TOBRADEX EYE.OINT 0,1%+0,3% TUBx3,5 G

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιφλεγμονώδη και αντιλοιμώδη σε συνδυασμό, κορτικοστεροειδή και αντιλοιμώδη σε συνδυασμό
Κωδικος ATC: S01CA01

Μηχανισμός δράσης

Το TOBRADEX περιέχει δύο δραστικές ουσίες: δεξαμεθαζόνη και τομπραμυκίνη.

Η δεξαμεθαζόνη είναι ένα ισχυρό κορτικοειδές. Τα κορτικοειδή αναστέλλουν τη φλεγμονώδη απόκριση σε διάφορους παράγοντες και μπορούν να καθυστερήσουν ή να επιβραδύνουν την επούλωση. Καθώς τα κορτικοειδή μπορούν να αναστείλουν τον μηχανισμό άμυνας του οργανισμού κατά της λοίμωξης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα ένα αντιμικροβιακό φάρμακο όταν αυτή η αναστολή θεωρείται κλινικά σημαντική. Η τομπραμυκίνη είναι ένα αντιβακτηριακό φάρμακο που δρα αναστέλλοντας την πρωτεϊνική σύνθεση.

Δεξαμεθαζόνη

Τα τοπικά κορτικοστεροειδή ασκούν αντιφλεγμονώδη δράση και έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της φλεγμονής του πρόσθιου θαλάμου από τη δεκαετία του 1950. Τα κορτικοστεροειδή είναι ουσίες που δρουν πολλαπλά στις φλεγμονές και στις αλλεργίες. Χαρακτηριστικά της φλεγμονώδους διεργασίας όπως είναι το οίδημα, η εναπόθεση ινώδους, η διαστολή των τριχοειδών αγγείων, η μετακίνηση λευκοκυττάρων, ο πολλαπλασιασμός των τριχοειδών αγγείων, η εναπόθεση κολλαγόνου, η ουλοποίηση και ο πολλαπλασιασμός των ινοβλαστών καταστέλλονται. Τα τοπικά κορτικοστεροειδή είναι αποτελεσματικά σε οξείες φλεγμονώδεις καταστάσεις του επιπεφυκότα, του σκληρού χιτώνα, του κερατοειδούς, των βλεφάρων, της ίριδας και του πρόσθιου τμήματος του οφθαλμού καθώς και σε οφθαλμικές αλλεργικές καταστάσεις.

Η δεξαμεθαζόνη είναι ένα από τα ισχυρότερα κορτικοστεροειδή. Είναι 6 φορές δραστικότερη από την πρεδνιζολόνη και 25 φορές δραστικότερη από την κορτιζόνη και την υδροκορτιζόνη. Ο ακριβής μηχανισμός της αντιφλεγμονώδους δράσης της δεξαμεθαζόνης δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως. Αναστέλλει πολλές φλεγμονώδεις κυτοκίνες και παρουσιάζει πολλαπλές γλυκοκορτικοειδείς επιδράσεις. Αναστέλλει τη φλεγμονώδη απόκριση σε ερεθιστικούς παράγοντες μηχανικής, χημικής ή ανοσολογικής φύσης, το οίδημα, τη νεοαγγείωση, τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και λοιπά παραγωγικά φαινόμενα που συνοδεύουν τις τελικές φάσεις της φλεγμονώδους διαδικασίας. Επίσης, αναστέλλει τη φαγοκυττάρωση και την αντίδραση του λεμφικού ιστού. Τέλος, έχει πολύ καλή διαπερατότητα στον πρόσθιο θάλαμο.

Τομπραμυκίνη

Η τομπραμυκίνη είναι γνωστό αντιβιοτικό που ανήκει στην κατηγορία των αμινογλυκοσιδών. Είναι αποτελεσματική σε λοιμώξεις από ευρύ φάσμα Gram-θετικών και Gram-αρνητικών μικροβίων, αλλά και σε σοβαρές λοιμώξεις από Pseudomonas spp., Proteus spp., Klebsiella spp., E. coli και Staphylococcus spp.

