BUSCOPAN PLUS SUPP (10+800)MG/SUP BTX6(FOIST1X6)

Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη, η οποία περιέχεται στο Buscopan Plus, ασκεί σπασμολυτική δράση στους λείους μύες του γαστρεντερικού σωλήνα, των χοληφόρων και του ουροποιογεννητικού. Ως παράγωγο του τεταρτοταγούς αμμωνίου, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν εισέρχεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Επομένως, αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο κεντρικό νευρικό σύστημα δε συμβαίνουν. Περιφερική αντιχολινεργική δράση προκύπτει από αποκλεισμό των γαγγλίων στο τοίχωμα των σπλάχνων καθώς και μιας αντιμουσκαρινικής δράσης.

Η παρακεταμόλη, η οποία περιέχεται στο Buscopan Plus, έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές δράσεις, μαζί με μια πολύ αδύναμη αντιφλεγμονώδη δράση. Ο μηχανισμός δράσης της είναι πιθανά παρόμοιος με εκείνο του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Αναστέλλει ισχυρά την κεντρική σύνθεση προσταγλανδίνης αλλά μόνο αδύναμα αναστέλλει την περιφερική σύνθεση προσταγλανδίνης. Επίσης αναστέλλει τη δράση των ενδογενών πυρετογόνων στο κέντρο ρύθμισης της θερμοκρασίας στον υποθάλαμο.

Βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη

Απορρόφηση

Ως ένωση του τεταρτοταγούς αμμωνίου, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη είναι αρκετά πολική, αλλά παρόλ'αυτά απορροφάται μόνο μερικώς μετά από χορήγηση από το στόμα (8%) ή από το ορθό (3%). Μετά από χορήγηση από το στόμα μεμονωμένων δόσεων βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης μεταξύ 20 και 400mg, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα βρέθηκαν μεταξύ 0,llng/ml και 2,04ng/ml σε περίπου 2 ώρες. Στο ίδιο εύρος δόσεων, οι παρατηρούμενες μέσες τιμές AUC0.tz κυμαίνονταν από 0,37 έως 10,7 ng h/ml. Οι διάμεσες τιμές απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας των διαφορετικών φαρμακοτεχνικών μορφών, δηλαδή επικαλυμμένα δισκία, υπόθετα και στοματικό διάλυμα, που περιέχουν lOOmg βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης το καθένα βρέθηκαν να είναι μικρότερες από 1%.

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η ουσία κατανέμεται ταχέως (ΐι/2α=4 min, t1/2p=29 min στους ιστούς. Ο όγκος κατανομής είναι 128L (που αντιστοιχεί σε περίπου 1,71/kg).

Εξαιτίας της υψηλής της συγγένειας με μουσκαρινικούς και νικοτινικούς υποδοχείς η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη κατανέμεται κυρίως σε μυϊκά κύτταρα της κοιλιακής και πυελικής χώρας όπως και στα εσωτερικά γάγγλια των κοιλιακών οργάνων. Μετά από την από του στόματος και την ενδοφλέβια χορήγηση, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη συγκεντρώνεται στις θέσεις δράσης: στο γαστρεντερικό σωλήνα, στη χοληδόχο κύστη, στα χοληφόρα, στο ήπαρ και στους νεφρούς. Παρόλα τα βραχείας διάρκειας και εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα αίματος, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη παραμένει διαθέσιμη στο σημείο δράσης εξαιτίας της υψηλής ιστικής συγγένειας. Η αυτοραδιογραφία επιβεβαιώνει ότι η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δε διαπερνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη έχει μικρή δεσμευτική ικανότητα πρωτεϊνών πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί ότι η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη αλληλεπιδρά με την μεταφορά χολίνης σε επιθηλιακά κύτταρα του ανθρώπινου πλακούντα in vitro.

Μεταβολισμός και απομάκρυνση

Η μέση συνολική κάθαρση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου l,2L/min, περίπου το μισό της οποίας είναι νεφρική. Ο τελικός χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης είναι περίπου 5 ώρες.

Μετά από χορήγηση από το στόμα μεμονωμένων δόσεων βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης μεταξύ 100 και 400mg, οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής για την αποβολή κυμαίνονταν από 6,2 έως 10,6 ώρες. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η διάσπαση του εστερικού δεσμού με υδρόλυση. Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη χορηγούμενη από του στόματος αποβάλλεται με τα κόπρανα και τα ούρα. Μελέτες στον άνθρωπο δείχνουν ότι το 2-5% των ραδιενεργών δόσεων αποβάλλεται μέσω των νεφρών μετά από χορήγηση από του στόματος και 0,7 έως 1,6% μετά από χορήγηση από το ορθό. Περίπου το 90% της προσλαμβανόμενης ραδιενέργειας μπορεί να βρεθεί στα κόπρανα μετά από χορήγηση από του στόματος. Η νεφρική‘] απέκκριση της βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης είναι μικρότερη από 0,1% της δόσης. Οι μέσοι φαινόμενοι όγκοι κάθαρσης από το στόμα μετά από δόσεις από του στόματος των 100 έως 400mg κυμαίνονταν από 881 έως 1420 L/min, ενώ οι αντίστοιχοι όγκοι κατανομής για το ίδιο εύρος ποικίλλουν από 6,13 έως 11,3 x 10’ L, πιθανόν λόγω της πολύ χαμηλής συστηματικής διαθεσιμότητας. Οι μεταβολίτες που αποβάλλονται μέσω της νεφρικής οδού συνδέονται ασθενώς με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς και δε θεωρείται επομένως ότι επιδρούν στη δράση της βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης.

