ZITHROMAX F.C.TAB 250MG/TAB BTX6(BLIST1X6)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακά, Μακρολίδια
Κωδικός ATC: J01FA10

Μηχανισμός δράσης

Η αζιθρομυκίνη είναι το πρώτο αντιβιοτικό μίας υποομάδας των μακρολιδίων, γνωστής ως αζαλίδες, και η οποία είναι χημικά διαφορετική από την ερυθρομυκίνη. Χημικώς λαμβάνεται από την προσθήκη ενός ατόμου αζώτου στον λακτονικό δακτύλιο της ερυθρομυκίνης A. Η χημική ονομασία της αζιθρομυκίνης είναι 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Το μοριακό της βάρος είναι 749,0.

Η αζιθρομυκίνη δεσμεύεται στο 23S rRNA της ριβοσωματικής υποομάδας 50S. Η αζιθρομυκίνη παρεμποδίζει τη σύνθεση των πρωτεϊνών, μέσω αναστολής της αντίδρασης μετακίνησης/μετατόπισης των πεπτιδίων και μέσω αναστολής της δημιουργίας της ριβοσωματικής υποομάδας 50S.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Η παράταση του διαστήματος QTc μελετήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλη μελέτη σε 116 υγιείς εθελοντές, οι οποίοι έλαβαν είτε μόνο χλωροκίνη (1000 mg) ή σε συνδυασμό με αζιθρομυκίνη (500 mg, 1000 mg και 1500 mg άπαξ ημερησίως). Η συγχορήγηση με αζιθρομυκίνη αύξησε το διάστημα QTc με τρόπο εξαρτώμενο από τη δοσολογία και τη συγκέντρωση. Σε σύγκριση με μόνο τη χλωροκίνη, οι μέγιστες μέσες (άνω όριο εμπιστοσύνης 95%) αυξήσεις στο QTcF ήταν 5 (10) ms, 7 (12) ms και 9 (14) ms με τη συγχορήγηση 500 mg, 1000 mg και 1500 mg αζιθρομυκίνης, αντίστοιχα.

Μηχανισμοί εμφάνισης μικροβιακής αντοχής

Οι δύο πλέον συνηθισμένοι μηχανισμοί ανάπτυξης αντοχής σε μακρολίδια, συμπεριλαμβανομένης της αζιθρομυκίνης, είναι η τροποποίηση στόχου (πιο συχνά μέσω της μεθυλίωσης του 23S rRNA) και η ενεργή απέκκριση. Η συχνότητα αυτών των μηχανισμών αντοχής ποικίλλει μεταξύ των ειδών και, εντός ενός είδους, η συχνότητα της αντοχής διαφέρει βάσει της γεωγραφικής περιοχής.

Η πλέον συνηθισμένη ριβοσωμιακή τροποποίηση, η οποία καθορίζει τη μειωμένη δέσμευση των μακρολιδίων, είναι η μετα-μεταγραφική (N₆)-διμεθυλοποίηση της αδενίνης σε νουκλεοτίδιο 2058 (σύστημα αρίθμησης Escherichia coli) του 23S rRNA από μεθυλάσες που κωδικοποιούνται από τα γονίδια erm (erythromycin ribosome methylase). Οι ριβοσωμιακές τροποποιήσεις συχνά καθορίζουν τη διασταυρούμενη αντοχή (φαινότυπος MLS_B) με άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών, των οποίων τα ριβοσωμιακά σημεία δέσμευσης επικαλύπτονται με εκείνα των μακρολιδίων: οι λινκοζαμίδες (συμπεριλαμβανομένης της κλινδαμυκίνης) και οι στρεπτογραμίνες B (οι οποίες περιλαμβάνουν για παράδειγμα το quinupristin από το quinupristin/dalfopristin). Διαφορετικά γονίδια erm υπάρχουν σε διάφορα βακτηριακά είδη, ιδίως σε στρεπτόκοκκους και σταφυλόκοκκους. Η ευαισθησία στα μακρολίδια μπορεί επίσης να επηρεαστεί από λιγότερα συνήθεις μεταλλαξιογόνες αλλαγές στα νουκλεοτίδια A2058 και A2059 και σε κάποιες άλλες θέσεις του 23S rRNA ή στη μεγάλη υποομάδα των ριβοσωμιακών πρωτεϊνών L4 και L22.

Οι αντλίες εκροής εμφανίζονται σε ποικιλία ειδών, συμπεριλαμβανομένων των gram αρνητικών, όπως ο Haemophilus influenzae (όπου και ενδέχεται να καθορίζουν εγγενώς υψηλότερες Ελάχιστες Ανασταλτικές Συγκεντρώσεις (MICs) και των σταφυλόκοκκων. Στους στρεπτόκοκκους και τους εντερόκοκκους, τα γονίδια mef(A) κωδικοποιούν μία αντλία ροής που αναγνωρίζει μακρολίδια με 14- μελή και 15-μελή λακτονικό δακτύλιο (στα οποία περιλαμβάνονται αντιστοίχως η ερυθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη).

Μεθοδολογία καθορισμού της in vitro ευαισθησίας των βακτηρίων στην αζιθρομυκίνη

Οι έλεγχοι ευαισθησίας θα πρέπει να διενεργούνται με πρότυπες εργαστηριακές μεθόδους, όπως είναι αυτές που περιγράφει το Ίδρυμα Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων (CLSI). Σε αυτές περιλαμβάνονται μέθοδοι αραίωσης (καθορισμός MIC) και μέθοδοι ευαισθησίας αντιμικροβιακών δίσκων. Τόσο το CLSI όσο και η Ευρωπαϊκή Επιτροπή για την Εξέταση Αντιμικροβιακής Ευαισθησίας (EUCAST) παρέχουν επεξηγηματικά κριτήρια για τις εν λόγω μεθόδους. Βάσει αριθμού μελετών, συνιστάται η in vitro δραστηριότητα της αζιθρομυκίνης να εξετάζεται σε ατμοσφαιρικό αέρα, ούτως ώστε να διασφαλιστεί το φυσιολογικό pH του θρεπτικού μέσου. Οι αυξημένες τάσεις CO₂, οι οποίες χρησιμοποιούνται συχνά για τους στρεπτόκοκκους και τα αναερόβια και περιστασιακά για άλλα είδη, προκαλούν μείωση στο pH του μέσου. Το γεγονός αυτό έχει μεγαλύτερη ανεπιθύμητη επίδραση στην προφανή δραστικότητα της αζιθρομυκίνης από ότι στα άλλα μακρολίδια.

Τα όρια ευαισθησίας του CLSI, βάσει του ελέγχου μικροαραίωσης σε ζωμό ή αραίωσης σε άγαρ, με επώαση σε ατμοσφαιρικό αέρα, αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα.

^α Περιλαμβάνει Streptococcus pneumoniae, β-αιμολυτικούς στρεπτόκοκκους και πρασινίζοντες στρεπτόκοκκους.
^β Επί του παρόντος, η απουσία δεδομένων για ανθεκτικά στελέχη αποκλείει τον καθορισμό οποιασδήποτε κατηγορίας άλλης από αυτής των ευαίσθητων στελεχών. Εάν στελέχη δίνουν αποτελέσματα MIC διαφορετικά από αυτά των ευαίσθητων στελεχών, τότε αυτά πρέπει να αποσταλούν σε ένα εργαστήριο αναφοράς για περαιτέρω δοκιμασίες.
Επώαση σε ατμοσφαιρικό αέρα.
CLSI = Ίδρυμα Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων, MIC=Ελάχιστη Ανασταλτική Συγκέντρωση.
Πηγή: CLSI, 2012. CLSI, 2010.

Η ευαισθησία μπορεί επίσης να καθοριστεί βάσει της μεθόδου διάχυσης δίσκων, η οποία μετρά διαμέτρους ζώνης αναστολής μετά την επώαση σε ατμοσφαιρικό αέρα. Οι δίσκοι ευαισθησίας περιέχουν 15 g αζιθρομυκίνης. Τα επεξηγηματικά κριτήρια για τις ζώνες αναστολής, που έχουν καθοριστεί από το CLSI βάσει της σχέσης τους με τις MIC κατηγορίες ευαισθησίας, αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα.

^α Περιλαμβάνει Streptococcus pneumoniae, β-αιμολυτικούς στρεπτόκοκκους και πρασινίζοντες στρεπτόκοκκους.
Επώαση σε ατμοσφαιρικό αέρα.
CLSI = Ίδρυμα Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων, mm=Χιλιοστόμετρα.
Πηγή: CLSI, 2012, CLSI, 2010.

Η εγκυρότητα των μεθόδων εξέτασης αραίωσης και διάχυσης δίσκου θα πρέπει να πιστοποιούνται βάσει στελεχών ελέγχου ποιότητας (QC), όπως επισημαίνει το CLSI. Τα αποδεκτά όρια κατά την εξέταση της αζιθρομυκίνης έναντι των εν λόγω οργανισμών αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα.

Επώαση σε ατμοσφαιρικό αέρα.
CLSI = Ίδρυμα Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων, MIC=Ελάχιστη Ανασταλτική Συγκέντρωση, mm=Χιλιοστόμετρα.
Πηγή: CLSI, 2012.

Η EUCAST έχει ορίσει όρια ευαισθησίας για την αζιθρομυκίνη, βάσει του καθορισμού της MIC. Τα όρια ευαισθησίας EUCAST αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα.

