AVELOX SOL.INF 400MG/250ML BTx1 BOTTLE x 250 ML (ΓΥΑΛΙ ΤΥΠΟΥ ΙΙ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακές κινολόνες, Φθοριοκινολόνες
Κωδικός ATC: J01MA14

Mηχανισμός δράσης

Η moxifloxacin αναστέλλει τις βακτηριακές τύπου ΙΙ τοποϊσομεράσες (DNA γυράση και τοποϊσομεράση ΙV) που χρειάζεται το βακτηριακό DNA στην αντιγραφή, τη μεταγραφή και την επιδιόρθωση.

PK/PD

Οι φθοριοκινολόνες εμφανίζουν βακτηριοκτόνο δράση εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση. Φαρμακοδυναμικές μελέτες των φθοριοκινολονών σε μοντέλα λοίμωξης ζώων και σε κλινικές μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν ότι το κύριο καθοριστικό στοιχείο αποτελεσματικότητας είναι η αναλογία AUC~24/MIC.

Μηχανισμός αντοχής

Η αντίσταση στις φθοριοκινολόνες μπορεί να προκύψει μέσα από τις μεταλλάξεις της DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης IV. Άλλοι μηχανισμοί μπορεί να περιλαμβάνουν υπερέκφραση αντλιών εκροής, αδιαπερατότητα και προστασία μέσω πρωτεϊνών της DNA γυράσης.

Διασταυρούμενη αντοχή θα πρέπει να αναμένεται ανάμεσα στη moxifloxacin και άλλες φθοριοκινολόνες. Η δράση της moxifloxacin δεν επηρεάζεται από μηχανισμούς αντοχής που είναι ειδικοί για αντιβακτηριακούς παράγοντες άλλων κατηγοριών.

Όρια Ευαισθησίας

EUCAST κλινικά όρια MIC και όρια ευαισθησίας διάχυσης δίσκου για τη moxifloxacin (01.01.2012):

* Τα μη σχετιζόμενα με είδη όρια έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές των MIC για συγκεκριμένα είδη. Είναι για χρήση μόνο για είδη που δεν τους έχει δοθεί ένα συγκεκριμένο για το είδος τους όριο και δεν είναι για χρήση με είδη όπου τα κριτήρια ερμηνείας εκκρεμεί να καθοριστούν.

Μικροβιολογική Ευαισθησία

Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά, για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητηθεί όπου ο τοπικός επιπολασμός αντοχής είναι τέτοιος, ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον κάποιους τύπους λοιμώξεων είναι υπό αμφισβήτηση.

Τα συνήθως ευαίσθητα είδη:

Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί:

Staphylococcus aureus*+
Streptococcus agalactiae (Group B)
Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus & S. intermedius)*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes* (Group A)
Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί:

Acinetobacter baumanii
Haemophilus influenzae*
Legionella pneumophila
Μοraxella (Branhamella) catarrhalis

Aναερόβιοι μικροοργανισμοί:

Prevotella spp

“Άλλοι” μικροοργανισμοί:

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae*

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να είναι πρόβλημα:

Αερόβιοι θετικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί:

Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*

Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί:

Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*#
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*#
Proteus mirabilis*

Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί:

Bacteroides fragilis
Κληρονομικά ανθεκτικοί οργανισμοί

Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί:

Pseudomonas aeruginosa

* Έχει ικανοποιητικά αποδειχθεί δράση σε κλινικές μελέτες.
⁺ ο ανθεκτικός στη methicillin S.aureus έχει υψηλή πιθανότητα αντίστασης στις φθοριοκινολόνες. Έχει αναφερθεί αντοχή >50% στη μοξιφλοξασίνη σε ανθεκτικό στην methicilllin S. aureus.
^# Στελέχη που παράγουν ΕSBL είναι επίσης συνήθως ανθεκτικά στις φθοριοκινολόνες.

Απορρόφηση και Βιοδιαθεσιμότητα

Μετά από μία εφάπαξ δόση 400 mg ενδοφλεβίως, σε έγχυση μιας ώρας, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, περίπου 4,1 mg/l, παρατηρήθηκαν στο τέλος της έγχυσης, που αναλογεί σε μέση αύξηση περίπου 26% σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν μετά από του στόματος χορήγηση (3.1 mg/l). Η τιμή της AUC που είναι περίπου 39 mg.h/l μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι μόνο ελαφρώς υψηλότερη από αυτή που παρατηρήθηκε μετά από του στόματος χορήγηση (35 mg.h/l) σε συμφωνία με την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, που είναι περίπου 91%.

Στους ασθενείς δεν υπάρχει ανάγκη για ρύθμιση δόσης ανάλογα με την ηλικία ή το φύλο για την ενδοφλέβια moxifloxacin.

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική στο εύρος των 50-1200 mg, εφάπαξ από του στόματος δόσεως, μέχρι 600 mg εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσεως και μέχρι 600 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια 10 ημερών.

Κατανομή

Η moxifloxacin κατανέμεται στους εξωαγγειακούς χώρους ταχέως. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) είναι περίπου 2 l/kg. In vitro και ex vivo πειράματα έδειξαν δέσμευση με πρωτεΐνες περίπου 40-42%, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Η moxifloxacin δεσμεύεται κυρίως στη λευκωματίνη του ορού.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις των 5.4 mg/kg και 20.7mg/l (γεωμετρικός μέσος) έφτασαν στο βρογχικό βλεννογόνο και στο κυψελιδικό υγρό αντίστοιχα 2.2h μετά από μια από του στόματος δόση. Η αντίστοιχη μέγιστη συγκέντρωση στα κυψελιδικά μακροφάγα ανέρχεται σε 56.7mg/kg. Σε υγρό από πομφόλυγα παρατηρήθηκαν συγκεντρώσεις 1.57mg/l 10 h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση. Στο διάμεσο υγρό η συγκέντρωση του μη συνδεδεμένου φαρμάκου σε σχέση με το χρόνο έχει παρόμοιο προφίλ με το πλάσμα, με μέγιστες συγκεντρώσεις μη συνδεδεμένου φαρμάκου 1.0mg/l (γεωμετρικός μέσος), οι οποίες επιτυγχάνονται περίπου 1.8 h μετά από ενδοφλέβια δόση.

Βιομετατροπή

Η moxifloxacin υπόκειται σε βιομετατροπή Φάσης ΙΙ και αποβάλλεται δια της νεφρικής οδού (περίπου 40%) και των χοληφόρων/κοπράνων (περίπου 60%) ως αναλλοίωτο φάρμακο καθώς και στη μορφή μιας θειικής ένωσης (Μ1) και ενός γλυκουρονιδίου (Μ2). Οι Μ1 και Μ2 είναι οι μόνοι μεταβολίτες που αφορούν τον άνθρωπο και είναι και οι δύο μικροβιολογικά αδρανείς.

Σε κλινικές μελέτες φάσης Ι και σε in vitro μελέτες δεν παρατηρήθηκαν μεταβολικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, που υπόκεινται σε βιομετατροπή φάσης Ι, με συμμετοχή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Δεν υπάρχει ένδειξη οξειδωτικού μεταβολισμού.

Αποβολή

Η moxifloxacin αποβάλλεται από το πλάσμα με μέση τελική ημίσεια ζωή περίπου 12 ώρες. Η μέση φαινόμενη ολική κάθαρση σώματος μετά από δόση 400 mg κυμαίνεται από 179 έως 246 ml/min. Ακολουθώντας μια ενδοφλέβια έγχυση 400 mg η ανάκτηση αναλλοίωτου φαρμάκου από τα ούρα ήταν περίπου 22% και από τα κόπρανα περίπου 26%. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου η ανάκτηση της δόσης (αναλλοίωτο φάρμακο και μεταβολίτες) ήταν συνολικά περίπου 98%. Η νεφρική κάθαρση ανήλθε σε περίπου 24-53 ml/min, υποδηλώνοντας μερική σωληναριακή επαναρρόφηση του φαρμάκου από τους νεφρούς. Ταυτόχρονη χορήγηση moxifloxacin με ρανιτιδίνη ή προβενεκίδη δε μετέβαλε τη νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της moxifloxacin δεν μεταβάλλονται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης κάθαρσης κρεατινίνης >20 ml/min/1.73 m²). Όσο ελαττώνεται η νεφρική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη Μ2 (γλυκουρονίδιο) αυξάνονται έως 2.5 φορές (με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1.73 m²).

Ηπατική δυσλειτουργία

Βάσει των φαρμακοκινητικών μελετών που διεξήχθησαν μέχρι στιγμής σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh A,Β), δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές. Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία, σχετίσθηκε με υψηλότερη έκθεση στο M1 στο πλάσμα, ενώ η έκθεση στο μητρικό φάρμακο ήταν συγκρίσιμη με έκθεση σε υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία για την κλινική χρήση της moxifloxacin σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Σε συμβατικές μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης, η moxifloxacin έδειξε αιματολογική και ηπατική τοξικότητα σε τρωκτικά και μη τρωκτικά. Τοξικές αντιδράσεις στο ΚΝΣ παρατηρήθηκαν σε πιθήκους. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων moxifloxacin ή μετά από παρατεταμένη θεραπεία.

Σε σκύλους, υψηλές από του στόματος δόσεις (≥60 mg/kg) που οδήγησαν σε συγκεντρώσεις πλάσματος ≥20 mg/l, προκάλεσαν μεταβολές στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα και σε μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφία του αμφιβληστροειδούς.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ευρήματα ενδεικτικά συστηματικής τοξικότητας ήταν πιο έντονα όταν η moxifloxacin χορηγούνταν με bolus εγχύσεις (45 mg/kg) αλλά δεν παρατηρήθηκαν όταν η Moxifloxacin (40 mg/kg) χορηγούνταν με αργή έγχυση σε 50 λεπτά.

Κατόπιν ενδαρτηριακής χορήγησης, παρατηρήθηκαν φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στον περιαρτηριακό μαλακό ιστό, υποδεικνύοντας ότι η ενδαρτηριακή χορήγηση της moxifoxacin πρέπει να αποφεύγεται.

Η moxifloxacin, ήταν γονοτοξική σε in vitro δοκιμασίες, χρησιμοποιώντας βακτήρια ή κύτταρα θηλαστικών. Σε in vivo δοκιμασίες δεν βρέθηκε απόδειξη γονοτοξικότητας παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις moxifloxacin. Η moxifloxacin, ήταν μη καρκινογενετική σε μία μελέτη έναρξης- προώθησης σε αρουραίους.

In vitro, η moxifloxacin παρουσίασε ιδιότητες καρδιακής ηλεκτροφυσιολογίας που μπορεί να προκαλέσουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, ακόμα και σε υψηλές συγκεντρώσεις.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της Moxifloxacin σε σκύλους (30 mg/kg εγχεόμενα σε διάρκεια 15, 30 ή 60 λεπτών) ο βαθμός της επιμήκυνσης του διαστήματος QT εξαρτιόταν σαφώς από το ρυθμό έγχυσης, δηλ. όσο μικρότερη η διάρκεια έγχυσης τόσο πιο έντονη η επιμήκυνση του διαστήματος QT. Δεν παρατηρήθηκε επιμήκυνση του διαστήματος QT όταν η δόση των 30 mg/kg εγχεόταν σε διάρκεια 60 λεπτών.

Μελέτες αναπαραγωγής, που διενεργήθηκαν σε αρουραίους, πιθήκους και κονίκλους έδειξαν ότι η moxifloxacin διαπερνά τον πλακούντα. Μελέτες στους αρουραίους (p.o & i.v.) και πιθήκους (p.o), δεν έδειξαν ενδείξεις τερατογέννεσης ή διαταραχές της γονιμότητας μετά τη χορήγηση moxifloxacin. Μια ελαφρώς αυξημένη επίπτωση δυσμορφιών των σπονδύλων και των πλευρών, παρατηρήθηκε σε έμβρυα κονίκλων αλλά μόνο σε δόση 20 mg/kg i.v., η οποία ήταν σχετιζόμενη με σοβαρή μητρική τοξικότητα. Υπήρξε αύξηση στη συχνότητα αποβολών στους πιθήκους και στους κονίκλους, σε ανθρώπινες θεραπευτικές συγκεντρώσεις πλάσματος.

Οι κινολόνες συμπεριλαμβανομένης της moxifloxacin είναι γνωστό, ότι προκαλούν βλάβες στους χόνδρους των κυριοτέρων διαρθρώσεων σε ζώα, που δεν έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξή τους.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν δυσλειτουργία στην γονιμότητα (δείτε παράγραφο 5.3).

Avelox 400 mg/250 ml διάλυμα για έγχυση.