SPORANOX ORAL.SOL 10MG/ML BOTTLE x 150 ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης
Κωδικός ATC: J02AC02

Μηχανισμός δράσης

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η ιτρακοναζόλη επηρεάζει τη σύνθεση της εργοστερόλης σε κύτταρα μυκήτων. Η εργοστερόλη για τους μύκητες είναι ένα ζωτικής σημασίας συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης. Η διαταραχή της σύνθεσής της τελικά οδηγεί σε αντιμυκητιασική δράση.

Φαρμακοδυναμική (ΦΔ)/Φαρμακοκινητική (ΦΚ) σχέση

Η ΦΔ/ΦΚ σχέση για την ιτρακοναζόλη και για τις τριαζόλες γενικά, είναι ελάχιστα κατανοητή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μικροβιολογία

Η ιτρακοναζόλη, ένα παράγωγο τριαζόλης, έχει ευρύ φάσμα δράσης.

Όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη έχουν καθοριστεί από το CLSI για Candida spp. από επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις (CLSI M27-A2). Τα όρια ευαισθησίας κατά CLSI είναι τα ακόλουθα: ευαίσθητα ≤ 0,125, ευαίσθητα, δοσοεξαρτώμενα 0,25 – 0,5 και ανθεκτικά ≥ 1 μg/ml. Ερμηνευτικά όρια ευαισθησίας δεν έχουν καθοριστεί από το CLSI για τους νηματοειδείς μύκητες.

Σύμφωνα με το EUCAST τα όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη έχουν καθοριστεί για τα Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans και A. terreus και είναι τα ακόλουθα: ευαίσθητα ≤ 1 mg/l, ανθεκτικά > 2 mg/l. Τα όρια ευαισθησίας κατά EUCAST δεν έχουν ακόμα καθοριστεί για την ιτρακοναζόλη και το Candida spp.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η ιτρακοναζόλη αναστέλλει την ανάπτυξη ενός ευρέος φάσματος παθογόνων, για τον άνθρωπο, μυκήτων σε συγκεντρώσεις συνήθως ≤ 1 μg/ml.

Σε αυτά περιλαμβάνονται τα εξής: Candida spp. (συμπεριλαβανομένων Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis και Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., συμπεριλαβανομένων H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii και Trichosporon spp. Η ιτρακοναζόλη εμφάνισε επίσης in vitro δράση έναντι των Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. και ποικίλων άλλων ζυμομυκήτων και μυκήτων.

Σε γενικές γραμμές τα Candida krusei, Candida glabrata και Candida guillermondii αποτελούν τα λιγότερο ευαίσθητα είδη Candida, με ορισμένα απομονωθέντα στελέχη να εμφανίζουν αναμφισβήτητη ανθεκτικότητα στην ιτρακοναζόλη in vitro.

Τα κυριότερα είδη μυκήτων που δεν αναστέλλονται από την ιτρακοναζόλη είναι: Zymomycetes (π.χ. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., και Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. και Scopulariopsis spp.

Η ανθεκτικότητα στις αζόλες φαίνεται να αναπτύσσεται αργά και είναι συχνά το αποτέλεσμα αρκετών γενετικών μεταλλάξεων. Oι μηχανισμοί που έχουν περιγραφεί είναι υπερέκφραση του ERG11 που κωδικοποιεί το ένζυμο στόχο 14α-δεμεθυλάση, σημειακές μεταλλάξεις στο ERG11 που οδηγούν σε μείωση της συγγένειας του στόχου και/ή υπερέκφραση μεταφορέα που οδηγεί σε αυξημένη εκροή. Έχει παρατηρηθεί διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ των μελών της ομάδας των αζολών και Candida spp., αν και ανθεκτικότητα σε ένα μέλος της ομάδας δεν συνεπάγεται κατ’ ανάγκη ανθεκτικότητα σε άλλες αζόλες. Έχουν αναφερθεί ανθεκτικά στην ιτρακοναζόλη στελέχη Aspergillus fumigatus.

