Ομάδα ATC: L01B Αντιμεταβολίτες

Η αζακιτιδίνη (azacitidine) πιστεύεται ότι ασκεί τις αντινεοπλασματικές δράσεις της μέσω πολλαπλών μηχανισμών συμπεριλαμβανομένης της κυτταροτοξικότητας σε ανώμαλα αιμοποιητικά κύτταρα στον μυελό των οστών και της υπομεθυλίωσης του DNA. Οι κυτταροτοξικές δράσεις της αζακιτιδίνης μπορεί να προκύπτουν από πολλαπλούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του DNA, RNA και της σύνθεσης πρωτεϊνών, της ενσωμάτωσης στο RNA και DNA και της ενεργοποίησης των οδών καταστροφής του DNA.

Η καπεσιταβίνη (capecitabine) είναι μια μη-κυτταροτοξική καρβαμιδική φθοριοπυριμιδίνη, η οποία λειτουργεί σαν ένας από στόματος χορηγούμενος πρόδρομος της κυτταροτοξικής 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Ο μεταβολίτης της καπεσιταβίνης ουσιαστικά παρεμποδίζει την αντίδραση μεθυλίωσης του δεοξυουριδιλικού οξέος σε θυμιδυλικό οξύ, επηρρεάζοντας έτσι περαιτέρω τη σύνθεση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) ενώ οδηγεί επίσης σε αναστολή σύνθεσης RNA και κατά συνέπεια πρωτεϊνοσύνθεσης.

Η κλαδριβίνη (cladribine) είναιένα νουκλεοσιδικό ανάλογο της δεοξυαδενοσίνης. Στα ηρεμούντα κύτταρα, η κλαδριβίνη προκαλεί διακοπές μονών ελίκων του DNA, ταχεία κατανάλωση του δινουκλεοτιδίου νικοτιναμίδης αδενίνης, εξάντληση της ATP και κυτταρικό θάνατο.

Η κλοφαραβίνη (clofarabine) είναι πουρινικός νουκλεοσιδικός αντί μεταβολίτης. Η κλοφαραβίνη προκαλεί αναστολή της DNA πολυμεράσης α που καταλήγει σε διακοπή της επιμήκυνσης της αλυσίδας του DNA ή/και της σύνθεσης/επιδιόρθωσης του DNA, αναστολή της αναγωγάσης ριβονουκλεοτιδίου με μείωση κυτταρικών συγκεντρώσεων τριφωσφορικού δεοξυνουκλεοτιδίου (αΝΤΡ) και τέλος διάρρηξη της ακεραιότητας της μιτοχονδριακής μεμβράνης με απελευθέρωση του κυτοχρώματος C και άλλων προ-αποπτωτικών παραγόντων που οδηγεί σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ακόμα και σε μη διαιρούμενα λεμφοκύτταρα.

Η κυταραβίνη είναι νουκλεοτίδιο της αραβινοσίδης και ανήκει στην κατηγορία των αναλόγων της πυριμιδίνης κυτταροστατικών. Στον οργανισμό μεταβολίζεται σε τριφωσφορική νουκλεοτίδη, η οποία αναστέλλει την DNA πολυμεράση και εμποδίζει έτσι τη σύνθεση του DNA.

Η δεσιταβίνη είναι ένα δεοξυνουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης που αναστέλλει εκλεκτικά τις DNA μεθυλοτρανσφεράσες σε χαμηλές δόσεις, προκαλώντας υπομεθυλίωση του γονιδιακού υποκινητή (promoter), η οποία μπορεί να προκαλέσει επανενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, επαγωγή της κυτταρικής διαφοροποίησης ή κυτταρική γήρανση που ακολουθείται από προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.

Η δεσιταβίνη είναι ένας μεταβολικός αναστολέας νουκλεοτιδίων, ο οποίος πιστεύεται ότι ασκεί την αντινεοπλασματική δράση του μετά από φωσφορυλίωση και απευθείας ενσωμάτωση στο DNA και αναστολή της DNA μεθυλοτρανσφεράσης, προκαλώντας υπομεθυλίωση του DNA και κυτταρική διαφοροποίηση ή/και απόπτωση. Η σενταζουριδίνη αναστέλλει την απαμινάση της κυτιδίνης (CDA), ένζυμο το οποίο ευθύνεται για την αποδόμηση του νουκλεοτιδίου κυτιδίνη, συμπεριλαμβανομένου του ανάλογου της κυτιδίνης, τη δεσιταβίνη. Η από του στόματος χορήγηση σενταζουριδίνης με δεσιταβίνη αυξάνει τη συστηματική έκθεση στη δεσιταβίνη μέσω αναστολής του μεταβολισμού πρώτης διόδου της δεσιταβίνης στο έντερο και το ήπαρ από τη CDA.

Η φλουνταραμπίνη (fludarabine) είναι ένα υδατοδιαλυτό φθοριούχο ανάλογο νουκλεοτιδίου του αντιικού παράγοντα βινταραμπίνη, 9-β-D-αραβινοφουρανοσυλαδενίνη (ara-A), που είναι σχετικά ανθεκτική στην απαμίνωση από απαμινάση αδενοσίνης. Η φωσφορική φλουνταραμπίνη αποφωσφορυλιώνεται ταχέως σε 2F-ara-A, η οποία προσλαμβάνεται από τα κύτταρα και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από τη δεσοξυκυτιδινοκινάση προς το ενεργό τριφωσφορικό άλας, το 2F-ara-ATP. Ο μεταβολίτης αυτός δείχθηκε ότι αναστέλλει τη ρεδουκτάση των ριβονουκλεοτιδίων, την DNA πολυμεράση α/δ και ε, την DNA πριμάση και την DNA λιγάση, αναστέλλοντας έτσι τη σύνθεση του DNA.

Η φθοριοουρακίλη (fluorouracil) είναι ανάλογο της πυριμιδινικής ουρακίλης και δρα επομένως σαν ανταγωνιστής της πυριμιδίνης, με αποτέλεσμα μείωση της σύνθεσης και της επιδιόρθωσης του DNA και τελικό αποτέλεσμα μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού.

Η γεμσιταβίνη (gemcitabine) είναι αντιμεταβολίτης της πυριμιδίνης και μεταβολίζεται ενδοκυτταρικά από νουκλεοτιδικές κινάσες σε ενεργά διφωσφορικά (dFdCDP) και τριφωσφορικά (dFdCTP) νουκλεοτίδια. Η κυτταροτοξική δράση της γεμσιταβίνης οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του DNA μέσω δύο μηχανισμών δράσης των dFdCDP και dFdCTP.

Η μερκαπτοπουρίνη (mercaptopurine) είναι ένα μη δραστικό προφάρμακο που δρα ως ανταγωνιστής της πουρίνης, αλλά για κυτταροτοξικότητα απαιτείται πρόσληψη από τα κύτταρα και ενδοκυτταρικός αναβολισμός σε νουκλεοτίδια της θειογουανίνης. Οι μεταβολίτες μερκαπτοπουρίνης αναστέλλουν de novo τη σύνθεση πουρίνης και τις ενδομετατροπές των νουκλεοτιδίων της πουρίνης. Τα νουκλεοτίδια της θειογουανίνης ενσωματώνονται επίσης στα νουκλεϊκά οξέα, γεγονός που συμβάλλει στις κυτταροτοξικές επιδράσεις της δραστικής ουσίας.

Η μεθοτρεξάτη (methotrexate) έχει παρόμοια δομή με το φυλλικό οξύ και δρα ως ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, δηλ. ως αντιμεταβολίτης. Συγκεκριμένα αναστέλλει την διυδροφυλλινική αναγωγάση, το ένζυμο που μετατρέπει το φυλλικό οξύ στον δραστικό του μεταβολίτη, το τετραϋδροφυλλικό οξύ (συνένζυμο). Η αναστολή αυτή οδηγεί σε ελάττωση της σύνθεσης θυμιδιλικού οξέος, σερίνης, μεθειονίνης, αδεδίνης, γουανίνης με απώτερο αποτέλεσμα την ελάττωση της σύνθεσης DNA, RNA και προοδευτικά τον θάνατο του κυττάρου.

Η νελαραβίνη (nelarabine) είναι ένα προφάρμακο του αναλόγου δεοξυγουανοσίνης ara-G. Η συσσώρευση του ara-GTP στους λευχαιμικούς βλάστες επιτρέπει την εκλεκτική ενσωμάτωση του ara-GTP στο δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA), οδηγώντας σε αναστολή της σύνθεσης του DNA. Αυτό οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Και άλλοι μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν στις κυτταροτοξικές δράσεις της νελαραβίνης. In vitro, τα T-κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα από τα Β-κύτταρα στις κυτταροτοξικές δράσεις της νελαραβίνης.

H πεμετρεξίδη (pemetrexed) είναι ένας πολλαπλών-στόχων αντικαρκινικός αντιφολικός παράγοντας, ο οποίος ασκεί τη δράση του διακόπτοντας σημαντικές μεταβολικές διαδικασίες, που εξαρτώνται από το φυλλικό και είναι απαραίτητες για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Η ραλτιτρεξίδη (raltitrexed) είναι ένα ανάλογο του φυλλικού οξέος που ανήκει στην οικογένεια των αντι-μεταβολιτών και έχει ισχυρή ανασταλτική δράση έναντι του ενζύμου θυμιδυλικής συνθάσης (TS). Σε σύγκριση με άλλους αντιμεταβολίτες όπως η 5-φθοροουρακίλη ή η μεθοτρεξάτη, η ραλτιτρεξίδη δρα ως άμεσος και ειδικός αναστολέας της TS. Η TS είναι ένα βασικό ένζυμο στην de novo σύνθεση της τριφωσφορικής θυμιδίνης (TTP), ενός νουκλεοτιδίου που απαιτείται αποκλειστικά για τη σύνθεση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η αναστολή της TS οδηγεί σε κατακερματισμό του DNA και θάνατο των κυττάρων.

Η τεγκαφούρη (tegafur) είναι ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU με καλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η τεγκαφούρη μετατρέπεται σταδιακά σε 5-FU in vivo, κυρίως μέσω της ενζυμικής δραστηριότητας του CYP2A6 στο ήπαρ. Η 5-FU ενεργοποιείται στο εσωτερικό των κυττάρων με φωσφορυλίωση προς τον ενεργό της μεταβολίτη, μονοφωσφορική 5-φθορο-δεοξυουριδίνη (FdUMP). Η FdUMP και ο ανηγμένος φολινικός εστέρας συνδέονται με τη θυμιδιλική συνθετάση προς σχηματισμό μιας τριαδικής δομής, η οποία αναστέλλει τη σύνθεση DNA. Επιπρόσθετα, η τριφωσφορική 5-φθοριοουριδίνη (FUTP) ενσωματώνεται στο RNA διαταράσσοντας τις λειτουργίες του RNA.

Η θειογουανίνη (tioguanine) είναι ένας αντιμεταβολίτης που χρησιμοποιείται για την αντινεοπλασματική θεραπεία διαφόρων μορφών λευχαιμίας συμπεριλαμβανομένης της οξείας λευχαιμίας (μη λεμφοκυτταρικής).