Παρακεταμόλη

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της παρακεταμόλης όταν χορηγείται από το στόμα είναι ταχεία και πλήρης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 30 – 60 λεπτά μετά την κατάποση.

Κατανομή

Η παρακεταμόλη κατανέμεται ταχέως σε όλους τους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις είναι συγκρίσιμες στο αίμα, στο πλάσμα και στο σίελο. Οι συνηθισμένες αναλγητικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι 5-20mcg/ml. Έχει βρεθεί ότι υπάρχει καλή συγγένεια μεταξύ της συγκέντρωσης της στο πλάσμα και στο αναλγητικό αποτέλεσμά της. Η σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 20%-50% σε τοξικές συγκεντρώσεις. Διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο γάλα. Η σύνδεση με τις πρωτείνες πλάσματος είναι μικρή.

Μεταβολισμός

Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Περίπου 4% μεταβολίζεται μέσω των κυτοχρωμάτων του ήπατος Ρ-450 και οξειδώνεται σε ένα τοξικό μεταβολίτη ο οποίος αποτοξινώνεται με εκλεκτική σύνδεση με την ηπατική γλουταθιόνη και αποβάλλεται στα ούρα συνδεδεμένος με κυστεϊνη και μερκαπτουρικό οξύ.

Οι 2 πιο σημαντικές οδοί μεταβολισμού είναι η σύζευξη για τον σχηματισμό γλυκουρονιδίων και θειικών ενώσεων, με την μορφή των οποίων αποβάλλεται στα ούρα.

Αυτός ο δεύτερος τρόπος κορένυται ταχέως αν χορηγούνται μεγαλύτερες δόσεις από τις θεραπευτικές.

Ελάχιστη ποσότητα μεταβολίζεται μέσω των πολλαπλής-λειτουργίας οξειδασών του ήπατος και των νεφρών προς τον υδροξυλιωμένο μεταβολίτη Ν-ακετυλ-ρ-βενζοκινονεϊμίνη (NABQI) που είναι τοξικός για τα κύτταρα αλλά, υπό τις συνιστώμενες δόσεις, αδρανοποιείται από τη γλουταθειόνη και αποβάλλεται συνεζευγμένος με μερκαπτοπουρίνη και κυστεϊνη.

Αποβολή

Η αποβολή γίνεται κυρίως με τα ούρα υπό τη μορφή ανενεργών γλυκουρονικών (60-80%) και θειικών μεταβολιτών (20-30%) και 5% απομακρύνεται αναλλοίωτο.

Το 90% της καταποθείσης δόσης αποβάλλεται σε 24 ώρες μέσω των νεφρών κυρίως ως γλυκουρονίδια (60-80%) ή όξινος θειικός εστέρας (20-30%).

Λιγότερο από 5% αποβάλλεται αμετάβλητο.

Ο χρόνος ημιπεριόδου ζωής της αποβολής είναι περίπου 2 ώρες.

Φυσιοπαθολογικές περιπτώσεις

Νεφρική ανεπάρκεια: Σε περίπτωση κάθαρσης κρεατινίνης <10ml/min, η αποβολή της παρακεταμόλης και των μεταβολιτών της επιβραδύνεται.

Ηλικιωμένα άτομα: Η φαρμακοκινητική, η δυνατότητα σύνδεσης και ο μεταβολισμός της παρακεταμόλης μεταβάλλονται ελαφρά ή και καθόλου σε ηλικιωμένα άτομα. Δεν απαιτείται συνήθως προσαρμογή της δόσης για αυτό το πληθυσμό.

Ηπατική ανεπάρκεια: Σύμφωνα με τα νεώτερα δεδομένα δεν φαίνεται να επηρεάζει ιδιαίτερα το μεταβολισμό της παρακεταμόλης.

Βιοδιαθεσιμότητα του συνδυασμού βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης και παρακεταμόλης

Μια μελέτη, σε υγιείς εθελοντές, της βιοδιαθεσιμότητας της βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης και της παρακεταμόλης από διαφορετικές μορφές του Buscopan Plus (δισκία, υπόθετα) έδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα των δύο ενώσεων ήταν συγκρίσιμη με τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από τις προηγούμενες μελέτες με τις αντίστοιχες μεμονωμένες ενώσεις και ότι μια σχετική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα εξαιτίας της συνδυασμένης χορήγησης δεν μπόρεσε να παρατηρηθεί.

Η οξεία από του στόματος τοξικότητα του συνδυασμού παρακεταμόλη/ βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη σε αναλογία 50/1 σε μύες και επίμυες ήταν χαμηλή. Η LD₅₀ στους μύες ήταν 980 mg/kg, ενώ στους επίμυες κυμαινόταν σε 3000 mg/kg. Τα σημεία τοξικότητας ήταν απάθεια, μειωμένη κινητικότητα, όρθωση τριχών και απώλεια βάρους. Τα ζώα πέθαναν μεταξύ 1,25 και 48 ωρών μετά τη χορήγηση. Δεν υπήρξε διαφορά στην ευαισθησία στο φάρμακο ανάμεσα στα φύλα.

Στον άνθρωπο, παρατηρήθηκε οξεία τοξικότητα για την παρακεταμόλη. Η θανατηφόρος δόση για την παρακεταμόλη είναι περίπου 10g (ηπατοτοξικότητα).

Η τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης του συνδυασμού

παρακεταμόλη/βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη σε αναλογία 50/l ερευνήθηκε σε μία μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων σε επίμυες. Σε δόσεις > 250/5 mg/kg/ημέρα του συνδυασμού, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν επιβράδυνση της αύξησης του σωματικού βάρους, αναιμία, πολυδιψία, αύξηση των SGPT, SGOT και SAP και ατροφία όρχεων με μειωμένη σπερματοογένεση. Όλα αυτά τα ευρήματα ήταν αναστρέψιμα ή έδειξαν εμφανή τάση αντιστρεψιμότητας κατά την περίοδο ανάνηψης, διαρκείας 5 εβδομάδων.

Τόσο στις μελέτες εφ'άπαξ δόσης, όσο και στη μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων, τα σημεία τοξικότητας και το εύρος της τοξικής δόσης ήταν σχετιζόμενα με την παρακεταμόλη, του μεγαλύτερου μέρους του συνδυασμού του προϊόντος Buscopan Plus.

Με το συνδυασμό δεν παρατηρήθηκε επαγωγή της τοξικότητας ή νέες τοξικές δράσεις της βουτυλορωμιούχου υοσκίνης ή της παρακεταμόλης.

Μελέτες αναπαραγωγής, μεταλλαξιογένεσης και καρκινογένεσης δεν έχουν διεξαχθεί με το συνδυασμό.

Ωστόσο μελέτες με τα μεμονωμένα συστατικά μπορεί να θεωρηθούν ως σχετικά συμπληρωματικά δεδομένα για την εκτίμηση πιθανής τοξικότητας του BUSCOPAN PLUS.

Σε μελέτες αναπαραγωγής με από του στόματος χορήγηση βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης σε επίμυες και κονίκλους, δεν διαπιστώθηκε τερατογόνος δυνατότητα και δεν επηρεάστηκε η γονιμότητα και η ικανότητα γονιμοποίησης.

Η παρακεταμόλη διαπερνά τον πλακούντα. Η παρακεταμόλη έχει αναφερθεί ως μη τερατογόνος για τα ζώα και τους ανθρώπους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες αναφορές για μείωση της γονιμότητας και της περι/μεταγεννητικής ανάπτυξης από παρακεταμόλη σε πειραματόζωα και ανθρώπους. Δόσεις > 250/5mg/kgA^pa του συνδυασμού παρακεταμόλη/βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη, χορηγούμενες για 13 εβδομάδες σε επίμυες προκάλεσαν ατροφία όρχεων και αναστολή της σπερματογένεσης. Η σχετικότητα αυτών των ευρημάτων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή.

Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν απέδειξε δυνατότητα μεταλλαξιογένεσης ή κλαστογόνου δράσης κατά τη δοκιμασία Ames, κατά τη δοκιμασία μετάλλαξης γονιδίων σε κύτταρα θηλαστικών V79 (έλεγχος HPRT) και σε μία δοκιμασία χρωμοσωμαικών ανωμαλιών σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα, καθώς και σε έλεγχο μικροπυρήνων σε επίμυες. Δεν υπάρχουν μελέτες καρκινογένεσης με τη βουτυλοβρωμιούχο υοσκίνη. Ωστόσο, δεν αποκαλύφθηκε ογκογόνος δυνατότητα σε δύο μελέτες χορήγησης από του στόματος, διαρκείας 26 εβδομάδων σε επίμυες, με δόση έως 1000 mg/kg.

Λεπτομερείς έρευνες δεν επέδειξαν κάποια ένδειξη κλινικά σχετικού γονοτοξικού κινδύνου από παρακεταμόλη στο θεραπευτικό (π.χ. μη τοξικό) εύρος δόσεων.

Υπήρχαν ετερογενή αποτελέσματα από μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης που διεξήχθησαν σε μύες και επίμυες. Με βάση τα δεδομένα από βιοαναλύσεις ΝΤΡ σε μύες και επίμυες, ο Διεθνής Οργανισμός Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC) κατηγοριοποίησε την παρακεταμόλη ως μη γονοτοξική και μη καρκινογόνο.

Τα υπόθετα βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης ήταν τοπικώς καλά ανεκτά μετά από ορθική χορήγηση.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ανθρώπινη γονιμότητα (παρακαλούμε αναφερθείτε στην παράγραφο 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια).

Buscopan Plus.