SERETIDE (INHALER) INH.SUS.P (25+125)MCG/DOSE FLx12 G (120 DOSES)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αδρενεργικά σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ή άλλα φάρμακα, εξαιρουμένων των αντιχολινεργικών.
Κωδικός ATC: R03AK06

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Seretide περιέχει σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη, οι οποίες έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης.

Οι αντίστοιχοι μηχανισμοί δράσης και των δύο φαρμάκων παρατίθενται παρακάτω:

Σαλμετερόλη

Η σαλμετερόλη είναι ένας εκλεκτικός παρατεταμένης δράσης (12 ώρες) β2 αδρενεργικός διεγέρτης, που διαθέτει μία μακριά πλευρική άλυσο, η οποία συνδέεται με το ειδικό τμήμα του υποδοχέα.

Η σαλμετερόλη προκαλεί μία μεγαλύτερης διάρκειας βρογχοδιαστολή η οποία διαρκεί τουλάχιστον 12 ώρες, συγκρινόμενη με τις συνιστώμενες δόσεις των συμβατικών β2 διεγερτών βραχείας διάρκειας δράσης.

Προπιονική φλουτικαζόνη

Η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγούμενη σε εισπνοές στις συνιστώμενες δόσεις, έχει γλυκοκορτικοειδική αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες, με αποτέλεσμα την μείωση των συμπτωμάτων και των εξάρσεων του άσθματος, με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκριτικά με τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Kλινικές μελέτες του Seretide σε άσθμα

Μία μελέτη διάρκειας 12 μηνών (Επιτυγχάνοντας τον βέλτιστο έλεγχο του άσθματος - Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), σε 3416 ενήλικες και εφήβους ασθενείς με επίμονο άσθμα, σύγκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Seretide έναντι της μονοθεραπείας με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (Προπιονική Φλουτικαζόνη) με σκοπό να διερευνήσει εάν οι στόχοι της αντιμετώπισης του άσθματος είναι εφικτοί. Η θεραπεία αυξανόταν σταδιακά κάθε 12 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί ο πλήρης έλεγχος** ή μέχρι να χορηγηθεί η μεγαλύτερη δόση του υπό μελέτη φαρμάκου. Η μελέτη GOAL έδειξε ότι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Seretide πέτυχαν έλεγχο του άσθματος συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές και αυτός ο έλεγχος επιτεύχθηκε με χαμηλότερη δόση κορτικοστεροειδούς.

* Καλά ελεγχόμενο άσθμα επιτεύχθηκε γρηγορότερα με το Seretide από ότι μόνο με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές. Ο χρόνος θεραπείας για την επίτευξη της πρώτης ατομικής καλά ελεγχόμενης εβδομάδας για το 50% των ασθενών ήταν 16 ημέρες για το Seretide συγκριτικά με 37 ημέρες για την ομάδα του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς. Στην υποομάδα των ασθματικών που δεν είχαν ξαναπάρει στεροειδή ο χρόνος για μία ατομική καλά ελεγχόμενη εβδομάδα ήταν 16 ημέρες με θεραπεία Seretide συγκριτικά με 23 ημέρες μετά από θεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές.

Τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν:

Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δείχνουν ότι σε ασθενείς με μέτριο επίμονο άσθμα για τους οποίους ο γρήγορος έλεγχος του άσθματος θεωρείται ουσιώδης, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης Seretide 50/100 μικρογραμμάρια δύο φορές την ημέρα, ως αρχική θεραπεία συντήρησης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων μελέτη σε 318 ασθενείς με επίμονο άσθμα ηλικίας ≥18 ετών αξιολόγησε την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της χορήγησης δύο εισπνοών δύο φορές την ημέρα (διπλάσια δόση) Seretide για δύο εβδομάδες. Η μελέτη έδειξε ότι ο διπλασιασμός των εισπνοών κάθε περιεκτικότητας του Seretide μέχρι και 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τους β αγωνιστές (τρόμος: 1 ασθενής [1%] έναντι 0, αίσθημα παλμών: 6 [3%] έναντι 1 [<1%], μυϊκές κράμπες: 6 [3%] έναντι 1 [<1%]) και μία παρόμοια αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, (π.χ στοματική καντιντίαση, 6 [6%] έναντι 16 [8%], βραχνάδα, 2 [2%] έναντι 4 [2%]), συγκριτικά με μία εισπνοή δύο φορές την ημέρα. Η μικρή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τους β αγωνιστές θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν ο γιατρός εξετάζει το ενδεχόμενο διπλασιασμού της δόσης του Seretide σε ενήλικες ασθενείς που χρειάζονται επιπρόσθετη βραχυχρόνια (μέχρι 14 ημέρες) εισπνεόμενη θεραπεία με κορτικοστεροειδή.