EUCAST = Ευρωπαϊκή Επιτροπή για την Εξέταση Αντιμικροβιακής Ευαισθησίας, MIC = Ελάχιστη Ανασταλτική Συγκέντρωση.
Πηγή: EUCAST Ιανουάριος 2017

Αντιμικροβιακό φάσμα

Η αντοχή στην αζιθρομυκίνη μπορεί να είναι εγγενής ή επίκτητη. Υπάρχουν τρεις κύριοι μηχανισμοί ανάπτυξης αντοχής των βακτηρίων: η τροποποίηση της θέσης στόχου, η τροποποίηση της μεταφοράς του αντιβιοτικού και η τροποποίηση του αντιβιοτικού.

Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής ενδέχεται να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητή η παροχή πληροφοριών σχετικά με την αντοχή τοπικά, ειδικά κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όταν η επικράτηση της ανθεκτικότητας σε τοπικό επίπεδο είναι τέτοια, ώστε η χρησιμότητα του φαρμάκου να τίθεται υπό αμφισβήτηση, τουλάχιστον για ορισμένους τύπους λοιμώξεων, είναι αναγκαίο να ζητείται η συμβουλή ειδικού.

Η αζιθρομυκίνη εμφανίζει διασταυρούμενη αντοχή έναντι θετικών κατά gram στελεχών που είναι ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ορισμένες ριβοσωμιακές τροποποιήσεις καθορίζουν τη διασταυρούμενη αντοχή με άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών, των οποίων τα ριβοσωμιακά σημεία δέσμευσης επικαλύπτονται με εκείνα των μακρολιδίων, όπως οι λινκοζαμίδες (συμπεριλαμβανομένης της κλινδαμυκίνης) και οι στρεπτογραμίνες B (οι οποίες περιλαμβάνουν για παράδειγμα το quinupristin από το quinupristin/dalfopristin). Με την πάροδο του χρόνου έχει σημειωθεί μείωση της ευαισθησίας στα μακρολίδια συγκεκριμένα του Streptococcus pneumoniae και του Staphylococcus aureus, συμπεριλαμβανομένου του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη S. aureus (MRSA) η οποία έχει επίσης παρατηρηθεί σε πρασινίζοντες στρεπτόκοκκους και στο Streptococcus agalactiae.

Αντιμικροβιακό φάσμα azithromycin

Είδη συνήθως ευαίσθητα στην αζιθρομυκίνη:

Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Haemophilus influenza^*
Moraxella catarrhalis^*

Άλλοι μικροοργανισμοί:
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumonia^*

Είδη των οποίων η αποκτηθείσα αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα:

Gram θετικοί μικροοργανισμοί:
Staphylococcus aureus^*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae^*
Streptococcus pyogenes^*

Άλλοι μικροοργανισμοί:
Ureoplasma urealyticum

Ενδογενώς ανθεκτικοί μικροοργανισμοί:

Αερόβιοι Gram θετικοί μικροοργανισμοί:
Staphylococcus aureus – ανθεκτικά στελέχη στη μεθικιλλίνη και στην ερυθρομυκίνη
Streptococcus pneumoniae – ανθεκτικά στελέχη στην πενικιλλίνη

Αερόβιοι Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Escherischia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp

Αναερόβιοι Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Bacteroides fragilis group

* Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί από ευαίσθητους απομονωμένους οργανισμούς για τις εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση στον άνθρωπο, η αζιθρομυκίνη κατανέμεται ευρέως στο σώμα και η βιοδιαθεσιμότητά της είναι περίπου 37%. Η χορήγηση καψακίων αζιθρομυκίνης μετά από ένα κύριο γεύμα μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα τουλάχιστον κατά 50%. Ο απαιτούμενος χρόνος για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα είναι 2 έως 3 ώρες.

Κατανομή

Μελέτες σε πειραματόζωα απέδειξαν την ύπαρξη υψηλών συγκεντρώσεων αζιθρομυκίνης στα φαγοκύτταρα. Σε πειραματικά μοντέλα, υψηλότερες συγκεντρώσεις αζιθρομυκίνης ελευθερώνονται κατά τη διάρκεια ενεργού φαγοκύττωσης σε σχέση με μη διεγερθέντα φαγοκύτταρα. Στα μοντέλα πειραματόζωων αυτό έχει ως αποτέλεσμα να προκύπτουν υψηλές συγκεντρώσεις αζιθρομυκίνης στο σημείο της λοίμωξης.