Μηχανισμός αντίστασης

Η αντίσταση στην τομπραμυκίνη συμβαίνει μέσω δύο κύριων μηχανισμών: (α) της παρεμβολής στη μεταφορά της τομπραμυκίνης μέσα στο κύτταρο, και (β) της απενεργοποίησης της τομπραμυκίνης από διάφορα τροποποιητικά των αμινογλυκοσιδών ένζυμα, όπως αδενυλάσες, φωσφορυλάσες και ακετυλάσες. Οι γενετικές πληροφορίες για την παραγωγή ενζύμων απενεργοποίησης μπορούν να βρίσκονται στο βακτηριακό χρωμόσωμα ή σε πλασμίδια. Μπορεί να εμφανιστεί διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ των αμινογλυκοσιδών.

Όρια ευαισθησίας και αντίστασης

Τα όρια ευαισθησίας και αντίστασης, καθώς και το in vitro εύρος, όπως αναφέρεται παρακάτω, βασίζονται στη συστηματική χρήση. Αυτά τα όρια ευαισθησίας και αντίστασης μπορεί να μην ισχύουν για την τοπική οφθαλμική χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος, καθώς τοπικά προκύπτουν υψηλότερες συγκεντρώσεις και οι τοπικές φυσικές/χημικές καταστάσεις μπορούν να επηρεάσουν τη δραστικότητα του προϊόντος στο σημείο χορήγησης. Σύμφωνα με το EUCAST, τα ακόλουθα όρια ευαισθησίας και αντίστασης ορίζονται για την τομπραμυκίνη:

Enterobacteriaceae: S ≤ 2 mg/L, R > 4 mg/ L
Pseudomonas spp.: S ≤ 4 mg/L, R > 4 mg/L
Acinetobacter spp.: S ≤ 4 mg/L, R > 4 mg/L
Staphylococcus spp.: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L
Ανεξαρτήτου είδους S ≤ 2 mg/L, R > 4 mg/L

Αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων

Οι πληροφορίες που αναφέρονται παρακάτω παρέχουν μόνο κατά προσέγγιση οδηγίες για το κατά πόσο είναι πιθανό οι μικροοργανισμοί να είναι ευαίσθητοι στην τομπραμυκίνη που περιέχεται στο TOBRADEX. Εδώ παρουσιάζονται τα βακτηριακά είδη που έχουν ανακτηθεί από το δέρμα και από εξωτερικές οφθαλμικές λοιμώξεις, όπως αυτές που παρατηρούνται στην επιπεφυκίτιδα. Η αποτελεσματικότητα της τομπραμυκίνης έναντι των μικροοργανισμών που αναφέρονται παρακάτω καταδείχθηκε σε in vitro μελέτες.

Η εξάπλωση της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και με το χρόνο για επιλεγμένα είδη, και είναι επιθυμητές τοπικές πληροφορίες για την αντοχή, ιδιαίτερα κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Εάν αυτό είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικού όταν η τοπική εξάπλωση της αντοχής είναι τέτοια, ώστε να είναι αμφισβητήσιμο το όφελος της τομπραμυκίνης, σε ορισμένους τουλάχιστον τύπους λοιμώξεων.

ΣΥΧΝΑ ΕΥΑΙΣΘΗΤΑ ΕΙΔΗ

Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:

Corynobacterium spp.
Stapylococcus aureus(ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη – MSSA)
Staphylococcus epidermidis (ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη)
Άλλοι κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:

Acinetobacter calcoaceticus
Citrobacter spp.
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Haemophilus aegyptius
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Moraxella lacunata
Ορισμένα είδη Neisseria
Proteus mirabilis
Τα περισσότερα στελέχη του Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa

ΕΓΓΕΝΩΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ

Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:

Enterococcus spp.
Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη – MRSA)
Staphylococcus epidermidis (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus spp.

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:

Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί:

Αυστηρά αναερόβιοι μικροοργανισμοί

Άλλοι μικροοργανισμοί:

Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.

Μελέτες βακτηριακής ευαισθησίας δείχνουν ότι σε ορισμένες περιπτώσεις οι μικροοργανισμοί που είναι ανθεκτικοί στη γενταμικίνη διατηρούν την ευαισθησία στην τομπραμυκίνη.

Δεδομένα από κλινικές μελέτες

Αθροιστικά δεδομένα ασφάλειας από κλινικές μελέτες παρουσιάζονται στην παράγραφο 4.8.

Πληθυσμός ηλικιωμένων

Δεν έχουν παρατηρηθεί συνολικές κλινικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ των ηλικιωμένων και άλλων πληθυσμών ενηλίκων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TOBRADEX σε παιδιά έχουν τεκμηριωθεί από ευρεία κλινική εμπειρία, ωστόσο τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα. Σε μια κλινική μελέτη με TOBRADEX οφθαλμικές σταγόνες, εναιώρημα για τη θεραπεία βακτηριακής επιπεφυκίτιδας, 29 παιδιατρικοί ασθενείς, ηλικίας από 1 έως 17 ετών, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1 ή 2 σταγόνες TOBRADEX οφθαλμικές σταγόνες, εναιώρημα κάθε 4 ή 6 ώρες για 5 έως 7 ημέρες. Στη μελέτη αυτή, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στο προφίλ ασφάλειας μεταξύ ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών.

Απορρόφηση

Το TOBRADEX χορηγείται απευθείας στον επιπεφυκικό σάκο.

Η τομπραμυκίνη απορροφάται σε χαμηλά επίπεδα στον κερατοειδή και τον επιπεφυκότα, όταν χορηγείται μέσω της τοπικής οφθαλμικής οδού. Μετά από τοπική χορήγηση 0,3% w/v τομπραμυκίνης σε ανθρώπους επιτεύχθηκε μέγιστη συγκέντρωση 3 µg/mL στο υδατοειδές υγρό μετά από 2 ώρες, η οποία ακολουθήθηκε από ταχεία μείωση.

Ωστόσο, το TOBRADEX οφθαλμικές σταγόνες, εναιώρημα παρέχει 542 ± 425 µg/mL τομπραμυκίνης στα ανθρώπινα δάκρυα σε 2 λεπτά μετά από τη χορήγηση της οφθαλμικής δόσης, συγκέντρωση η οποία γενικά υπερβαίνει την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) των περισσότερων ανθεκτικών στελεχών που έχουν απομονωθεί (MIC >64 µg/mL).

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της δεξαμεθαζόνης στο υδατοειδές υγρό μετά από τη χορήγηση του TOBRADEX οφθαλμικές σταγόνες, εναιώρημα επιτυγχάνονται στις 2 ώρες περίπου με μέση τιμή 32 ng/mL.

Η συστηματική απορρόφηση της τομπραμυκίνης μετά από τη χορήγηση του TOBRADEX οφθαλμικές σταγόνες, εναιώρημα είναι χαμηλή, με τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα να είναι σε γενικές γραμμές κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (62,5-250 ng/mL).

Συγκεντρώσεις δεξαμεθαζόνης παρατηρούνται στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση του TOBRADEX οφθαλμικές σταγόνες, εναιώρημα, αλλά είναι πολύ χαμηλές, κάτω από το 1 ng/mL.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος δεξαμεθαζόνης είναι περίπου 80% στα φυσιολογικά άτομα και τους ασθενείς.

Κατανομή

Για την τομπραμυκίνη, ο συστηματικός όγκος κατανομής είναι 0,26 L/kg στον άνθρωπο. Η σύνδεση της τομπραμυκίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι χαμηλή, σε ποσοστό 0-30%.

Για τη δεξαμεθαζόνη, ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 0,58 L/kg μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η σύνδεση της δεξαμεθαζόνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 77%.

Βιομετασχηματισμός

Η τομπραμυκίνη δεν μεταβολίζεται, ενώ η δεξαμεθαζόνη μεταβολίζεται κυρίως σε 6β-υδροξυδεξαμεθαζόνη και δευτερευόντως σε 6β-υδροξυ-20-διυδροδεξαμεθαζόνη.

Αποβολή

Η τομπραμυκίνη απεκκρίνεται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό στα ούρα μέσω της σπειραματικής διήθησης, κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Η συστηματική κάθαρση της τομπραμυκίνης ήταν 1,45 ± 0,19 mL/min×kg για τους ασθενείς με φυσιολογικό βάρος μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και η συστηματική της κάθαρση μειώθηκε αναλογικά προς τη νεφρική λειτουργία. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τομπραμυκίνης είναι περίπου 2 ώρες.

Με τη δεξαμεθαζόνη μετά από τη συστηματική χορήγηση, η συστηματική κάθαρση ήταν 1,85 L/min×kg, με το 2,6% της δόσης να ανακτάται ως το αμετάβλητο αρχικό φάρμακο, ενώ το 70% της δόσης ανακτήθηκε με τη μορφή μεταβολιτών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής έχει αναφερθεί ότι είναι περίπου 2,5-3,5 ώρες, αλλά διαπιστώθηκε ότι ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη στους άνδρες. Η παρατηρηθείσα αυτή διαφορά δεν αποδίδεται σε μεταβολές στη συστηματική κάθαρση της δεξαμεθαζόνης, αλλά σε διαφορές στον όγκο κατανομής και στο βάρος του σώματος.

Γραμμική/μη γραμμική φαρμακοκινητική

Η οφθαλμική ή η συστηματική έκθεση σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση δεν έχουν ελεγχθεί. Επομένως, η γραμμικότητα της έκθεσης με την τοπική οφθαλμική δόση δεν μπορεί να καθοριστεί. Η μέση Cmax στο υδατοειδές υγρό για τη δεξαμεθαζόνη σε τοπική οφθαλμική χορηγούμενη συγκέντρωση 0,033%, με 0,3% τομπραμυκίνης φάνηκε να είναι μικρότερη σε σχέση με το TOBRADEX, έχοντας τιμή περίπου 25 ng/mL, αλλά η μείωση αυτή δεν ήταν αναλογική προς τη δόση.

Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής (ΦΚ/ΦΔ)

Δεν έχει προσδιοριστεί συγκεκριμένη σχέση ΦΚ/ΦΔ για το TOBRADEX. Η δεξαμεθαζόνη έχει επιδείξει φαρμακοκινητική ανεξάρτητη από τη δόση σε δημοσιευμένες μελέτες σε πειραματόζωα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ενώ σε υγιείς εθελοντές η AUC δεν αυξήθηκε ανάλογα με τη δόση μετά από χορήγηση από του στόματος

Δημοσιευμένες in vitro και in vivo μελέτες έχουν δείξει ότι η τομπραμυκίνη παρουσιάζει παρατεταμένη δράση μετά από τη χορήγησή της, η οποία καταστέλλει αποτελεσματικά τη βακτηριακή ανάπτυξη παρά τις χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μελέτες συστηματικής χορήγησης της τομπραμυκίνης έχουν αναφέρει υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις με το σχήμα μίας εφάπαξ ημερήσιας δόσης σε σύγκριση με το σχήμα πολλαπλών ημερήσιων δόσεων. Ωστόσο, με βάση τις τρέχουσες ενδείξεις, η συστηματική χορήγηση μίας εφάπαξ ημερήσιας δόσης είναι εξίσου αποτελεσματική με τη χορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων. Η τομπραμυκίνη παρουσιάζει αντιμικροβιακή δράση εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα επιτυγχάνεται με αυξανόμενα επίπεδα αντιβιοτικού πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) ή την ελάχιστη βακτηριοκτόνο συγκέντρωση (MBC).

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της τομπραμυκίνης ή της δεξαμεθαζόνης με τη χορήγηση TOBRADEX δεν έχει μελετηθεί στους συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών.

Επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική

Δεν υπάρχει αλλαγή στη φαρμακοκινητική της τομπραμυκίνης στους ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους ενήλικες. Δεν έχει παρατηρηθεί συσχέτιση ανάμεσα στην ηλικία (μέχρι τα 70 έτη) και τις συγκεντρώσεις της δεξαμεθαζόνης στο πλάσμα μετά την από του στόματος χορήγηση δεξαμεθαζόνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι αμινογλυκοσίδες, συμπεριλαμβανομένης της τομπραμυκίνης για τοπική οφθαλμική χρήση, έχουν χρησιμοποιηθεί συχνά σε παιδιά, βρέφη και νεογνά για τη θεραπεία σοβαρών Gram-αρνητικών λοιμώξεων. Η κλινική φαρμακολογία της τομπραμυκίνης σε παιδιά έχει περιγραφεί μετά από τη συστηματική χορήγηση. Η ολική κάθαρση αυξανόταν και ο όγκος κατανομής μειωνόταν με την ηλικία, ενώ βρέθηκαν χαμηλότερες τιμές Cmax σε σχέση με τους ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της δεξαμεθαζόνης στους παιδιατρικούς ασθενείς φαίνεται να μην διαφέρει από αυτή των ενηλίκων μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης.

Τομπραμυκίνη

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι το τοξικό προφίλ της τομπραμυκίνης είναι ποιοτικά παρόμοιο με αυτό της γενταμικίνης παρόλο που η ρινική και η οφθαλμική τοξικότητα της τομπραμυκίνης είναι πιο ήπιες. Δεν έχει παρατηρηθεί σοβαρή οφθαλμική τοξικότητα σε μελέτες με κουνέλια στις οποίες χορηγήθηκε διάλυμα τομπραμυκίνης τοπικά στον οφθαλμό ή με ένεση κάτω από τον επιπεφυκότα σε υγιείς οφθαλμούς και σε οφθαλμούς που είχαν προσβληθεί από κερατίτιδα. Επιδράσεις σε μη κλινικές αναπαραγωγικές και αναπτυξιακές μελέτες με τομπραμυκίνη παρατηρήθηκαν μόνο σε επίπεδα έκθεσης που θεωρήθηκαν αρκετά υψηλότερα από τη μέγιστη οφθαλμική δόση στον άνθρωπο, καταδεικνύοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.

Δεξαμεθαζόνη

Η τοξικότητα της δεξαμεθαζόνης έχει τεκμηριωθεί πολύ καλά, όπως προκύπτει από τη βιβλιογραφία. Όπως όλα τα κορτικοστεροειδή, όταν χορηγείται συνεχώς σε υψηλές δόσεις, η δεξαμεθαζόνη μπορεί να προκαλέσει καταστολή στην έκκριση των ορμονών των επινεφριδίων, διαταραχές ύδατος και ηλεκτρολυτών, υπεργλυκαιμία και γλυκοζουρία, αυξημένη ευαισθησία στις λοιμώξεις, έλκος πεπτικού συστήματος, σύνδρομο Cushing, καταρράκτη του οπισθίου υποπεριφάκιου κ.ά. Η συγκέντρωση όμως της δεξαμεθαζόνης στο TOBRADEX (0,1% w/w) και η συχνότητα των εφαρμογών έχουν ως συνέπεια πολύ χαμηλή συχνότητα συστηματικών επιδράσεων, ως αποτέλεσμα της κλινικής χρήσης του προϊόντος. Τοπική οφθαλμική χρήση 0,1% δεξαμεθαζόνης σε κουνέλια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης προκάλεσε ανωμαλίες στην ανάπτυξη των βρεφών.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για να αξιολογήσουν την επίδραση της τομπραμυκίνης στη γονιμότητα ανθρώπων ή ζώων. Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για την αξιολόγηση της επίδρασης της δεξαμεθαζόνης στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα. Η δεξαμεθαζόνη δεν παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα σε ένα μοντέλο αρουραίου προετοιμασμένο με χοριακή γοναδοτροπίνη.

TOBRADEX 0,1% w/w + 0,3% w/w, οφθαλμική αλοιφή.