Ιτρακοναζόλη

Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2,5 ωρών από τη χορήγηση του πόσιμου διαλύματος. Ως συνέπεια της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής, η ιτρακοναζόλη συσσωρεύεται στο πλάσμα κατά τη διάρκεια πολλαπλής χορήγησης δόσεων. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται γενικά εντός 15 ημερών, με τιμές Cmax και AUC 4 έως 7 φορές υψηλότερες από αυτές που παρατηρούνται μετά από μεμονωμένη δόση. Τιμές των περίπου 2 μg/ml της Cmax σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται μετά την από στόματος χορήγηση 200 mg άπαξ ημερησίως. Η τελική ημίσεια ζωή της ιτρακοναζόλης γενικά κυμαίνεται από 16 έως 28 ώρες μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης και αυξάνεται σε 34 έως 42 ώρες με επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων. Κατά τη διακοπή της θεραπείας, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μειώνονται σε σχεδόν μη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση εντός 7 έως 14 ημερών, ανάλογα με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η μέση συνολική κάθαρση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 278 ml/min. Σε υψηλότερες δόσεις η κάθαρση της ιτρακοναζόλης μειώνεται λόγω κορεσμού του ηπατικού μεταβολισμού.

Απορρόφηση

Η ιτρακοναζόλη απορροφάται ταχέως μετά από χορήγηση του πόσιμου διαλύματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα, επιτυγχάνονται εντός 2,5 ωρών μετά από τη χορήγηση του πόσιμου διαλύματος σε συνθήκες νηστείας. Η παρατηρούμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ιτρακοναζόλης μετά από γεύμα είναι περίπου 55% και αυξάνεται κατά 30% όταν το πόσιμο διάλυμα λαμβάνεται σε συνθήκες νηστείας.

Κατά τη χορήγηση της ίδιας δόσης του φαρμάκου η έκθεση σε ιτρακοναζόλη είναι υψηλότερη με το σκεύασμα πόσιμου διαλύματος σε σύγκριση με το σκεύασμα καψακίων (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατανομή

Το μεγαλύτερο μέρος της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες (99,8%), με την αλβουμίνη να αποτελεί το κύριο συστατικό της σύνδεσης (99,6% για τον υδροξυ-μεταβολίτη). Επίσης παρουσιάζει σημαντική συγγένεια προς τα λιπίδια. Μόνο το 0,2% της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα απαντάται ως ελεύθερο φάρμακο. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ιτρακοναζόλης στον οργανισμό είναι μεγάλος (> 700L), υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες, τους νεφρούς, το ήπαρ, τα οστά, το στομάχι, το σπλήνα και τους μύες βρέθηκαν να είναι δύο με τρεις φορές υψηλότερες από τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η πρόσληψη σε κεράτινους ιστούς, συγκεκριμένα στο δέρμα, ήταν έως και τέσσερις φορές υψηλότερη. Οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι πολύ χαμηλότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, αλλά έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα σε λοιμώξεις που ήταν παρούσες στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Μεταβολισμός

Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ σε μεγάλο αριθμό μεταβολιτών. Οι μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που συμμετέχει στο μεταβολισμό της ιτρακοναζόλης. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η υδροξυ-ιτρακοναζόλη, ο οποίος έχει συγκρίσιμη με την ιτρακοναζόλη αντιμυκητιασική δράση in vitro. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτού του μεταβολίτη είναι περίπου διπλάσιες αυτών της ιτρακοναζόλης.

Απέκκριση

Η ιτρακοναζόλη απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών στα ούρα (35%) και στα κόπρανα (54%) εντός μιας εβδομάδας από τη χορήγηση της δόσης του πόσιμου διαλύματος. Η νεφρική απέκκριση της ιτρακοναζόλης και του δραστικού μεταβολίτη υδροξυ-ιτρακοναζόλη αντιστοιχεί σε λιγότερο από το 1% της ενδοφλέβιας δόσης. Βάσει μίας ραδιοσημασμένης από στόματος δόσης, η απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου στα κόπρανα κυμαίνεται από 3% έως 18% της δόσης.

Καθώς η ανακατανομή της ιτρακοναζόλης από τους κεράτινους ιστούς φαίνεται να είναι αμελητέα, η αποβολή της ιτρακοναζόλης από αυτούς σχετίζεται με την αναγέννηση της επιδερμίδας. Σε αντίθεση με το πλάσμα, η συγκέντρωση στο δέρμα παραμένει για 2 έως 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή θεραπείας διάρκειας 4 εβδομάδων, ενώ στην κεράτινη στοιβάδα των ονύχων – στην οποία η ιτρακοναζόλη μπορεί να ανιχνευθεί από την πρώτη κιόλας εβδομάδα μετά από την έναρξη της θεραπείας – παραμένει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος μιας τρίμηνης θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία:

Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής διεξήχθη σε 6 υγιείς και 12 κιρρωτικούς ασθενείς που έλαβαν εφάπαξ δόση ιτρακοναζόλης 100 mg σε μορφή καψακίων. Στατιστικά σημαντική μείωση της μέσης Cmax (47%) και διπλάσια αύξηση της ημίσειας ζωής αποβολής (37 ± 17 ώρες έναντι 16 ± 5 ωρών) της ιτρακοναζόλης σημειώθηκαν σε κιρρωτικούς ασθενείς σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, η ολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC ήταν παρόμοια σε ασθενείς με κίρρωση και σε υγιή άτομα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με κίρρωση κατά τη μακροχρόνια χρήση της ιτρακοναζόλης. (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία:

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα αναφορικά με τη χρήση από στόματος χορηγούμενης ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής κατά την οποία χρησιμοποιήθηκε εφάπαξ δόση ιτρακοναζόλης 200 mg (τέσσερα καψάκια των 50 mg) διεξήχθη σε τρεις ομάδες ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (ουραιμία: n=7, αιμοδιύλιση: n=7 και συνεχής περιπατητική περιτοναϊκή διύλιση: n=5). Σε άτομα με ουραιμία με μέση κάθαρση κρεατινίνης 13 ml/min × 1,73 m2, η έκθεση με βάση την AUC ήταν ελαφρώς μειωμένη σε σύγκριση με τις παραμέτρους του φυσιολογικού πληθυσμού. Αυτή η μελέτη δεν έδειξε καμία σημαντική επίδραση της αιμοδιύλισης ή της συνεχούς περιπατητικής περιτοναϊκής διύλισης στη φαρμακοκινητική της ιτρακοναζόλης (Tmax, Cmax, και AUC~0-8h~). Τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος - χρόνου έδειξαν μεγάλη διαφοροποίηση από άτομο σε άτομο και στις τρεις ομάδες.

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, η μέση τελική ημίσεια ζωή της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl 50-79 ml/min), μέτρια (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl 20-49 ml/min), και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (στη συγκεκριμένη μελέτη ορίζεται ως CrCl < 20 ml/min) ήταν παρόμοια με εκείνη σε υγιή άτομα (εύρος των μέσων τιμών 42-49 ώρες έναντι 48 ωρών σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα, αντίστοιχα). Η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC, μειώθηκε σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά περίπου 30% και 40%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χορήγησης ιτρακοναζόλης. Η διύλιση δεν έχει επίδραση στο χρόνο ημίσειας ζωής ή την κάθαρση της ιτρακοναζόλης ή της υδροξυ-ιτρακοναζόλης. (Βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη χρήση της ιτρακοναζόλης στον παιδιατρικό πληθυσμό. Κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 5 μηνών έως 17 ετών διεξήχθησαν με καψάκια, πόσιμο διάλυμα ή ενδοφλέβια σκευάσματα ιτρακοναζόλης. Οι μεμονωμένες δόσεις με τα καψάκια και το πόσιμο διάλυμα κυμαίνονταν από 1,5 έως 12,5 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενες άπαξ ή δις ημερησίως. Το ενδοφλέβιο σκεύασμα χορηγήθηκε είτε ως εφάπαξ έγχυση 2,5 mg/kg είτε ως έγχυση 2,5 mg/kg άπαξ ημερησίως είτε ως δις ημερησίως. Αναφορικά με την ίδια ημερήσια δόση, η δις ημερησίως χορήγηση σε σύγκριση με την άπαξ ημερησίως χορήγηση απέδωσε μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις που ήταν συγκρίσιμες με τη χορήγηση εφάπαξ ημερήσιας δόσης σε ενήλικες. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση με την ηλικία για την AUC της ιτρακοναζόλης και την ολική κάθαρση από τον οργανισμό, ενώ σημειώθηκαν ήπιοι συσχετισμοί μεταξύ της ηλικίας και του όγκου κατανομής της ιτρακοναζόλης, της Cmax και του τελικού ρυθμού αποβολής. Η φαινόμενη κάθαρση και ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ιτρακοναζόλης φάνηκαν να σχετίζονται με το σωματικό βάρος.

Υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη:

Η βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνης που χορηγείται ως διαλυτοποιητής της ιτρακοναζόλης στο πόσιμο διάλυμα είναι κατά μέσο όρο μικρότερη από 0,5% και είναι παρόμοια με εκείνη της υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνης όταν χορηγείται μεμονωμένα. Αυτή η χαμηλή από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνης δεν μεταβάλλεται παρουσία τροφίμων και είναι παρόμοια μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις.

Η ιτρακοναζόλη έχει μελετηθεί σε ένα τυποποιημένο σύνολο μη κλινικών μελετών ασφάλειας.

Μελέτες οξείας τοξικότητας με ιτρακοναζόλη σε επίμυες, αρουραίους, ινδικά χοιρίδια και σκύλους έδειξαν ένα ευρύ περιθώριο ασφάλειας. Μελέτες από στόματος (χρόνιας) τοξικότητας σε αρουραίους και σκύλους αποκάλυψαν διάφορα όργανα ή ιστούς στόχους όπως: ο φλοιός των επινεφριδίων, το ήπαρ και το σύστημα μονοπύρηνων φαγοκυττάρων καθώς και διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων εκδηλούμενες ως ξανθωματικά κύτταρα σε διάφορα όργανα.

Σε υψηλές δόσεις, η ιστολογική εξέταση του φλοιού των επινεφριδίων έδειξε ένα αναστρέψιμο οίδημα με κυτταρική υπερτροφία της δικτυωτής και στηλιδωτής ζώνης, που ορισμένες φορές σχετιζόταν με λέπτυνση της σπειροειδούς ζώνης. Βρέθηκαν αναστρέψιμες ηπατικές μεταβολές σε υψηλές δόσεις. Μικρές μεταβολές παρατηρήθηκαν στα κύτταρα των κολποειδών και στο σχηματισμό κενοτοπίων των ηπατοκυττάρων, το τελευταίο υποδηλώνοντας κυτταρική δυσλειτουργία χωρίς όμως εμφανή ηπατίτιδα ή ηπατοκυτταρική νέκρωση. Ιστολογικές μεταβολές του συστήματος μονοπύρηνων φαγοκυττάρων χαρακτηρίζονταν κυρίως από μακροφάγα με αυξημένο πρωτεϊνούχο υλικό σε διάφορους παρεγχυματικούς ιστούς.

Παρατηρήθηκε γενική χαμηλή οστική πυκνότητα, σε νεαρά σκυλιά μετά από χρόνια χορήγηση ιτρακοναζόλης.

Σε τρεις μελέτες τοξικότητας με αρουραίους, η ιτρακοναζόλη προκάλεσε οστικές ανωμαλίες. Οι επαγόμενες ανωμαλίες περιελάμβαναν μειωμένη δράση της οστικής πλάκας, λέπτυνση της συμπαγούς ζώνης των μακρών οστών και αυξημένη οστική ευθραυστότητα

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογένεση

Η ιτρακοναζόλη δεν αποτελεί πρωταρχικό καρκινογόνο σε αρουραίους ή επίμυες. Παρόλα αυτά, σε αρσενικούς αρουραίους παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σαρκώματος μαλακών ιστών, που αποδίδεται σε αύξηση των μη-νεοπλαστικών, χρόνιων φλεγμονωδών αντιδράσεων του συνδετικού ιστού σαν αποτέλεσμα αυξημένων επιπέδων χοληστερόλης και χοληστερόλωσης του συνδετικού ιστού.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δράσης της ιτρακοναζόλης.

Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή

Η ιτρακοναζόλη βρέθηκε να προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην τοξικότητα για την μητέρα, την εμβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση στους αρουραίους και στους επίμυες σε υψηλές δόσεις. Στους αρουραίους η τερατογένεση περιελάμβανε σοβαρές σκελετικές ανωμαλίες ενώ στους επίμυες εγκεφαλοκήλες και μακρογλωσσία.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχει ένδειξη κύριας επίδρασης στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με ιτρακοναζόλη.

Υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη (HP-β-CD): Μελέτες τοξικότητας μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε επίμυες, αρουραίους και σκύλους έδειξαν ένα ευρύ περιθώριο ασφάλειας μετά από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση της HP-β-CD. Οι περισσότερες επιδράσεις ήταν προσαρμοστικής φύσης (ιστολογικές μεταβολές στην ουροποιητική οδό, μαλακά κόπρανα που σχετίζεται με την οσμωτική κατακράτηση του ύδατος στο παχύ έντερο, ενεργοποίηση του μονοπυρηνικού φαγοκυτταρικού συστήματος) και έδειξαν καλή αναστρεψιμότητα.

Μικρές ηπατικές αλλαγές εμφανίσθηκαν σε δόσεις περίπου 30 φορές της προτεινόμενης δόσης της HP-β-CD στον άνθρωπο.

Η από στόματος θεραπεία σε νεαρά σκυλιά beagle με HP-β-CD με 1200 mg/kg για διάστημα έως και 13 εβδομάδες με μία περίοδο ανάρρωσης 4 εβδομάδων ήταν κλινικώς καλά ανεκτή και δεν σημειώθηκαν επιδράσεις όταν συγκρίθηκε με τα ζώα ελέγχου κατά τις εργαστηριακές ή ιστοπαθολογικές εξετάσεις.

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογένεση

Δεν αποδείχθηκε κύρια δράση καρκινογένεσης σε μελέτη καρκινογένεσης σε επίμυες. Σε μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης νεοπλασμάτων στο παχύ έντερο (σε 5000 mg/kg/ημέρα) και στην εξωκρινή μοίρα του παγκρέατος (από 500 mg/kg/ημέρα). Βάσει υπολογισμού της ισοδύναμης δόσης στον άνθρωπο και κανονικοποιημένης για το εμβαδόν επιφανείας του σώματος, η συνιστώμενη κλινική δόση του πόσιμου διαλύματος SPORANOX περιέχει περίπου 1,7 φορές την ποσότητα της ΗΡ-β-CD, όπως παρατηρήθηκε στη δόση των 500 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε αρουραίους σε αυτή την μελέτη καρκινογένεσης.

Η ελαφρώς υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης των αδενοκαρκινωμάτων στο παχύ έντερο συνδέεται με τις υπερτροφικές / υπερπλαστικές και φλεγμονώδεις μεταβολές στον βλεννογόνο του παχέος εντέρου που προκλήθηκαν από επαγόμενες από την ΗΡ-β-CD αυξημένες οσμωτικές δυνάμεις και θεωρείται ότι είναι χαμηλής κλινικής σημασίας. Η ανάπτυξη παγκρεατικών όγκων σχετίζεται με τη μιτογόνο δράση της χολοκυστοκινίνης σε αρουραίους. Αυτό το φαινόμενο δεν παρατηρήθηκε σε μελέτη καρκινογένεσης σε επίμυες, ούτε σε 12μηνη μελέτη τοξικότητας σε σκύλους ή σε μια 2ετή μελέτη τοξικότητας σε θηλυκούς πιθήκους cynomolgus. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η χολοκυστοκινίνη έχει μιτογόνο δράση στον άνθρωπο. Ωστόσο, η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν εφαρμόζεται. Η HP-β-CD δεν είναι μεταλλαξιογόνος. Η χημική δομή της HP-β-CD δεν εγείρει υποψίες για γονοτοξική δράση. Δοκιμές σε βλάβη του DNA, γονιδιακές μεταλλάξεις και χρωμοσωμικές ανωμαλίες in vitro και in vivo δεν αποκάλυψαν καμία γονοτοξική δράση.

Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή

Η HP-β-CD δεν έχει άμεση εμβρυοτοξική και τερατογενετική επίδραση.

Γονιμότητα

Η HP-β-CD δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα.

Γονιμότητα

Ανατρέξτε στην παράγραφο 5.3 για πληροφορίες σχετικά με την ιτρακοναζόλη και την υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη που αφορούν στη γονιμότητα σε ζώα.

SPORANOX 10 mg/ml πόσιμο διάλυμα.