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μειώσεις κάτω από 0,5 × 10⁹/l αναφέρθηκαν σε 0,3% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης με DMARDs. Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις με ουδετεροπενία.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων στον αριθμό ουδετερόφιλων παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Αιμοπετάλια

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων κάτω του 100 × 10³/μL σε ποσοστό 1,7% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARDs, έναντι ποσοστού <1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με DMARDs. Αυτές οι μειώσεις δε συνοδεύτηκαν από αιμορραγικά συμβάματα.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων του αριθμού αιμοπεταλίων παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Έχουν εκδηλωθεί πολύ σπάνια αναφορές πανκυτταροπενίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις της ALT/AST >3 x ULN σε ποσοστό 2,1% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης, έναντι ποσοστού 4,9% των ασθενών που λάμβαναν MTX και σε ποσοστό 6,5% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης μαζί με DMARDs έναντι 1,5% ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με DMARDs.

Η προσθήκη δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμάκων (π.χ. MTX) στη μονοθεραπεία με τοσιλιζουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα να γίνουν συχνότερες αυτές οι αυξήσεις. Οι αυξήσεις της ALT/AST >5 x ULN παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,7% των ασθενών σε μονοθεραπεία με τοσιλιζουμάμπη και σε 1,4% των ασθενών σε αγωγή με τοσιλιζουμάμπη και DMARD, η πλειονότητα των οποίων διέκοψαν μόνιμα την αγωγή με τοσιλιζουμάμπη. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου, η επίπτωση της αύξησης της έμμεσης χολερυθρίνης μεγαλύτερης από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, η οποία συλλέχθηκε ως συνήθης εργαστηριακή παράμετρος, είναι 6,2% σε ασθενείς που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης και DMARD. Το 5,8% του συνόλου των ασθενών εμφάνισε αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης >1 έως 2 x ULN και το 0,4% είχε αύξηση >2 x ULN.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων της ALT/AST παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Λιπιδικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια 6μηνιαίων ελεγχόμενων δοκιμών αναφέρθηκαν συχνά αυξήσεις στις λιπιδικές παραμέτρους, όπως η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, η χοληστερόλη LDL και/ή η χοληστερόλη HDL. Με τη συνήθη εργαστηριακή παρακολούθηση παρατηρήθηκε ότι περίπου το 24% των ασθενών που λάμβαναν τοσιλιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές εμφάνισαν συνεχείς αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη >6,2 mmol/l, 15% εμφάνισαν συνεχή αύξηση στην LDL έως >4,1 mmol/l. Οι αυξήσεις των λιπιδικών παραμέτρων αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά μέσω αγωγής με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων στις λιπιδικές παραμέτρους παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Κακοήθειες

Τα κλινικά δεδομένα δεν επαρκούν για την αξιολόγηση της ενδεχόμενης επίπτωσης κακοήθειας λόγω έκθεσης στην τοσιλιζουμάμπη. Οι αξιολογήσεις της μακροπρόθεσμης ασφάλειας βρίσκονται σε εξέλιξη.

Δερματικές αντιδράσεις

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές του συνδρόμου Stevens-Johnson.

Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ

Το προφίλ ασφάλειας της τοσιλιζουμάμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό συνοψίζεται στις παραγράφους για την πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και τη συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που ακολουθούν. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στους ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη περιγράφονται στη συνέχεια και παρουσιάζονται στον παρακάτω κατάλογο κατά κατηγορίες οργανικού συστήματος και συχνότητας MedDRA, που ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνή (≥1/10), συχνή (≥1/100 έως <1/10) ή όχι συχνή (≥1/1.000 έως <1/100).

Λίστα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που παρουσιάστηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ που ελάμβαναν τοσιλιζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με MTX:

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος:

Πολύ συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ

Ρινοφαρυγγίτιδα:

Πολύ συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Ναυτία:

Συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ

Διάρροια:

Συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις:

Συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ¹, συστηματική ΝΙΑ²

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Κεφαλαλγία:

Πολύ συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ

Συχνές: συστηματική ΝΙΑ

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες:

Συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ

Μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων:

Πολύ συχνές: συστηματική ΝΙΑ

Συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ

Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων:

Συχνές: συστηματική ΝΙΑ

Όχι συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ

Αυξημένη χοληστερόλη:

Συχνές: συστηματική ΝΙΑ

Όχι συχνές: πολυαρθρική ΝΙΑ

¹ Τα σχετιζόμενα με την έγχυση συμβάματα αντίδρασης στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, την κεφαλαλγία, τη ναυτία και την υπόταση
² Τα σχετιζόμενα με την έγχυση συμβάματα αντίδρασης στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, το εξάνθημα, την κνίδωση, τη διάρροια, την επιγαστρική δυσφορία, την αρθραλγία και την κεφαλαλγία.

Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ

Το προφίλ ασφάλειας της ενδοφλέβιου τοσιλιζουμάμπης στην πολυαρθρική NIA μελετήθηκε σε 188 ασθενείς ηλικίας από 2 έως 17 ετών. Η συνολική έκθεση του ασθενούς ήταν 184,4 ασθενοέτη. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ παρατίθεται στον παραπάνω κατάλογο. Οι τύποι των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ ήταν παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ και συστηματική ΝΙΑ. Συγκριτικά με τον ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ, τα συμβάματα ρινοφαρυγγίτιδας, κεφαλαλγίας, ναυτίας και μειωμένου αριθμού ουδετεροφίλων αναφέρονταν συχνότερα στον πληθυσμό με πολυαρθρική ΝΙΑ. Τα συμβάματα της αυξημένης χοληστερόλης αναφέρονταν λιγότερο συχνά στον πληθυσμό της πολυαρθρικής ΝΙΑ σε σχέση με την ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ.

Λοιμώξεις

Το ποσοστό των λοιμώξεων σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοσιλιζουμάμπη ήταν 163,7 ανά 100 ασθενείς-έτη. Στα συχνότερα παρατηρηθέντα συμβάματα ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα και οι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν αριθμητικά υψηλότερο στους ασθενείς με βάρος <30 kg υπό θεραπεία με 10 mg/kg τοσιλιζουμάμπης (12,2 ανά 100 έτη ασθενούς) συγκριτικά με τους ασθενείς με βάρος >30 kg, υπό θεραπεία με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης (4,0 ανά 100 έτη ασθενούς). Η επίπτωση των λοιμώξεων που οδήγησαν σε διακοπές της δόσης ήταν, επίσης, αριθμητικά υψηλότερη στους ασθενείς με βάρος <30 kg υπό θεραπεία με 10 mg/kg τοσιλιζουμάμπης (21,4%) συγκριτικά με τους ασθενείς με βάρος ≥30 kg, υπό θεραπεία με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης (7,6%).

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ, ως αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ορίζονται όλα τα συμβάματα που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από μία έγχυση. Σε όλο τον πληθυσμό έκθεσης στην τοσιλιζουμάμπη, 11 ασθενείς (5,9%) παρουσίασαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της έγχυσης και 38 ασθενείς (20,2%) παρουσίασαν σύμβαμα μέσα σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση. Τα συνηθέστερα συμβάματα που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης ήταν η κεφαλαλγία, η ναυτία και η υπόταση και, σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση, ήταν η ζάλη και η υπόταση. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια και εντός 24 ωρών από την έγχυση ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ και συστηματική ΝΙΑ.

Δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με την τοσιλιζουμάμπη και χρήζουσες διακοπής της θεραπείας.

Ανοσογονικότητα

Ένας ασθενής στην ομάδα των 10 mg/kg <30kg ανέπτυξε θετικά αντισώματα κατά της τοσιλιζουμάμπης χωρίς να αναπτύξει αντίδραση υπερευαισθησίας και στη συνέχεια αποσύρθηκε από τη μελέτη.

Ουδετερόφιλα

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοσιλιζουμάμπη, μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 10⁹/L σημειώθηκε στο 3,7% των ασθενών.

Αιμοπετάλια

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοσιλιζουμάμπη, 1% των ασθενών εμφάνισε μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων σε ≤50 × 10³μL χωρίς σχετιζόμενα αιμορραγικά συμβάματα.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοσιλιζουμάμπη, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ή την AST ≥3 x ULN στο 3,7% και <1% των ασθενών, αντίστοιχα.

Λιπιδικές παράμετροι

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στη μελέτη ενδοφλέβιου τοσιλιζουμάμπης WA19977 το 3.4% και 10.4% των ασθενών αντίστοιχα, εμφάνισαν αύξηση της τιμής της LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥130 mg/dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥200 mg/dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας μελέτης.

Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ

Το προφίλ ασφάλειας του ενδοφλέβιου τοσιλιζουμάμπης στη συστηματική NIA μελετήθηκε σε 112 ασθενείς ηλικίας από 2 έως 17 ετών. Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη φάση 12 εβδομάδων, 75 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη (8 mg/kg ή 12 mg/kg με βάση το σωματικό βάρος). Μετά από 12 εβδομάδες ή κατά τη χρονική στιγμή της αλλαγής σε τοσιλιζουμάμπη, λόγω της επιδείνωσης της νόσου, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης.

Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ παρατίθεται παραπάνω. Συγκριτικά με τον ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ, οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ εμφάνισαν υψηλότερη συχνότητα ρινοφαρυγγίτιδας, μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων, αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες και διάρροια. Τα συμβάματα της αυξημένης χοληστερόλης αναφέρονταν λιγότερο συχνά στον πληθυσμό της συστηματικής ΝΙΑ σε σχέση με την ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ.

Λοιμώξεις

Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, το ποσοστό όλων των λοιμώξεων στην ομάδα της ενδοφλέβιου τοσιλιζουμάμπης ήταν 344,7 ανά 100 ασθενοέτη και 287,0 ανά 100 ασθενοέτη στην ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο. Στην ανοιχτής επισήμανσης φάση παράτασης (Μέρος ΙΙ), το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων παρέμεινε παρόμοιο στα 306,6 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη.

Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα της ενδοφλέβιου τοσιλιζουμάμπης ήταν 11,5 ανά 100 ασθενοέτη. Στον ένα χρόνο στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, το συνολικό ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων παρέμεινε σταθερό στα 11,3 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη. Οι αναφερθείσες σοβαρές λοιμώξεις ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ με την προσθήκη της ανεμευλογιάς και της μέσης ωτίτιδας.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Ως αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση ορίζονται όλα τα συμβάματα που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από μια έγχυση. Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 4% των ασθενών της ομάδας της τοσιλιζουμάμπης παρουσίασε συμβάματα που συνέβησαν κατά την έγχυση. Ένα σύμβαμα (αγγειοοίδημα) θεωρήθηκε σοβαρό και απειλητικό για τη ζωή και ο ασθενής διέκοψε τη θεραπεία της μελέτης.

Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 16% των ασθενών της ομάδας της τοσιλιζουμάμπης και 5,4% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου παρουσίασε ένα σύμβαμα εντός 24 ωρών από την έγχυση. Στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης, τα συμβάματα συμπεριέλαβαν αλλά δεν περιορίστηκαν σε εξάνθημα, κνίδωση, διάρροια, επιγαστρική δυσφορία, αρθραλγία και κεφαλαλγία. Ένα από τα συμβάματα αυτά, η κνίδωση, θεωρήθηκε σοβαρή.

Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με την τοσιλιζουμάμπη και χρήζουσες διακοπής της θεραπείας, αναφέρθηκαν σε 1 στους 112 ασθενείς (<1%) που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης και έως και την ανοικτής επισήμανσης κλινική δοκιμή.

Ανοσογονικότητα

Και οι 112 ασθενείς εξετάσθηκαν για αντισώματα κατά της τοσιλιζουμάμπης κατά την έναρξη της θεραπείας. Δύο ασθενείς ανέπτυξαν θετικά αντισώματα κατά της τοσιλιζουμάμπης και ένας από αυτούς τους ασθενείς εκδήλωσε αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης του σχηματισμού αντισωμάτων κατά της τοσιλιζουμάμπης μπορεί να υποτιμηθεί λόγω της παρεμβολής της τοσιλιζουμάμπης στη μέθοδο ανίχνευσης και την υψηλότερη συγκέντρωση φαρμάκου που παρατηρήθηκε στα παιδιά συγκριτικά με τους ενήλικες.

Ουδετερόφιλα

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, εμφανίστηκε μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων κάτω από 1 × 10⁹/l σε ποσοστό 7% των ασθενών στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης και καμία μείωση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης , μειώσεις στον αριθμό των ουδετερόφιλων κάτω από 1 × 10⁹/l εμφανίστηκαν σε ποσοστό 15% της ομάδας της τοσιλιζουμάμπης.

Αιμοπετάλια

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 3% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1% στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης εμφάνισε μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ≤100 × 10³/μl.

Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, μειώσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων κάτω από 100 × 10³/μl, εμφανίστηκαν σε ποσοστό 3% των ασθενών στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης, χωρίς σχετιζόμενα αιμορραγικά επεισόδια.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ή την AST >3 x ULN σε ποσοστό 5% και 3% των ασθενών, αντίστοιχα, στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης και σε ποσοστό 0% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, αύξηση στην ALT ή την AST ≥3 x ULN παρατηρήθηκε σε ποσοστό 12% και 4% των ασθενών, αντίστοιχα, στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης.

Ανοσοσφαιρίνη G

Τα επίπεδα της IgG μειώνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η μείωση στο χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού συνέβη σε 15 ασθενείς κάποια χρονική στιγμή της μελέτης.

Λιπιδικές παράμετροι

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, (μελέτη WA18221), το 13,4% και το 33,3% των ασθενών αντίστοιχα εμφάνισαν αύξηση της τιμής LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥130 mg/dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥200 mg/dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας μελέτης. Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης (μελέτη WA18221), το 13,2% και το 27,7% των ασθενών αντίστοιχα παρουσίασαν αύξηση της τιμής LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥130 mg/dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥200 mg/dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας μελέτης.

Ασθενείς με CRS

Η ασφάλεια της τοσιλιζουμάμπης σε CRS έχει αξιολογηθεί σε μια αναδρομική ανάλυση δεδομένων από κλινικές δοκιμές, όπου 51 ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg (12 mg/kg για ασθενείς κάτω των 30 kg) με ή χωρίς πρόσθετη υψηλή δόση κορτικοστεροειδών για σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή CRS που προκαλείται από T-λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CAR T κύτταρα). Χορηγήθηκε μια διάμεση τιμή της 1 δόσης τοσιλιζουμάμπης (εύρος, 1-4 δόσεις).