Φαρμακοκινητικές μελέτες στον άνθρωπο απέδειξαν την ύπαρξη σημαντικά υψηλότερων συγκεντρώσεων της αζιθρομυκίνης στους ιστούς σε σχέση με το πλάσμα (μέχρι 50 φορές μεγαλύτερες της μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου που παρατηρήθηκε στο πλάσμα), γεγονός που υποδεικνύει ότι το φάρμακο δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό από τους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στους ιστούς, όπως είναι οι πνεύμονες, οι αμυγδαλές και ο προστάτης, υπερβαίνουν την MIC₉₀ (Ελάχιστη Ανασταλτική Συγκέντρωση) για τα πιθανά παθογόνα μετά τη χορήγηση μιας άπαξ δόσης του φαρμάκου 500 mg. Υψηλές συγκεντρώσεις αζιθρομυκίνης βρέθηκαν σε ιστούς του γεννητικού συστήματος της γυναίκας 96 ώρες μετά από άπαξ από του στόματος δόση 500 mg αζιθρομυκίνης.

Αποβολή

Ο τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής του φαρμάκου από το πλάσμα εκφράζει με ακρίβεια τον χρόνο ημιζωής της αποβολής του από τους ιστούς, που είναι 2-4 ημέρες. Περίπου 12% της δόσης που χορηγείται ενδοφλεβίως απεκκρίνεται στα ούρα σαν αμετάβλητο φάρμακο σε διάστημα 3 ημερών, το δε μεγαλύτερο ποσοστό αυτού απεκκρίνεται τις πρώτες 24 ώρες. Η απέκκριση της αζιθρομυκίνης από τη χολή αποτελεί την κύρια οδό απομάκρυνσης για το αμετάβλητο φάρμακο μετά την από του στόματος χορήγηση. Πολύ υψηλές συγκεντρώσεις του αμετάβλητου φαρμάκου ανευρίσκονται στη χολή, μαζί με 10 μεταβολίτες που σχηματίζονται με Ν- και Ο-απομεθυλίωση, με υδροξυλίωση του δακτυλίου της δεσοζαμίνης και των αγλυκονικών δακτυλίων και με διάσπαση του συμπλόκου της κλαδινόζης. Η σύγκριση των αποτελεσμάτων της υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης (HPLC) και των μικροβιολογικών αναλυτικών μεθόδων στους ιστούς, υποδεικνύει ότι οι μεταβολίτες δεν παίζουν κανένα ρόλο στην αντιμικροβιακή δραστικότητα της αζιθρομυκίνης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

Υπερήλικες

Σε υπερήλικες εθελοντές (ηλικίας >65 ετών) παρατηρήθηκε ελαφρά αύξηση των τιμών AUC μετά θεραπεία 5 ημερών, σε σχέση με νέους εθελοντές (ηλικίας <40 ετών), αλλά η αύξηση αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική και ως εκ τούτου δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του φαρμάκου.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης σε άτομα με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR 10-80 ml/min), δεν επηρεάστηκε μετά από άπαξ δόση 1 g αζιθρομυκίνης άμεσης αποδέσμευσης. Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν στην AUC_0-120 (8,8 μgh/ml έναντι 11,7 μg h/ml), C_max (1,0 μg/ml έναντι 1,6 μg/ml) και CLr (2,3 ml/min/kg έναντι 0,2 ml/min/kg) μεταξύ της ομάδας ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <10 ml/min) και της ομάδας ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α) έως μέτρια (κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία, δεν υπάρχουν ενδείξεις σημαντικής μεταβολής της φαρμακοκινητικής της αζιθρομυκίνης στον ορό, σε σχέση με εκείνους που παρουσιάζουν φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Στους ασθενείς αυτούς η νεφρική κάθαρση της αζιθρομυκίνης εμφανίζεται αυξημένη, πιθανώς για να εξισορροπήσει τη μειωμένη ηπατική κάθαρση.

Έχει παρατηρηθεί φωσφολιπίδωση (ενδοκυτταρική συσσώρευση φωσφολιπιδίων) σε αρκετούς ιστούς (π.χ. οφθαλμός, γάγγλια ραχιαίων ριζών, ήπαρ, χοληδόχος κύστη, νεφρός, σπλήνας και/ή πάγκρεας) ποντικών, αρουραίων και σκύλων, στους οποίους χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις αζιθρομυκίνης. Έχει παρατηρηθεί φωσφολιπίδωση σε ανάλογη έκταση στους ιστούς νεογέννητων αρουραίων και σκύλων. Η επίδραση αυτή φαίνεται να είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας με αζιθρομυκίνη. Η σημασία του ευρήματος αυτού στα πειραματόζωα και στους ανθρώπους δεν είναι γνωστή.

Γονιμότητα

Σε μελέτες γονιμότητας, οι οποίες έχουν διεξαχθεί σε αρουραίους, σημειώθηκαν μειωμένα ποσοστά κύησης μετά τη χορήγηση αζιθρομυκίνης. Δεν είναι γνωστή η σχέση αυτού του ευρήματος με τους ανθρώπους.

ZITHROMAX.

250 mg καψάκια σκληρά.
200 mg/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα.
250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.