Μελέτη SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

Η SMART ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη παράλληλων ομάδων στις ΗΠΑ, διάρκειας 28-εβδομάδων, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 13.176 ασθενείς σε σαλμετερόλη (50 μικρογραμμάρια δύο φορές την ημέρα) και 13.179 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα της συνήθους αντιασθματικής αγωγής που ελάμβαναν. Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς ηλικίας ≥12 ετών με άσθμα, οι οποίοι ελάμβαναν κατά τη δεδομένη χρονική στιγμή αντιασθματική θεραπεία (εκτός από β2 διεγέρτες μακράς δράσης). Η αρχική χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών κατά την ένταξη στη μελέτη καταγράφηκε, δεν ήταν όμως απαραίτητη κατά τη διάρκεια της μελέτης. Το πρωτεύον τελικό σημείο στη SMART ήταν ο συνδυασμένος αριθμός θανάτων σχετιζόμενων με το αναπνευστικό και απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων σχετιζόμενων με το αναπνευστικό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη μελέτη SAM101667, σε 158 παιδιά ηλικίας 6 έως 16 ετών με συμπτωματικό άσθμα, ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης είναι εξίσου αποτελεσματικός με το διπλασιασμό της δόσης της προπιονικής φλουτικαζόνης αναφορικά με τον έλεγχο των συμπτωμάτων και της πνευμονικής λειτουργίας. Αυτή η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για τη διερεύνηση της επίδρασης στους παροξυσμούς.

Σε μία μελέτη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν παιδιά ηλικίας 4 έως 11 ετών [n=428], το DISKUS σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη (50/100 μικρογραμμάρια, μία εισπνοή, δύο φορές την ημέρα) συγκρίθηκε με το MDI σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη (25/50 μικρογραμμάρια, δύο εισπνοές, δύο φορές την ημέρα) για περίοδο θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης της μέσης πρωινής μέγιστης εκπνευστικής ροή για τις Εβδομάδες 1‑12 ήταν 37,7L/min στην ομάδα του DISKUS και 38,6L/min στην ομάδα του MDI. Βελτιώσεις ως προς τις ημέρες και τις νύχτες χωρίς χρήση φαρμάκου διάσωσης και τα συμπτώματα παρατηρήθηκαν επίσης και στις δύο ομάδες θεραπείας.

Όταν η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό δια εισπνοής, η φαρμακοκινητική του κάθε συστατικού ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν τα φάρμακα χορηγήθηκαν ξεχωριστά. Συνεπώς από φαρμακοκινητικής άποψης κάθε συστατικό μπορεί να εξετασθεί ξεχωριστά.

Σαλμετερόλη

Η σαλμετερόλη δρα τοπικά στους πνεύμονες και επομένως τα επίπεδα της στο πλάσμα δεν είναι ενδεικτικά της θεραπευτικής της δράσης. Επιπλέον τα υπάρχοντα στοιχεία φαρμακοκινητικής της σαλμετερόλης είναι περιορισμένα λόγω τεχνικών δυσκολιών του προσδιορισμού της στο πλάσμα εξ αιτίας των χαμηλών συγκεντρώσεων της στο πλάσμα μετά από εισπνοές σε θεραπευτικές δόσεις (περίπου 200 picograms/mL ή λιγότερο).

Προπιονική φλουτικαζόνη

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης σε υγιή άτομα ποικίλει μεταξύ περίπου 5 έως 11% της αναγραφόμενης δόσης ανάλογα με τη συσκευή εισπνοών που χρησιμοποιείται. Σε ασθενείς με άσθμα έχει παρατηρηθεί μικρότερος βαθμός συστηματικής έκθεσης σε εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη.

Η συστηματική απορρόφηση λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω των πνευμόνων και είναι αρχικά ταχεία και στη συνέχεια παρατεταμένη. Το υπόλοιπο της εισπνεόμενης δόσης μπορεί να καταπίνεται, αλλά συνεισφέρει ελάχιστα στη συστηματική έκθεση λόγω χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και προσυστηματικού μεταβολισμού, με αποτέλεσμα βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος μικρότερη από 1%. Υπάρχει γραμμική αύξηση στη συστηματική έκθεση με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης.

Η κατανομή της προπιονικής φλουτικαζόνης χαρακτηρίζεται από υψηλή κάθαρση πλάσματος (1150mL/min), μεγάλο όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (περίπου 300 L) και τελική ημιπερίοδο ζωής περίπου 8 ώρες.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 91%.

Η προπιονική φλουτικαζόνη αποβάλλεται πολύ γρήγορα από τη συστηματική κυκλοφορία. H κύρια οδός αποβολής είναι ο μεταβολισμός σε ένα αδρανή μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος από το ενζυμικό σύστημα CYP3A4 του κυττοχρώματος P450. Άλλοι μη ταυτοποιημένοι μεταβολίτες βρέθηκαν επίσης στα κόπρανα.

Η νεφρική κάθαρση της προπιονικής φλουτικαζόνης είναι αμελητέα. Λιγότερο από 5% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως σαν μεταβολίτες. Το κύριο μέρος της δόσης εκκρίνεται με τα κόπρανα σαν μεταβολίτες και αμετάβλητο φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η επίδραση θεραπείας 21 ημερών με Seretide Inhaler 25/50 μικρογραμμάρια (2 εισπνοές δύο φορές την ημέρα με ή χωρίς αεροθάλαμο) ή Seretide Diskus 50/100 μικρογραμμάρια (1 εισπνοή δύο φορές την ημέρα) αξιολογήθηκε σε 31 παιδιά ηλικίας 4 έως 11 ετών με ήπιο άσθμα. Η συστηματική έκθεση στη προπιονική φλουτικαζόνη ήταν παρόμοια για το Seretide Inhaler με αεροθάλαμο (107pg hr/mL [95% CI: 45,7, 252,2]) και το Seretide Diskus (138pg hr/mL [95% CI: 69,3, 273,2]), αλλά χαμηλότερη για το Seretide Inhaler (24pg hr/mL [95% CI: 9,6, 60,2]). Η συστηματική έκθεση στη σαλμετερόλη ήταν παρόμοια για το Seretide Inhaler, Seretide Inhaler με αεροθάλαμο και Seretide Diskus (126 pg hr/mL [95% CI: 70, 225], 103 pg hr/mL [95% CI: 54, 200] και 110 pg hr/mL [95% CI: 55, 219] αντίστοιχα).

Τα μόνα ζητήματα ασφάλειας για ανθρώπινη χρήση τα οποία απορρέουν από μελέτες σε ζώα με ξεχωριστή χορήγηση σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης, ήταν επιδράσεις που συνδέονταν με μεγιστοποίηση των φαρμακολογικών δράσεων.

Σε μελέτες αναπαραγωγής στα ζώα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή απεδείχθη ότι προκαλούν διαμαρτίες της διάπλασης (υπερωϊοσχιστία, διαμαρτίες της σκελετικής διάπλασης). Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα των πειραμάτων στα ζώα δεν φαίνεται να σχετίζονται με τον άνθρωπο, στις συνιστώμενες δόσεις. Σε μελέτες σε ζώα με σαλμετερόλη παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα μόνο σε υψηλά επίπεδα έκθεσης. Μετά από συγχορήγηση, βρέθηκε αυξημένη συχνότητα μετατόπισης της ομφαλικής αρτηρίας και ατελής οστεοποίηση του ινιακού οστού, σε αρουραίους, σε δόσεις που σχετίζονται με γνωστές διαμαρτίες της διάπλασης που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοστεροειδή.

Το προωθητικό norflurane δεν περιέχει CFC και έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει τοξική δράση σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις ατμών, κατά πολύ υψηλότερες από αυτές που αναμένεται να χρησιμοποιούν οι ασθενείς, σε ένα μεγάλο εύρος πειραματόζωων τα οποία εκτέθηκαν καθημερινά για περίοδο δύο ετών.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση της σαλμετερόλης ή της προπιονικής φλουτικαζόνης στη γονιμότητα.

Seretide Inhaler 25 μικρογραμμάρια /50 μικρογραμμάρια/δόση εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση.

Seretide Inhaler 25 μικρογραμμάρια /125 μικρογραμμάρια/δόση εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση.

Seretide Inhaler 25 μικρογραμμάρια /250 μικρογραμμάρια/δόση εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση.