FORADIL INHPD.CAP 12MCG/CAP BTx60 (BLIST 6x10)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φορμοτερόλη
Κωδικός ATC: R03AC13

Η φορμοτερόλη είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός β2-αδρενεργικός διεγέρτης. Ασκεί βρογχοδιασταλτική δράση σε ασθενείς με ανατάξιμη απόφραξη των αεροφόρων οδών. Η δράση αρχίζει γρήγορα (μέσα σε 1 – 3 λεπτά) και παραμένει σημαντική 12 ώρες μετά την εισπνοή. Σε θεραπευτικές δόσεις οι καρδιαγγειακές επιδράσεις είναι ελάχιστες και συμβαίνουν μόνον περιστασιακά.

Η φορμοτερόλη αναστέλλει την απελευθέρωση της ισταμίνης και των λευκοτριενίων από τους ευαισθητοποιημένους βρόγχους του ανθρώπου. Σε πειράματα σε ζώα έχουν παρατηρηθεί μερικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, όπως αναστολή του οιδήματος και της άθροισης των φλεγμονωδών κυττάρων.

Οι μελέτες in vitro σε τραχεία ινδικών χοιριδίων έδειξαν ότι το ρακεμικό μίγμα της φορμοτερόλης των (R-R) και (S-S) εναντιομερών της είναι πολύ εκλεκτικοί β2 αδρενεργικοί αγωνιστές. Το (S-S)-εναντιομερές ήταν 800 έως 1.000 φορές λιγότερο ισχυρό από το (R-R) εναντιομερές και δεν επηρέασε τη δράση του (R-R) εναντιομερούς στο λείο μυ της τραχείας. Δεν έχει δειχθεί κάποια φαρμακολογική βάση για την χρήση κατά προτίμηση κάποιου από τα δύο εναντιομερή στο ρακεμικό μίγμα.

Στον άνθρωπο το Foradil έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό στην προφύλαξη από το βρογχόσπασμο, που προκαλείται από εισπνεόμενα αλλεργιογόνα, άσκηση, ψυχρό αέρα, ισταμίνη ή μεταχολίνη.

Η φορμοτερόλη που χορηγείται με την συσκευή Aeroliser σε δόσεις 12 μg, δύο φορές την ημέρα και 24μg δύο φορές την ημέρα, φάνηκε αντικειμενικά να παρέχει γρήγορη έναρξη της βρογχοδιασταλτικής δράσης, σε ασθενείς με σταθερή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια που διατηρήθηκε για τουλάχιστον 12 ώρες και η οποία συνοδεύτηκε με σημαντικό όφελος στον όρο ποιότητα ζωής (QoL), χρησιμοποιώντας το Respiratory Questionnaire, κατά Saint George.

Το Foradil έχει ένα όριο θεραπευτικής δόσης από 12 έως 24 μg δύο φορές την ημέρα. Δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης στο πλάσμα έχουν συγκεντρωθεί από υγιείς εθελοντές μετά από εισπνοή της φουμαρικής φορμοτερόλης σε δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη δόση και από ασθενείς με Χ.Α.Π. μετά από εισπνοή σε θεραπευτικές δόσεις. Η απέκκριση από τα ούρα της αμετάβλητης φορμοτερόλης χρησιμοποιήθηκε ως έμμεσος τρόπος μέτρησης της συστηματικής έκθεσης. Οι ρυθμοί της απέκκρισης από τα ούρα συσχετίζονται με τα δεδομένα διάθεσης του φαρμάκου στο πλάσμα. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης που υπολογίσθηκαν στο πλάσμα και στα ούρα είναι παρόμοιοι.

Απορρόφηση

Μετά από εισπνοή μιας εφάπαξ δόσης φουμαρικής φορμοτερόλης 120 μg από υγιείς εθελοντές, η φορμοτερόλη απορροφήθηκε γρήγορα στο πλάσμα επιτυγχάνοντας μια μέγιστη συγκέντρωση των 266 pmol/L μέσα σε 5 λεπτά μετά την εισπνοή. Σε ασθενείς με ΧΑΠ που έλαβαν αγωγή φουμαρικής φορμοτερόλης για 12 εβδομάδες σε δόσεις 12 ή 24 μg, δύο φορές την ημέρα, οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της φορμοτερόλης είχαν εύρος μεταξύ 11,5 και 25,7 pmol/L και 23,3 και 50,3 pmol/L αντίστοιχα σε 10 λεπτά, 2 ώρες και 6 ώρες μετά την εισπνοή.

Μελέτες που διερεύνησαν την αθροιστική απέκκριση φορμοτερόλης στα ούρα και/ή των (R,R) και των (S,S) εναντιομερών έδειξαν ότι το διαθέσιμο ποσό φορμοτερόλης στην κυκλοφορία αυξάνει ανάλογα με τη εισπνεόμενη δόση (12 έως 96 μg).

Μετά από εισπνοή 12 μg ή 24 μg φουμαρικής φορμοτερόλης δύο φορές την ημέρα για 12 εβδομάδες η απέκκριση από τα ούρα της αμετάβλητης φορμοτερόλης αυξήθηκε έως μεταξύ 63% και 73% (τελευταία έως πρώτη δόση) σε ασθενείς με άσθμα και έως μεταξύ 19 και 38% σε ασθενείς με Χ.Α.Π. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει κάποια περιορισμένη συσσώρευση της φορμοτερόλης στο πλάσμα με πολλαπλή δοσολόγηση. Δεν υπήρξε σχετιζόμενη συσσώρευση του ενός εναντιομερούς έναντι του άλλου μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία.

Όπως έχει αναφερθεί και με άλλα εισπνεόμενα φάρμακα, είναι πιθανόν η μεγαλύτερη ποσότητα φορμοτερόλης που χορηγείται με συσκευή εισπνοών να καταποθεί και μετά να απορροφηθεί από το γαστρεντερικό σωλήνα. Όταν 80 μg 3Η-επισημασμένης φουμαρικής φορμοτερόλης χορηγήθηκε από του στόματος σε δύο υγιείς εθελοντές, τουλάχιστον το 65% του φαρμάκου απορροφήθηκε.

Κατανομή

Η δέσμευση φορμοτερόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 61 – 64% και η δέσμευση με την ανθρώπινη λευκωματίνη του ορού ήταν 34%.

Δεν υπάρχει κορεσμός στα σημεία δέσμευσης στο φάσμα συγκέντρωσης, που επιτυγχάνεται σε θεραπευτικές δοσολογίες.

Βιομετασχηματισμός

Η φορμοτερόλη αποβάλλεται πρωταρχικά με μεταβολισμό, με την άμεση γλυκουρονοποίηση να είναι η κύρια οδός βιομετατροπής. Η Ο-απομεθυλίωση ακολουθούμενη από γλυκουρονοποίηση είναι μία άλλη οδός.

Ήσσονος σημασίας οδοί περιλαμβάνουν σύνδεση θειικών με φορμοτερόλη και αποδόμηση ακολουθούμενο από σύζευξη με θειικά. Πολλά ένζυμα καταλύουν τη γλυκουρονική σύζευξη (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 και 2B15) και την Ο-απομεθυλίωση (CYP2D6, 2C19, 2C9, και 2A6) της φορμοτερόλης, υποδεικνύοντας έτσι ένα χαμηλό δυναμικό αλληλεπίδρασης του φαρμάκου με άλλα φάρμακα λόγω αναστολής από συγκεκριμένο ισοένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της φορμοτερόλης. Η φορμοτερόλη δεν αναστέλλει τα ισοένζυμα του κυττοχρώματος P450 σε θεραπευτικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Σε ασθενείς με άσθμα και ΧΑΠ που έλαβαν για 12 εβδομάδες 12 μg ή 24 μg φουμαρικής φορμοτερόλης δύο φορές την ημέρα, περίπου 10% και 7% της δόσης αντίστοιχα ανευρέθηκαν στα ούρα ως αμετάβλητη φορμοτερόλη. Τα (R-R) και (S-S) εναντιομερή συνέβαλαν στο 40% και 60% της ανάκτησης της αμετάβλητης φορμοτερόλης στα ούρα, αντίστοιχα, μετά από εφάπαξ δόσεις (12-120 μg) σε υγιείς εθελοντές και μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με άσθμα.

Το φάρμακο και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται πλήρως από τον οργανισμό με περίπου τα δύο τρίτα μιας από του στόματος δόσης να απεκκρίνονται στα ούρα και το ένα τρίτο στα κόπρανα.

Η νεφρική κάθαρση της φορμοτερόλης από το αίμα ήταν 150 mL/min.

Μετά από εισπνοή μιας εφάπαξ δόσης 120 μg φουμαρικής φορμοτερόλης από υγιείς εθελοντές ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της φορμοτερόλης από το πλάσμα καθορίσθηκε στις 10 ώρες και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής των (R-R) και (S-S) εναντιομερών που προέκυψε από τους ρυθμούς απέκκρισης στα ούρα ήταν 13,9 και 12,3 ώρες, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Φύλο: Μετά από διόρθωση για το σωματικό βάρος, η φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ανδρών και των γυναικών.

Ηλικιωμένοι: Η φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους.

Παιδιά: Σε μια μελέτη σε παιδιά ηλικίας 5 έως 12 ετών, όταν τους χορηγήθηκε φουμαρική φορμοτερόλη 12 έως 24 μg με από του στόματος εισπνοή, δύο φορές την ημέρα για 12 εβδομάδες, η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα παρατηρήθηκε στα 10 λεπτά μετά τη δόση και η απέκκριση στα ούρα της αμετάβλητης φουμαρικής φορμοτερόλης αυξήθηκε κατά 60% μετά από αγωγή 8 εβδομάδων. Ο ρυθμός της απορρόφησης και συσσώρευσης στα παιδιά ήταν παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Περίπου το 12% της δόσης ανευρέθη στα ούρα των παιδιών ως αμετάβλητη φορμοτερόλη.

Έκπτωση της ηπατικής/νεφρικής λειτουργίας: Η φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με έκπτωση της ηπατικής ή της νεφρικής λειτουργίας.

Μεταλλαξιογένεση

Έγιναν έλεγχοι μεταλλαξιογένεσης, που καλύπτουν ευρύ φάσμα πειραματικών τελικών σημείων. Δε βρέθηκαν γονοτοξικές επιδράσεις σε κανέναν από τους in-vitro ή in-vivo ελέγχους που έγιναν.

Καρκινογένεση

Μελέτες δύο ετών σε αρουραίους και ποντικούς δεν έδειξαν καρκινογόνο ιδιότητα.

Άρρενες ποντικοί, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πολύ υψηλά δοσολογικά επίπεδα, εμφάνισαν μία ελαφρά υψηλότερη συχνότητα καλοήθων επινεφριδικών υποκαψικών κυτταρικών όγκων. Εντούτοις το εύρημα αυτό δεν παρατηρήθηκε σε μια δεύτερη μελέτη ποντικών διάρκειας 24 μηνών. Σε αυτή τη μελέτη, οι παθολογικές αλλαγές συνιστούσαν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καλοήθων όγκων του λείου μυός στη γεννητική οδό των θηλέων και όγκων του ήπατος και στα δύο φύλα. Οι όγκοι του λείου μυός είναι μια γνωστή δράση των β-αγωνιστών όταν χορηγούνται σε υψηλές δόσεις στα τρωκτικά.

Δύο μελέτες σε αρουραίους, που κάλυψαν διαφορετικά δοσολογικά φάσματα, έδειξαν αύξηση στα μεσοωοθηκικά λειομυώματα. Αυτά τα καλοήθη νεοπλάσματα σχετίζονται τυπικά με μακροχρόνια θεραπεία αρουραίων με υψηλές δόσεις β2-αδρενεργικών φαρμάκων. Αυξημένες συχνότητες ωοθηκικών κύστεων και καλοήθων θυλακιωμάτων/θηκωμάτων παρατηρήθηκαν επίσης. Οι β-αγωνιστές είναι γνωστό ότι επιδρούν στις ωοθήκες των αρουραίων, κατά τρόπο που είναι πιθανόν ειδικός για τα τρωκτικά. Ορισμένοι άλλοι τύποι όγκων, που παρατηρήθηκαν στην πρώτη μελέτη, στην οποία έγινε χρήση υψηλότερων δόσεων, ήταν μέσα στις συναντούμενες στον πληθυσμό των μαρτύρων συχνότητες και δεν παρατηρήθηκαν στο πείραμα των χαμηλότερων δόσεων.

Καμία από τις συχνότητες των όγκων δεν αυξήθηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό στη χαμηλότερη δοσολογία της δεύτερης μελέτης, μία δοσολογία που οδηγεί σε συστημική έκθεση 10 φορές υψηλότερη από αυτήν, που αναμένεται από τη μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία φορμοτερόλης στον άνθρωπο.

Με βάση αυτά τα ευρήματα και την απουσία μεταλλαξιογόνου ιδιότητας, συμπεραίνεται ότι η χρήση φορμοτερόλης σε θεραπευτικές δόσεις δεν παρουσιάζει καρκινογόνο κίνδυνο.

Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή

Πειράματα σε ζώα δεν έδειξαν τερατογόνες επιδράσεις. Η φορμοτερόλη έχει αξιολογηθεί για την επίδραση της στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα εν γένει σε σεξουαλικά ώριμους αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκε διαταραχή στη γονιμότητα ή δράση στην πρώτη εμβρυϊκή ανάπτυξη σε δόσεις σε αρουραίους μέχρι και 60 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη από το στόμα (περίπου 12.000 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση κόνεως για εισπνοή σε άνθρωπο σε mg/m^2^). Μετά από χορήγηση από το στόμα, η φορμοτερόλη απεκκρίθηκε στο γάλα αρουραίων, που θήλαζαν.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση της φορμοτερόλης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκε μείωση της γονιμότητας σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους.

Foradil.

Κόνις για εισπνοή (σκληρό καψάκιο των 12 μg).