PAXLOVID F.C.TAB 150MG/TAB BT X 30 ΔΙΣΚΙΑ (BLIST 5 Χ 4 ΔΙΣΚΙΑ) (PINK) - ΜΕ PF-07321332 + (BLIST 5 X 2 ΔΙΣΚΙΑ) (WHITE) - ΜΕ RITONAVIR ΣΕ BLISTERS OPA/AL/PVC FOIL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: {κατηγορία}
Κωδικός ATC: δεν έχει ακόμα ορισθεί

Μηχανισμός δράσης

Το PF-07321332 είναι ένας πεπτιδομιμητικός αναστολέας της κύριας πρωτεάσης του SARS-CoV-2 (Mpro), η οποία αναφέρεται επίσης ως 3C-like πρωτεάση (3CLpro) ή nsp5 πρωτεάση. Η αναστολή της πρωτεάσης Mpro του SARS-CoV-2 την καθιστά μη-αποτελεσματική στην επεξεργασία πρόδρομων πολυπρωτεϊνικών ενώσεων, γεγονός που οδηγεί σε αποτροπή του ιικού πολλαπλασιασμού.

Η ριτοναβίρη αναστέλλει τον διαμεσολαβούμενο από το CYP3A μεταβολισμό του PF-07321332, παρέχοντας συνεπώς αυξημένες συγκεντρώσεις του PF-07321332 στο πλάσμα.

Αντι-ιική δραστικότητα

Το PF-07321332 παρουσίασε αντι-ιική δραστικότητα έναντι της λοίμωξης από SARS-CoV-2 των κυττάρων dNHBE, μιας κύριας ανθρώπινης επιθηλιακής κυτταρικής σειράς πνευμονικών κυψελίδων (τιμή EC₅₀ 61,8 nM και τιμή EC₉₀ 181 nM) μετά από έκθεση 3 ημερών στο φάρμακο. Το PF-07321332 είχε αντι-ιική δραστικότητα σε κυτταρικές καλλιέργειες (με τιμές EC₅₀ στο χαμηλό νανομοριακό εύρος ≤3πλάσιες σε σχέση με το USA-WA1/2020) έναντι απομονωμένων στελεχών SARS-CoV-2 που ανήκουν στις παραλλαγές Άλφα (B.1.1.7), Γάμμα (P.1), Δέλτα (B.1.617.2), Λάμδα (C.37), Μu (Β.1.621) και Όμικρον (B.1.1.529). Η παραλλαγή Βήτα (B.1.351) ήταν η λιγότερο ευαίσθητη παραλλαγή που εξετάστηκε, με περίπου 3.3 φορές μειωμένη ευαισθησία σε σχέση με το απομονωμένο στέλεχος USA-WA1/2020.

Αντοχή

Επί του παρόντος δεν υπάρχουν πληροφορίες για την αντι-ιική αντοχή στο PF-07321332 αναφορικά με τον SARS-CoV-2.Μελέτες για την εκτίμηση της επαγωγής αντοχής στο PF-07321332 με τον SARS-CoV-2 σε κυτταρική καλλιέργεια και κλινικές μελέτες δεν έχουν ολοκληρωθεί. Είναι διαθέσιμη μόνο in vitro μελέτη εκτίμησης της επαγωγής αντοχής με την πρωτεάση Mpro του ιού της ηπατίτιδας των ποντικών (ΜHV). Η μελέτη έδειξε μείωση 4,4 έως 5 φορές της ευαισθησίας του PF-07321332 σε μεταλλαγμένους ιούς με 5 μεταλλάξεις (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) στην πρωτεάση MHV-Mpro μετά από 10 διαδοχικές κυτταρικές ανακαλλιέργειες. Η σημασία αυτού του ευρήματος για τον SARS-CoV-2 δεν είναι γνωστή.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του Paxlovid βασίζεται στην ενδιάμεση και στην υποστηρικτική τελική ανάλυση της μελέτης EPIC-HR, μιας τυχαιοποιημένης, διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ⅔ σε μη νοσηλευόμενους συμπτωματικούς ενήλικες συμμετέχοντες με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη διάγνωση λοίμωξης από SARS-CoV-2. Οι κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη συμμετέχοντες ήταν 18 ετών και άνω με τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη σε σοβαρή νόσο: διαβήτης, παχυσαρκία (BMI >25), χρόνια πνευμονοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του άσθματος), χρόνια νεφροπάθεια, ενεργός καπνιστής, ανοσοκατασταλτική νόσος ή ανοσοκατασταλτική αγωγή, καρδιαγγειακή νόσος, υπέρταση, δρεπανοκυτταρική νόσος, νευροαναπτυξιακές διαταραχές, ενεργός καρκίνος, εξάρτηση από τεχνολογικά προϊόντα σχετιζόμενη με ιατρικό λόγο ή ηλικία 60 ετών και άνω, ανεξάρτητα από τις συννοσηρότητες. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν συμμετέχοντες με έναρξη συμπτωμάτων της COVID-19 ≤5 ημέρες. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν άτομα με γνωστό ιστορικό προηγούμενης λοίμωξης COVID-19 ή που είχαν εμβολιαστεί.

Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν Paxlovid (PF-07321332 300 mg/ριτοναβίρη 100 mg) ή εικονικό φάρμακο από του στόματος κάθε 12 ώρες επί 5 ημέρες. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με νοσηλεία που σχετίζεται με νόσο COVID-19 ή θάνατο από οποιαδήποτε αιτία έως την Ημέρα 28. Η ανάλυση διενεργήθηκε στην ομάδα ανάλυσης με τροποποιημένη πρόθεση για θεραπεία (mITT) [όλοι οι συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία, με έναρξη συμπτωμάτων ≤3 ημέρες, οι οποίοι κατά την έναρξη δεν έλαβαν, ούτε αναμενόταν να λάβουν αγωγή με θεραπευτικό μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) για την COVID-19], στην ομάδα ανάλυσης mITT1 (όλοι οι συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία, με έναρξη των συμπτωμάτων ≤5 ημέρες, οι οποίοι κατά την έναρξη δεν έλαβαν, ούτε αναμενόταν να λάβουν αγωγή με θεραπευτικό mAb για την COVID-19) και στην ομάδα ανάλυσης mITT2 (όλοι οι συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με έναρξη των συμπτωμάτων ≤5 ημέρες).

Συνολικά 2.246 συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε Paxlovid, είτε εικονικό φάρμακο. Κατά την έναρξη, η μέση ηλικία ήταν 46 έτη με το 13% των συμμετεχόντων να είναι 65 ετών και άνω (3% ήταν 75 ετών και άνω), το 51% ήταν άνδρες, το 72% ήταν λευκής φυλής, το 5% ήταν μαύρης φυλής, το 14% ήταν Ασιάτες και το 45% ήταν ισπανόφωνοι ή Λατινοαμερικανοί. Το 66% των συμμετεχόντων είχε έναρξη των συμπτωμάτων ≤3 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης, το 81% είχε BMI >25 kg/m² (37% είχε BMI >30 kg/m²), το 12% είχε σακχαρώδη διαβήτη, λιγότερο από το 1% του πληθυσμού της μελέτης είχε ανοσοανεπάρκεια, ενώ το 47% των συμμετεχόντων ήταν ορολογικά αρνητικοί κατά την έναρξη και το 51% ήταν ορολογικά θετικοί. Η μέση τιμή (SD) ιικού φορτίου κατά την έναρξη ήταν 4,63 log10 αντίγραφα/ml (2,87). Το 26% των συμμετεχόντων είχαν ιικό φορτίο κατά την έναρξη >10⁷ (αντίγραφα/ml), ενώ το 6,2% των συμμετεχόντων είτε έλαβαν, είτε αναμενόταν να λάβουν θεραπεία με θεραπευτικό mAb για την COVID-19 κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης και αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις mITT και mITT1. Η κύρια παραλλαγή του SARS-CoV-2 και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν η Δέλτα (98%), κυρίως ο κλάδος 21J (βάσει ενδιάμεσης ανάλυσης).

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων Paxlovid και εικονικού φαρμάκου.

Ο καθορισμός της πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας βασίστηκε σε μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση 774 ατόμων στον πληθυσμό mITT. Η εκτιμώμενη μείωση κινδύνου ήταν -6,3% με μη προσαρμοσμένο 95% CI (-9,0%, -3,6%) και 95% CI (-10,61%, -2,02%) κατά την προσαρμογή για πολλαπλότητα. Η αμφίπλευρη τιμή p ήταν <0,0001 με αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας 0,002.

Στον Πίνακα 3 παρέχονται τα αποτελέσματα του κύριου καταληκτικού σημείου στον πληθυσμό ανάλυσης mITT1 για το σύνολο των δεδομένων κατά την ολοκλήρωση της μελέτης.

Πίνακας 3. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε μη νοσηλευόμενους ενήλικες με νόσο COVID-19, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων και δεν έλαβαν αγωγή με μονοκλωνικό αντίσωμα για την COVID-19 κατά την έναρξη (ομάδα ανάλυσης mITT1):

Συντμήσεις: CI = Διάστημα εμπιστοσύνης.
^α Το εκτιμώμενο αθροιστικό ποσοστό συμμετεχόντων που νοσηλεύθηκαν ή απεβίωσαν έως την Ημέρα 28 υπολογίστηκε για κάθε ομάδα θεραπείας με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier, όπου οι συμμετέχοντες χωρίς νοσηλεία και χωρίς κατάσταση θανάτου έως την Ημέρα 28 αποκόπηκαν κατά το χρόνο διακοπής της μελέτης.

Η εκτιμώμενη μείωση κινδύνου ήταν -5,8% με 95% CI (-7,8%, -3,8%) στους συμμετέχοντες που έλαβαν δόση εντός 3 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, και -5,2% με 95% CI (-7,9%, -2,5%) στο υποσύνολο mITT1 των συμμετεχόντων που έλαβαν δόση >3 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων.

Συμβατά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στους τελικούς πληθυσμούς ανάλυσης mITT και mITT2. Στον πληθυσμό ανάλυσης mITT συμπεριλήφθηκαν συνολικά 1.379 συμμετέχοντες. Τα ποσοστά συμβάντων ήταν 5/697 (0,72%) στην ομάδα του Paxlovid και 44/682 (6,45%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 4. Εξέλιξη της COVID-19 (νοσηλεία ή θάνατος) έως την Ημέρα 28 σε συμπτωματικούς ενήλικες με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή νόσο, ομάδα ανάλυσης mITT1:

Συντμήσεις: CI= διάστημα εμπιστοσύνης, mITT= τροποποιημένη ομάδα ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία.
Όλοι οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην παρέμβαση της μελέτης, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση της παρέμβασης της μελέτης, οι οποίοι κατά την έναρξη δεν έλαβαν, ούτε αναμενόταν να λάβουν αγωγή με θεραπευτικό μονοκλωνικό αντίσωμα για την COVID-19 και έλαβαν θεραπεία ≤5 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων της COVID-19.
Η οροθετικότητα καθορίστηκε από το εάν τα αποτελέσματα ήταν θετικά σε μια ορολογική ανοσοδοκιμασία ειδική για αντισώματα ξενιστή έναντι των ιικών πρωτεϊνών S ή N.
Παρουσιάζονται η διαφορά στα ποσοστά στις 2 θεραπευτικές ομάδες και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% με βάση κανονική προσέγγιση των δεδομένων.
^α Νοσηλεία που σχετίζεται με την Covid-19 ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για την mITT1 ήταν συμβατά σε όλες τις υποομάδες των συμμετεχόντων, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας (≥65 ετών), του BMI (BMI >25 και BMI >30) και του σακχαρώδη διαβήτη.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Paxlovid σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της COVID-19 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική του PF-07321332/ριτοναβίρη έχει μελετηθεί σε υγιείς συμμετέχοντες.

Η ριτοναβίρη χορηγείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής μαζί με το PF-07321332, οδηγώντας σε υψηλότερες συστημικές συγκεντρώσεις του PF-07321332.

Κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων PF-07321332/ριτοναβίρη 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg και 500 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως, η αύξηση της συστημικής έκθεσης σε σταθερή κατάσταση φαίνεται να είναι μικρότερη από την αντίστοιχη ανάλογη σύμφωνα με τη δόση. Με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων επί 10 ημέρες επιτεύχθηκε σταθερή κατάσταση κατά την Ημέρα 2, με περίπου 2πλάσια συσσώρευση. Οι συστημικές εκθέσεις κατά την Ημέρα 5 ήταν παρόμοιες με αυτές την Ημέρα 10 σε όλες τις δόσεις.

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης PF-07321332 300 mg/ριτοναβίρης 100 mg, η γεωμετρική μέση συγκέντρωση C_max του PF-07321332 και η AUC_inf σε σταθερή κατάσταση ήταν 2,21 µg/mL και 23,01 µg*hr/mL, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως τη C_max (T_max) ήταν 3,00 ώρες. Ο αριθμητικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν 6,1 ώρες.

Μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης PF-07321332 300 mg/ριτοναβίρης 100 mg, η γεωμετρική μέση συγκέντρωση C_max της ριτοναβίρης και το AUC_inf ήταν 0,36 µg/mL και 3,60 µg*hr/mL, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως τη C_max (T_max) ήταν 3,98 ώρες. Ο αριθμητικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν 6,1 ώρες.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση από του στόματος

Η χορήγηση δόσης με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε μετρίως την έκθεση στο PF-07321332 (περίπου 15% αύξηση της μέσης C_max και 1,6% αύξηση της μέσης AUC_last) σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας μετά τη χορήγηση ενός σκευάσματος εναιωρήματος του PF-07321332 συγχορηγούμενου με δισκία ριτοναβίρης.

Κατανομή

Η δέσμευση του PF-07321332 στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 69%.

Η δέσμευση της ριτοναβίρης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 98-99%.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro που αξιολόγησαν το PF-07321332 χωρίς συγχορήγηση ριτοναβίρης υποδηλώνουν ότι το PF-07321332 μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Το PF-07321332 δεν αναστέλλει αναστρέψιμα το CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ή CYP1A2 in vitro σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το PF-07321332 δεν είναι ούτε επαγωγέας ούτε υπόστρωμα άλλων ενζύμων του CYP πέραν του CYP3A του οποίου το PF-07321332/ritonavir είναι αναστολέας. Η χορήγηση του PF-07321332 με ριτοναβίρη αναστέλλει τον μεταβολισμό του PF-07321332. Στο πλάσμα, η μόνη σχετιζόμενη με το φαρμακευτικό προϊόν ουσία που παρατηρήθηκε ήταν το αμετάβλητο PF-07321332. Ήσσονες οξειδωτικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στα κόπρανα και στα ούρα.

Μελέτες in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατικών μικροσωμάτων κατέδειξαν ότι το κυτόχρωμα P450 3A (CYP3A) είναι η κύρια ισομορφή που εμπλέκεται στον μεταβολισμό της ριτοναβίρης, αν και το CYP2D6 συμβάλλει επίσης στον σχηματισμό του μεταβολίτη οξείδωσης M-2.

Χαμηλές δόσεις ριτοναβίρης έχουν καταδείξει σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική άλλων αναστολέων πρωτεάσης (και άλλων προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4), και άλλοι αναστολείς πρωτεάσης μπορεί να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της ριτοναβίρης.

Αποβολή

Η κύρια οδός αποβολής του PF-07321332 όταν χορηγήθηκε με ριτοναβίρη ήταν η νεφρική απέκκριση του άθικτου φαρμακευτικού προϊόντος. Περίπου 49,6% και 35,3% της χορηγούμενης δόσης PF-07321332 300 mg ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Το PF-07321332 ήταν η κύρια ουσία που σχετιζόταν με το φάρμακο μεταξύ των απεκκρινόμενων ουσιών, ενώ μικρές ποσότητες μεταβολιτών προέρχονταν από αντιδράσεις υδρόλυσης. Στο πλάσμα, η μόνη σχετιζόμενη με το φάρμακο ουσία που μπορούσε να ποσοτικοποιηθεί ήταν το αμετάβλητο PF-07321332.

Μελέτες σε ανθρώπους με ραδιοσημασμένη ριτοναβίρη κατέδειξαν ότι η αποβολή της ριτοναβίρης γίνεται κυρίως μέσω του ήπατος και των χοληφόρων. Περίπου το 86% της ραδιοσεσημασμένης ουσίας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, μέρος του οποίου αναμένεται να είναι μη απορροφηθείσα ριτοναβίρη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική του PF-07321332/ριτοναβίρη με βάση την ηλικία και το φύλο δεν έχει αξιολογηθεί.

Φυλετικές ή εθνικές ομάδες

Η συστημική έκθεση σε Ιάπωνες συμμετέχοντες ήταν αριθμητικά χαμηλότερη, αλλά όχι κλινικά σημαντικά διαφορετική από εκείνη των Δυτικών συμμετεχόντων.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η C_max και το AUC του PF-07321332 σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ήταν 30% και 24% υψηλότερα, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν 38% και 87% υψηλότερα και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν 48% και 204% υψηλότερα, αντίστοιχα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες χωρίς ηπατική δυσλειτουργία, η ΦΚ του PF-07321332 σε συμμετέχοντες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν διέφερε σημαντικά. Το προσαρμοσμένο γεωμετρικό μέσο ποσοστό (90% CI) του AUC_inf και της C_max του PF-07321332 κατά τη σύγκριση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (υπό εξέταση ομάδα) με τη φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ομάδα αναφοράς) ήταν 98,78% (70,65%, 138,12%) και 101,96% (74,20%, 140,11%), αντίστοιχα.

Το PF-07321332/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Μελέτες αλληλεπίδρασης που διενεργήθηκαν με το PF-07321332/ριτοναβίρη

Το CYP3A4 ήταν ο κύριος παράγοντας του οξειδωτικού μεταβολισμού του PF-07321332, όταν το PF-07321332 εξετάστηκε μόνο του σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα. Η ριτοναβίρη είναι ένας αναστολέας του CYP3A και αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του PF-07321332 και άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A. Παρότι συγχορηγείται με ριτοναβίρη ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή, υπάρχει η δυνατότητα για τους ισχυρούς αναστολείς και επαγωγείς να μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική του PF-07321332.

Το PF-07321332 δεν παρουσιάζει αναστρέψιμη αναστολή των CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ή CYP1A2 in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Τα αποτελέσματα in vitro μελέτης κατέδειξαν ότι το PF-07321332 μπορεί να είναι επαγωγέας των CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 και CYP2C9. Η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή. Με βάση in vitro δεδομένα, υπάρχει μικρό ενδεχόμενο αναστολής των BCRP, MATE2K, OAT1,OAT3, OATP1B3 και OCT2 από το PF-07321332. Υπάρχει ενδεχόμενο αναστολής των MDR1, MATE1, OCT1 και OATP1B1 από το PF-07321332 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Δεν έχουν διενεργηθεί μη-κλινικές μελέτες ασφάλειας με το PF-07321332 σε συνδυασμό με ριτοναβίρη.

PF-07321332

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας δεν αποκάλυψαν κίνδυνο λόγω του PF-07321332. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες γονιμότητας και εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους. Μια μελέτη σε κυοφορούντα κουνέλια έδειξε ανεπιθύμητη μείωση του σωματικού βάρους του εμβρύου, απουσία σημαντικής μητρικής τοξικότητας. Η συστηματική έκθεση (AUC₂₄) σε κουνέλια στη μέγιστη δόση χωρίς ανεπιθύμητες επιδράσεις στο σωματικό βάρος του εμβρύου εκτιμήθηκε ότι είναι περίπου 3 φορές υψηλότερη από την έκθεση στον άνθρωπο στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση του Paxlovid.

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες καρκινογένεσης με το PF-07321332.

Ριτοναβίρη

Οι μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενες δόσεις ριτοναβίρης σε ζώα προσδιόρισαν ως κύρια όργανα-στόχους το ήπαρ, τον αμφιβληστροειδή, τον θυρεοειδή αδένα και τους νεφρούς. Οι ηπατικές αλλαγές αφορούσαν ηπατοκυτταρικά, χολικά και φαγοκυτταρικά στοιχεία και συνοδεύονταν από αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων. Παρατηρήθηκε υπερπλασία του μελαγχρωματικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς και εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς σε όλες τις μελέτες σε τρωκτικά που διεξήχθησαν με τη ριτοναβίρη, τα οποία όμως δεν έχουν παρατηρηθεί σε σκύλους. Στοιχεία μεγάλης μεγέθυνσης υποδηλώνουν ότι αυτές οι αλλαγές στον αμφιβληστροειδή μπορεί να οφείλονται σε φωσφολιπίδωση. Ωστόσο, οι κλινικές δοκιμές δεν αποκάλυψαν ενδείξεις οφθαλμικών αλλαγών στον άνθρωπο οι οποίες προκαλούνται από το φάρμακο. Όλες οι μεταβολές του θυρεοειδούς ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της ριτοναβίρης. Η κλινική έρευνα σε ανθρώπους δεν αποκάλυψε κάποια κλινικά σημαντική μεταβολή στις δοκιμασίες θυρεοειδικής λειτουργίας.

Σε αρουραίους σημειώθηκαν νεφρικές μεταβολές που περιλαμβάνουν σωληναριακή εκφύλιση, χρόνια φλεγμονή και πρωτεϊνουρία και θεωρείται ότι οφείλονται σε αυθόρμητη νόσο ειδική για το συγκεκριμένο είδος. Επιπλέον, σε κλινικές δοκιμές δεν σημειώθηκαν κλινικά σημαντικές νεφρικές ανωμαλίες.

Μελέτες γονοτοξικότητας δεν αποκάλυψαν κίνδυνο λόγω της ριτοναβίρης. Μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης της ριτοναβίρης σε ποντίκια και αρουραίους αποκάλυψαν καρκινογόνο δυναμικό ειδικά για αυτά τα είδη, αλλά δεν θεωρούνται σχετικές για τον άνθρωπο. Η ριτοναβίρη δεν είχε επιδράσεις στη γονιμότητα των αρουραίων. Η τοξικότητα στην ανάπτυξη που παρατηρήθηκε σε αρουραίους (εμβρυϊκή θνησιμότητα, μειωμένο σωματικό βάρος εμβρύου, καθυστερήσεις οστεοποίησης και σπλαχνικές μεταβολές, συμπεριλαμβανομένης της καθυστερημένης καθόδου των όρχεων) παρουσιάστηκε κυρίως σε δοσολογία τοξική για τη μητέρα. Τοξικότητα στην ανάπτυξη σε κουνέλια (εμβρυϊκή θνησιμότητα, μειωμένος αριθμός απογόνων και μειωμένο βάρος εμβρύων) παρουσιάστηκε σε τοξική για τη μητέρα δοσολογία.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Paxlovid σε έγκυες γυναίκες που να παρέχουν πληροφορίες για τον σχετιζόμενο με το φάρμακο κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων στην ανάπτυξη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να αποφύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Paxlovid και ως προληπτικό μέτρο για 7 ημέρες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας με Paxlovid.

Η χρήση της ριτοναβίρης μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική εναλλακτική μέθοδο αντισύλληψης ή μια πρόσθετη μέθοδο αντισύλληψης φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Paxlovid και μέχρι έναν έμμηνο κύκλο μετά τη διακοπή του Paxlovid (βλ. παράγραφο 4.5).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους σχετικά με την επίδραση του Paxlovid (PF-07321332 και ριτοναβίρη) ή μόνο της ριτοναβίρης στη γονιμότητα. Τόσο το PF-07321332 όσο και η ριτοναβίρη, τα οποία εξετάστηκαν ξεχωριστά, δεν είχαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).

Paxlovid 150 mg + 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.