SEROPRAM C/S.SOL.IN 40MG/ML BTX10AMPSX1ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης
Κωδικός ATC: N06AB04

Μηχανισμός δράσης

Οι βιοχημικές μελέτες και οι μελέτες συμπεριφοράς έχουν δείξει ότι η σιταλοπράμη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της πρόσληψης της σεροτονίνης (5-HT). Ανοχή στην ανασταλτική δράση της πρόσληψης HT-δεν προκαλείται από τη μακρόχρονη θεραπεία με τη σιταλοπράμη.

Η σιταλοπράμη είναι πολύ εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) χωρίς ή με μικρή δράση στη πρόσληψη της νοραδρεναλίνης (NA), της ντοπαμίνης (DA) και του γάμμα αμινοβουτυρικού οξέος (GABA).

Σε αντίθεση με πολλά τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και μερικά από τα νεότερα SSRI’s, η σιταλοπράμη δεν έχει ή έχει πολύ χαμηλή χημική συγγένεια με μία σειρά υποδοχέων περιλαμβανομένων των υποδοχέων 5-HT1A, 5-HT2, DA D1 και D2, α1-, α2-, -αδρενουποδοχέων, ισταμινεργικών H1, μουσκαρινικών χολινεργικών, υποδοχέων βενζοδιαζεπίνών, και υποδοχέων οπιοειδών. Μία σειρά λειτουργικών δοκιμασιών in vitro σε μεμονωμένα όργανα καθώς και σε λειτουργικές δοκιμασίες in vivo έχει επιβεβαιώσει την απουσία της χημικής συγγένειας με τους υποδοχείς. Αυτή η απουσία δράσεων στους υποδοχείς μπορεί να εξηγήσει γιατί η σιταλοπράμη παράγει λιγότερες από τις κλασσικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως είναι η ξηροστομία, οι διαταραχές στη λειτουργία της ουροδόχου κύστης και του εντέρου, το θάμβος της όρασης, η υπνηλία η καρδιοτοξικότητα και η ορθοστατική υπόταση.

Οι κύριοι μεταβολίτες της σιταλοπράμης είναι όλοι SSRIs παρόλο που οι αναλογίες ισχύος και εκλεκτικότητας είναι χαμηλότερες από αυτές της σιταλοπράμης. Παρ΄ όλα αυτά οι αναλογίες της εκλεκτικότητας των μεταβολιτών είναι υψηλότερες από αυτές πολλών άλλων νεότερων SSRIs. Οι μεταβολίτες δεν συνεισφέρουν στη συνολική αντικαταθλιπτική δράση.

Φαρμακοδυναμικές δράσεις

Η καταστολή του REM σταδίου του ύπνου θεωρείται δείκτης της αντικαταθλιπτικής δράσης. Όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, οι άλλοι αναστολείς SSRI’s και MAO η σιταλοπράμη καταστέλλει τον ύπνο REM και αυξάνει τον ύπνο βραδέων κυμάτων.

Παρότι η σιταλοπράμη δεν συνδέεται με τους υποδοχείς των οπιοειδών ενισχύει το αναλγητικό αποτέλεσμα των συνήθως χορηγούμενων αναλγητικών.

Η σιταλοπράμη στον άνθρωπο δεν διαταράσσει τη γνωσιακή (νοητική λειτουργία) και τη ψυχοκινητική απόδοση και δεν έχει καταπραϋντικές ιδιότητες ούτε μόνη της ούτε συγχορηγούμενη με αλκοόλ.

Η σιταλοπράμη δεν μείωσε τη ροή σιέλου σε μια μελέτη μονής δόσης σε εθελοντές και σε καμία μελέτη σε υγιείς εθελοντές δεν είχε σημαντική επίδραση στις καρδιαγγειακές παραμέτρους. Η Σιταλοπράμη δεν έχει επίδραση στα επίπεδα ορού της αυξητικής ορμόνης. Η σιταλοπράμη όπως και τα άλλα SSRIs μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα πλάσματος της προλακτίνης, που οφείλεται στη δευτερεύουσα δράση της σεροτονίνης στην έκκριση της προλακτίνης η οποία όμως είναι μη κλινικά σημαντική.

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, ΗΚΓ μελέτη σε υγιή άτομα, η μεταβολή από την αρχική τιμή του QTc (διόρθωση Fridericia) ήταν 7,5 (90% CI 5.9-9.1) msec στη δόση των 20 mg/ημέρα και 16.7 (90% CI 15,0 έως 18,4) msec στη δόση των 60 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 και 4.9).

Απορρόφηση

Η απορρόφηση είναι σχεδόν πλήρης και εξαρτώμενη από τη πρόσληψη τροφής (T_max μέση 3 ώρες). Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 80%.

Η σιταλοπράμη πόσιμες σταγόνες, διάλυμα να έχει περίπου 25% υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα σε σχέση με τα δισκία.

Διασπορά

Ο φαινομενικός όγκος διασποράς (V_d) είναι περίπου 12-17 L/kg. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι μικρότερη από 80% για τη σιταλοπράμη και τους κύριους μεταβολίτες της.

Βιομετατροπή

Η σιταλοπράμη μεταβολίζεται στη δραστική διμεθυλσιταλοπράμη, διδεμεθυλσιταλοπράμη, σιταλοπράμη-N-οξειδωμένη και σε αδρανές διαμινικό προπιονικό οξικό παράγωγο. Όλοι οι δραστικοί μεταβολίτες είναι επίσης SSRIs, έστω και μικρότερης ισχύος από τη μητρική δραστική ουσία. Η μη μεταβολισμένη σιταλοπράμη είναι η κύρια δραστική ουσία στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις της διμεθυλσιταλοπράμης και της διδεμεθυλσιταλοπράμης είναι συνήθως 30-50% και 5-10% των συγκεντρώσεων της σιταλοπράμης αντίστοιχα. Η βιομετατροπή της σιταλοπράμης σε διμεθυλσιταλοπράμη γίνεται με τη διαμεσολάβηση του CYP2C19 (περίπου 38%), του CYP3A4 (περίπου 31%) και του CYP2D6 (περίπου 31%).

Απέκκριση

Ο χρόνος ημίσειας ζωής στην απέκκριση (T½) είναι περίπου 1_1/2 ημέρες και η συστηματική κάθαρση πλάσματος της σιταλοπράμης (Cls) είναι περίπου 0.3-0.4 L/min, και η από του στόματος κάθαρση πλάσματος (Cloral) είναι περίπου 0.4 L/min.

Η σιταλοπράμη απεκκρίνεται κυρίως μέσω του ήπατος (85%) και η εναπομένουσα (15%) μέσω των νεφρών; 12-23% των ημερήσιων δόσεων απεκκρίνεται από τα ούρα ως μη μεταβολισμένη σιταλοπράμη. Η ηπατική κάθαρση (υπολειμματική) είναι περίπου 0.3 L/min και η νεφρική κάθαρση 0.05-0.08 L/min.

Γραμμικότητα

Η κινητική είναι γραμμική. Σταθερή κατάσταση στα επίπεδα πλάσματος επιτυγχάνονται σε 1-2 εβδομάδες. Μέσες συγκεντρώσεις των 300 nmol/L (165-405 nmol/L) επιτυγχάνονται με ημερήσια δόση 40 mg.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (>65 ετών)

Μεγαλύτεροι χρόνοι ημίσειας ζωής (1.5-3.75 ημέρες) και μειωμένες τιμές κάθαρσης (0.08-0.3 L/min) εξ αιτίας του μειωμένου ρυθμού μεταβολισμού έχουν εμφανισθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Τα επίπεδα σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου διπλάσια στους ηλικιωμένους από αυτά σε νεότερους ασθενείς οι οποίοι ήταν σε θεραπεία με την ίδια δόση.

Μειωμένη ηπατική λειτουργία

Η σιταλοπράμη απεκκρίνεται πιο αργά σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, Ο χρόνος ημίσειας ζωής της σιταλοπράμης είναι περίπου διπλάσιος και οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου διπλάσιες από αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία μετά από χορήγηση της ίδιας δόσης.

Μειωμένη νεφρική λειτουργία

Η σιταλοπράμη απεκκρίνεται πιο αργά σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια χωρίς αυτό να έχει κάποια κύρια επίπτωση στη φαρμακοκινητική της σιταλοπράμης. Επί του παρόντος δεν υπάρχει διαθέσιμη πληροφορία για τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <20 mL/min).

Πολυμορφισμός

Οι έρευνες In vivo έχουν καταδείξει ότι ο μεταβολισμός της σιταλοπράμης δεν δείχνει κλινικά σημαντικό πολυμορφισμό στην οξείδωση της σπαρτείνης/δεβρυσοκίνης (CYP2D6). Για τους ασθενείς που είναι γνωστό ότι είναι πτωχοί μεταβολιστές του CYP2C19, συνιστάται αρχική δόση 10mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.2).

Οξεία τοξικότητα

Η σιταλοπράμη έχει χαμηλή οξεία τοξικότητα.

Χρόνια τοξικότητα

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας δεν υπήρξαν ανησυχητικά ευρήματα για τη θεραπευτική χρήση της σιταλοπράμης.

Μελέτες αναπαραγωγής

Στηριζόμενοι σε δεδομένα από μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή (τμήμα I, II και III) δεν υφίσταται λόγος να υπάρξει κάποια ιδιαίτερη ανησυχία για τη χρήση της σιταλοπράμης σε γυναίκες οι οποίες είναι εν δυνάμει ικανές για τεκνοποίηση.

Η σιταλοπράμη εμφανίζεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις στο γάλα.

Οι μελέτες εμβρυοτοξικότητας σε ποντίκια σε δόσεις των 56 mg/kg/day, οι οποίες προκαλούν μητρική τοξικότητα έδειξαν οστικές ανωμαλίες στη περιοχή της σπονδυλικής στήλης και των πλευρών. Τα επίπεδα πλάσματος στη μητέρα ήταν τότε 2-3 φορές μεγαλύτερα από τη θεραπευτική συγκέντρωση στον άνθρωπο. Στα ποντίκια η σιταλοπράμη δεν είχε κάποια επίδραση στη γονιμότητα, στην κύηση και την ανάπτυξη του νεογνού αλλά μείωσε το βάρος γέννησης των νεογνών. Η σιταλοπράμη και οι μεταβολίτες της φθάνουν σε εμβρυϊκές συγκεντρώσεις οι οποίες είναι 10-15 φορές τα μητρικά επίπεδα πλάσματος. Η κλινική εμπειρία για τη χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού είναι περιορισμένη.

Δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η σιταλοπράμη προκαλεί μείωση του δείκτη γονιμότητας και εγκυμοσύνης, μείωση του αριθμού εμφυτεύσεων και ανωμαλίες στο σπέρμα κατά την υπερβολική έκθεση.

Μετάλλαξη και καρκινογένεση

Η σιταλοπράμη δεν προκαλεί μετάλλαξη και καρκινογένεση.

Γονιμότητα

Δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η σιταλοπράμη μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα του σπέρματος (βλέπε παράγραφο 5.3).

Αναφορές από χρήση SSRIs σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι η επίδραση στην ποιότητα του σπέρματος είναι αναστρέψιμη. Επιπτώσεις στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχουν παρατηρηθεί μέχρι σήμερα.

SEROPRAM 40 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.