SYMBICORT INH.SUS.P (160+4.5)MCG/ΨΕΚΑΣΜΟ BTx1 συσκευή εισπνοής x 120 ψεκασμοί

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεραγωγών: Αδρενεργικά, Εισπνεόμενα.
Κωδικός ATC: R03AK07

Mηχανισμός δράσης και Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Symbicort περιέχει φορμοτερόλη και βουδεσονίδη, οι οποίες έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης και παρουσιάζουν αθροιστική δράση όσον αφορά στη μείωση των παροξύνσεων της ΧΑΠ.

Βουδεσονίδη

Η βουδεσονίδη είναι ένα γλυκοκορτικοστεροειδές το οποίο όταν εισπνέεται έχει δοσοεξαρτώμενη αντιφλεγμονώδη δράση στους αεραγωγούς, με αποτέλεσμα τη μείωση των συμπτωμάτων και τις λιγότερες παροξύνσεις της ΧΑΠ. Η εισπνεόμενη βουδεσονίδη έχει λιγότερο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα συστηματικά κορτικοστεροειδή. Ο ακριβής μηχανισμός, εκ του οποίου προκύπτει η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοστεροειδών, δεν είναι γνωστός.

Φορμοτερόλη

Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής των β2-αδρενεργικών υποδοχέων, η οποία όταν εισπνέεται έχει σαν αποτέλεσμα την γρήγορη και παρατεταμένη χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων στους ασθενείς με απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική δράση είναι δοσοεξαρτώμενη, με έναρξη του αποτελέσματος εντός 1-3 λεπτών. Η δράση διαρκεί τουλάχιστον 12 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια στη συμπτωματική θεραπεία των ασθενών με ΧΑΠ έχει αξιολογηθεί σε δύο μελέτες διάρκειας 12 μηνών (Μελέτες 001 και 003) και μια μελέτη διάρκειας 6 μηνών (Μελέτη 002). Το Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια, χορηγούμενο με 2 εισπνοές δις ημερησίως, συγκρίθηκε με την αντίστοιχη δόση διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης (4,5 μg, 2 εισπνοές δις ημερησίως) στις Μελέτες 001, 002 και 003 και την αντίστοιχη δόση βουδεσονίδης (160 μg, 2 εισπνοές δις ημερησίως) στη Μελέτη 002.

Τα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν ο FEV₁ πριν τη χορήγηση της δόσης και ο FEV₁ μία ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης (μελέτη 001 και 002) και οι παροξύνσεις της ΧΑΠ (μελέτη 003). Τυχαιοποιήθηκε στις 3 δοκιμές ένα σύνολο 4.887 ασθενών με μέτρια έως βαριά ΧΑΠ εκ των οποίων οι 1.178 έλαβαν Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια. Τα κριτήρια ένταξης και για τις τρεις μελέτες ήταν FEV₁<50% του προβλεπόμενου φυσιολογικού προ της χορήγησης βρογχοδιασταλτικού. Ο διάμεσος FEV₁ μετά τη χορήγηση βρογχοδιασταλτικού στη φάση της διαλογής στις δοκιμές ήταν 39% του προβλεπόμενου φυσιολογικού.

Στις μελέτες 001 και 002, το Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια ήταν ανώτερο του εικονικού φαρμάκου αναφορικά με τον FEV₁ μετά τη χορήγηση της δόσης (μέση αύξηση 180 ml και 170 ml αντίστοιχα) και τον κατώτατο (trough) FEV₁ πριν τη χορήγηση της δόσης (μέση αύξηση 90 ml και 80 ml αντίστοιχα).

Στις μελέτες 001 και 002, το Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια ήταν επίσης ανώτερο της φορμοτερόλης αναφορικά με τον FEV₁ μετά τη χορήγηση της δόσης (μέση αύξηση 30 ml και 40 ml αντίστοιχα) και τον κατώτατο (trough) FEV₁ πριν τη χορήγηση της δόσης (μέση αύξηση 40 ml και 40 ml αντίστοιχα).

Στη μελέτη διάρκειας 12 μηνών (001), το Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια επέφερε στατιστικά σημαντικές και κλινικά ουσιώδεις μειώσεις των σοβαρών παροξύνσεων (οριζόμενων ως επιδείνωση της ΧΑΠ που απαιτεί από του στόματος χρήση στεροειδών και/ή νοσηλεία), με μείωση του ποσοστού παροξύνσεων κατά 37% (p <0,001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και μείωση του ποσοστού παροξύνσεων κατά 25% (p=0,004) σε σύγκριση με τη φορμοτερόλη. Το Symbicort μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της πρώτης σοβαρής παρόξυνσης κατά 34% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p <0,001) και κατά 23% σε σύγκριση με τη φορμοτερόλη (p=0,015).

Το Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια μείωσε επίσης σημαντικά τη δύσπνοια, την ημερήσια χρήση του ανακουφιστικού φαρμάκου, τις νυκτερινές αφυπνίσεις και βελτίωσε τη σχετική με την υγεία ποιότητα ζωής (όπως μετρήθηκε από τη συνολική βαθμολογία του Ερωτηματολογίου Αναπνευστικής Λειτουργίας St. George – St. George’s Respiratory Questionnaire) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και στις δύο μελέτες.

Και στις δύο μελέτες 001 και 002 ελήφθη σειρά μετρήσεων FEV₁ επί 12 ώρες από υπο-ομάδες ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος για την έναρξη βρογχοδιαστολής (>15% βελτίωση του FEV₁) παρατηρήθηκε μετά από 5 λεπτά σε ασθενείς που έλαβαν Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια. Η μέγιστη βελτίωση του FEV₁ εμφανίστηκε σε περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης και η επίδραση του βρογχοδιασταλτικού μετά τη χορήγηση της δόσης διατηρήθηκε σε γενικές γραμμές επί 12 ώρες.

Σε μια δεύτερη μελέτη διάρκειας 12 μηνών (003), το Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις των σοβαρών παροξύνσεων συγκριτικά με τη φορμοτερόλη, με 35% μείωση του αριθμού των παροξύνσεων (P <0,001) και 21% μείωση του κινδύνου της πρώτης παρόξυνσης (p=0,026).

Η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή. Η αξιολόγηση της ασφάλειας στις 3 δοκιμές ανέδειξε ένα προφίλ ασφάλειας του Symbicort που συνάδει με τα τεκμηριωμένα προφίλ των Symbicort Turbuhaler και των προϊόντων μονοθεραπείας εισπνεόμενης βουδεσονίδης και φορμοτερόλης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Symbicort 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια σε παιδιά ή εφήβους για τη συμπτωματική θεραπεία της ΧΑΠ.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση του Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια (δύο ή τέσσερις εισπνοές δις ημερησίως) επί 5 ημέρες σε υγιή άτομα, η συγκέντρωση πλάσματος της βουδεσονίδης αυξήθηκε σε γενικές γραμμές αναλογικά προς τη δόση. Ο δείκτης συσσώρευσης για την ομάδα που έλαβε δύο εισπνοές δις ημερησίως ήταν 1,32 για τη βουδεσονίδη και 1,77 για τη φορμοτερόλη.

Σε μια μελέτη εφάπαξ δόσης, χορηγήθηκαν 12 εισπνοές Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) 80 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια (συνολική δόση 960/54 μg) σε ασθενείς με ΧΑΠ. Μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της βουδεσονίδης 3,3 nmol/L εμφανίστηκε μετά από 30 λεπτά από τη χορήγηση της δόσης, ενώ μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της φορμοτερόλης 167 pmol/l επιτεύχθηκε ταχέως μετά από 15 λεπτά από τη χορήγηση της δόσης.

Σε μια μελέτη εφάπαξ δόσης, χορηγήθηκαν 8 εισπνοές Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια (συνολική δόση 1.280/36 μg) και Symbicort Turbuhaler 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια (συνολική δόση 1.280/36 μg) σε υγιείς εθελοντές. Το Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) απέδωσε συγκρίσιμη ποσότητα δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία με το Symbicort Turbuhaler. Η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) για την περιεχόμενη βουδεσονίδη στο Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) ήταν 90% του συγκριτικού φαρμάκου Turbuhaler. Η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) για την περιεχόμενη φορμοτερόλη στο Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) ήταν 116% του συγκριτικού φαρμάκου Turbuhaler.

Η συστηματική έκθεση σε βουδεσονίδη και φορμοτερόλη από το Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια με και χωρίς τη συσκευή αεροθαλάμου AeroChamber Plus Flow Vu αξιολογήθηκε σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές.

Η συνολική συστηματική έκθεση του Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) που χορηγήθηκε μέσω του αεροθαλάμου AeroChamber Plus Flow Vu αυξήθηκε σε σύγκριση με τη χορήγηση χωρίς αεροθάλαμο, με τη μέση τιμή AUC να είναι 68% και 77% υψηλότερη για τη βουδεσονίδη και τη φορμοτερόλη αντίστοιχα. Ωστόσο, οι υψηλότερες αυξήσεις στην έκθεση με τον αεροθάλαμο παρατηρήθηκαν σε άτομα που έδειξαν χαμηλή έκθεση χωρίς αεροθάλαμο (πιθανότατα λόγω κακής τεχνικής εισπνοής).

Δεν υπάρχει ένδειξη φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ βουδεσονίδης και φορμοτερόλης.

Κατανομή και βιομετασχηματισμός

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 50% για τη φορμοτερόλη και 90% για τη βουδεσονίδη. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 4 l/kg για τη φορμοτερόλη και 3 l/kg για τη βουδεσονίδη. Η φορμοτερόλη απενεργοποιείται μέσω αντιδράσεων σύζευξης (σχηματίζονται δραστικοί Ο-απομεθυλιωμένοι και αποφορμυλιωμένοι μεταβολίτες, αλλά απαντώνται κυρίως ως μη δραστικά μόρια σύζευξης). Η βουδεσονίδη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό (περίπου 90%) πρώτης διόδου στο ήπαρ, σε μεταβολίτες με μικρή γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα. Η γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα των κυριότερων μεταβολιτών της βουδεσονίδης, δηλ. της 6-β-υδροξυ-βουδεσονίδης και της 16-α-υδροξυ-πρεδνιζολόνης, είναι μικρότερη του 1% εκείνης της βουδεσονίδης. Δεν υπάρχει καμιά ένδειξη μεταβολικής αλληλεπίδρασης ή αντίδρασης εκτόπισης μεταξύ φορμοτερόλης και βουδεσονίδης.

Αποβολή

Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης της φορμοτερόλης μεταβολίζεται στο ήπαρ και στη συνέχεια απομακρύνεται μέσω των νεφρών. Μετά από την εισπνοή το 8% έως 13% της εισπνεόμενης δόσης της φορμοτερόλης αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η φορμοτερόλη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,4 L/min) και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης είναι κατά μέσο όρο 17 ώρες.

Η βουδεσονίδη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού και καταλύεται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4. Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης αποβάλλονται με τα ούρα αμετάβλητοι ή σε συζευγμένη μορφή. Μόνο μια αμελητέα ποσότητα αμετάβλητης βουδεσονίδης έχει ανιχνευθεί στα ούρα. Η βουδεσονίδη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,2 l/min) και ο χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι κατά μέσο όρο 4 ώρες.

Η φαρμακοκινητική της βουδεσονίδης ή της φορμοτερόλης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν είναι γνωστή. Η έκθεση στη βουδεσονίδη και στη φορμοτερόλη μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με ηπατική νόσο.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα

Η συστηματική έκθεση αμφότερα στη βουδεσονίδη και τη φορμοτερόλη συσχετίζεται γραμμικά με την χορηγούμενη δόση.

Η τοξικότητα που παρατηρήθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα με βουδεσονίδη και φορμοτερόλη χορηγούμενες σε σταθερό συνδυασμό ή μεμονωμένα, ήταν επιδράσεις, οι οποίες συσχετίζονται με την υπερβολική φαρμακολογική δραστικότητα.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα, τα κορτικοστεροειδή, όπως η βουδεσονίδη, έδειξαν ότι προκαλούν δυσμορφίες (λυκόστομα ή σκελετικές δυσμορφίες). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά των δοκιμασιών σε πειραματόζωα δεν φαίνεται να αφορούν στον άνθρωπο στις συνιστώμενες δόσεις. Μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με τη φορμοτερόλη έδειξαν μια ελαφρά μείωση της γονιμότητας των αρρένων αρουραίων σε υψηλά επίπεδα συστηματικής έκθεσης, αποβολή των εμφυτευμάτων καθώς και μείωση της επιβίωσης την πρώιμη περίοδο μετά τη γέννηση και του βάρους γέννησης σε εξαιρετικά υψηλότερα επίπεδα συστηματικής έκθεσης σε σχέση με αυτά που επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης. Ωστόσο, τα πειραματικά αυτά δεδομένα σε πειραματόζωα δεν φαίνεται να σχετίζονται με τον άνθρωπο.

Τα προκλινικά δεδομένα για τον ελεύθερο χλωροφθορανθράκων (CFC) προωθητικό παράγοντα HFA 227 δεν αποκαλύπτουν κανέναν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, καρκινογόνου δυναμικού και τοξικότητας στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της βουδεσονίδης στη γονιμότητα. Μελέτες αναπαραγωγής με φορμοτερόλη σε ζώα κατέδειξαν κάπως μειωμένη γονιμότητα σε άρρενες αρουραίους σε υψηλή συστηματική έκθεση (βλέπε παράγραφο 5.3).

Symbicort, 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια/ψεκασμό εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση.