VOLTAREN PR.TAB 100MG/TAB BTx10 (BLIST.1x10)

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιφλεγμονώδη και αντιρρευματικά προϊόντα, μη στεροειδή, παράγωγα του οξικού οξέως και σχετικών ουσιών
Κωδικός ATC: M01AB05

H δικλοφενάκη είναι ΜΣΑΦ, παράγωγο του φαινυλοξικού οξέος.

Μηχανισμός δάσης

Το Voltaren περιέχει νατριούχο δικλοφενάκη, μία μη στεροειδή δραστική ουσία με έντονες αντιρρευματικές, αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Η παρεμπόδιση της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών η οποία έχει αποδειχθεί σε πειράματα θεωρείται θεμελιώδης για το μηχανισμό δράσης της. Οι προσταγλανδίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόκληση φλεγμονής πυρετού και πόνου.

Η νατριούχος δικλοφενάκη in vitro δεν καταστέλλει τη βιοσύνθεση πρωτεογλυκάνης σε συγκεντρώσεις ισοδύναμες με αυτές που επιτυγχάνονται στους ανθρώπους.

Απορρόφηση

Ενέσιμο διάλυμα

Μετά τη χορήγηση 75mg δικλοφενάκης με ενδομυϊκή ένεση η απορρόφηση αρχίζει αμέσως και μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 2,5 micrograms/mL επιτυγχάνονται μετά από 20 περίπου λεπτά. Όταν 75mg δικλοφενάκης χορηγούνται ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 2 ωρών οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι περίπου 1,9 micrograms/mL. Συντομότερες εγχύσεις έχουν ως αποτέλεσμα υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις, ενώ πιο αργές εγχύσεις δίνουν σταθερές συγκεντρώσεις ανάλογες με το ρυθμό έγχυσης μετά από 3 έως 4 ώρες. Αντίθετα, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται ταχέως μετά την επίτευξη των μέγιστων επιπέδων μετά από ενδομυϊκή ένεση ή χορήγηση γαστροανθεκτικού δισκίου ή υπόθετων.

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) μετά από ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου διπλάσια σε μέγεθος από αυτή που ακολουθεί από του στόματος ή του ορθού χορήγηση διότι περίπου η μισή δραστική ουσία μεταβολίζεται κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ (φαινόμενο πρώτης διόδου όταν χορηγείται από το στόμα ή το ορθό).

Εντεροδιαλυτά δισκία

Η δικλοφενάκη από τα γαστροανθεκτικά δισκία απορροφάται πλήρως μετά τη διέλευση από το στομάχι. Παρόλο που η απορρόφηση είναι γρήγορη ή έναρξή της μπορεί να καθυστερήσει εξ' αιτίας της γαστροανθεκτικής επικάλυψης των δισκίων.

Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις 1,5 micrograms/mL στο πλάσμα επιτυγχάνονται κατά μέσο όρο σε 2 ώρες μετά την κατάποση ενός δισκίου 50 mg.

H διέλευση ενός δισκίου από το στομάχι είναι πιο αργή όταν αυτό λαμβάνεται μετά από ένα γεύμα από ότι αν ληφθεί πριν, αλλά το ποσό της δικλοφενάκης που απορροφάται παραμένει το ίδιο.

Καθώς η μισή περίπου δικλοφενάκη απορροφάται κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ (φαινόμενο πρώτης διόδου), η περιοχή κάτω από την καμπύλη μετά από την από του στόματος ή του ορθού χορήγηση είναι περίπου η μισή από αυτή που επιτυγχάνεται μετά από μια ισοδύναμη παρεντερική δόση.

Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης και διασπειρόμενα

Κρίνοντας από την ανάκτηση από τα ούρα της αμετάβλητης δικλοφενάκης και των υδροξυλιομένων μεταβολιτών της, η ίδια ποσότητα δικλοφενάκης απελευθερώνεται και απορροφάται τόσο από τα γαστροανθεκτικά δισκία όσο και από τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Voltaren. Εν τούτοις, η συστηματική διαθεσιμότητα της δικλοφενάκης από τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι περίπου 82% αυτής που επιτυγχάνεται με τα γαστροανθεκτικά δισκία (πιθανώς εξ αιτίας του εξαρτώμενου από το ρυθμό απελευθέρωσης μεταβολισμό πρώτης διόδου). Ως αποτέλεσμα μιας πιο αργής απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας από τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται είναι χαμηλότερες από αυτές που παρατηρούνται μετά από τη χορήγηση γαστροανθεκτικών δισκίων.

Μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις 0,5 micrοgrams/ml ή 0,4micrograms/mL επιτυγχάνονται κατά μέσο όρο 4 ώρες μετά τη λήψη ενός δισκίου παρατεταμένης αποδέσμευσης 100 mg ή 75 mg, αντιστοίχως.

Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην απορρόφηση και τη συστηματική διαθεσιμότητα των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος 13 ng/mLμπορεί να καταγραφούν σε 24 (16) ώρες από τη χορήγηση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης 100 (75) mg.

Καθώς η μισή περίπου δικλοφενάκη απορροφάται κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ (φαινόμενο πρώτης διόδου), η περιοχή κάτω από την καμπύλη μετά από την από του στόματος ή του ορθού χορήγηση είναι περίπου η μισή από αυτή που επιτυγχάνεται μετά από μια ισοδύναμη παρεντερική δόση.

Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις είναι περίπου 22 ng/mLκατά τη θεραπεία με Voltaren δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 100 mg μια φορά την ημέρα ή με Voltaren δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 75 mg δύο φορές την ημέρα.

Υπόθετα

Η δικλοφενάκη δείχνει μια ταχεία έναρξη της απορρόφησης από τα υπόθετα, παρόλο που ο ρυθμός της απορρόφησης είναι πιο αργός από ότι με τα γαστροανθεκτικά δισκία που λαμβάνονται από το στόμα. Μετά από τη χορήγηση υπόθετων 50 mg οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται κατά μέσο όρο μέσα σε μία ώρα αλλά οι μέγιστες συγκεντρώσεις ανά δοσολογική μονάδα είναι περίπου τα δύο τρίτα αυτών που επιτυγχάνονται μετά τη χορήγηση γαστροανθεκτικών δισκίων.

Καθώς η μισή περίπου δικλοφενάκη απορροφάται κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ (φαινόμενο πρώτης διόδου), η περιοχή κάτω από την καμπύλη μετά από την από του στόματος ή του ορθού χορήγηση είναι περίπου η μισή από αυτή που επιτυγχάνεται μετά από μια ισοδύναμη παρεντερική δόση.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα κινητικής κατά την χορήγηση δικλοφενάκης, μία φορά την ημέρα για 2 εβδομάδες, σε 6 παιδιά ηλικίας 6-16 ετών με νεανική χρόνια αρθρίτιδα. Οι κινητικές παράμετροι ήταν παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων μετά από κατάλληλη διόρθωση ως προς το σωματικό βάρος των 75 kg (μόνο για τα υπόθετα των 12,5 και 25 mg).

Για όλες τις μορφές

Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά δεν μεταβάλλεται μετά από επανειλημμένη χορήγηση. Δεν παρατηρείται συσσώρευση αν τηρηθούν τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των δόσεων.

Κατανομή

Το 99,7% της δικλοφενάκης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του ορού κυρίως στην λευκωματίνη. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής υπολογίζεται σε 0,12 έως 0,17 L/kg.

Η δικλοφενάκη εισέρχεται στο αρθρικό υγρό, όπου οι μέγιστες συγκεντρώσεις μετρώνται 2 έως 4 ώρες αφότου έχουν επιτευχθεί οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής για την απέκκριση από το αρθρικό υγρό είναι 3 έως 6 ώρες. Δύο ώρες μετά την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα οι συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας είναι ήδη υψηλότερες στο αρθρικό υγρό από ότι στο πλάσμα και παραμένουν υψηλότερες για έως 12 ώρες.

Μεταβολισμός

Ο βιομετασχηματισμός της δικλοφαινάκης γίνεται εν μέρει με γλυκουρονιδίωση του ακέραιου μορίου αλλά κυρίως με μονή ή πολλαπλή υδροξυλίωση και μεθοξυλίωση, που έχει ως αποτέλεσμα αρκετούς φαινολικούς μεταβολίτες(3'hydroxy, 4'hydroxy, 5-hydroxy-, 4',5-dihydroxy-, and 3'-hydroxy-4'-methoxy-diclofenac), οι περισσότεροι από τους οποίους υπόκεινται σε σύζευξη με γλυκουρονίδια. Δύο από αυτούς τους φαινολικούς μεταβολίτες είναι βιολογικά δραστικοί αλλά σε πολύ μικρότερη έκταση από τη δικλοφενάκη.

Αποβολή

Η συνολική συστηματική κάθαρση της δικλοφενάκης από το πλάσμα είναι 263 ± 56 mL/min (μέση τιμή ± SD). Ο τελικός χρόνος ημίσεια ζωής στο πλάσμα είναι 1 έως 2 ώρες. Τέσσερεις από τους μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων και των δύο ενεργών έχουν επίσης σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα, από 1 έως 3 ώρες. Ένας μεταβολίτης, η 3'-hydroxy-4'-methoxy-diclofenac, έχει πολύ μακρύτερο χρόνο ημίσειας ζωής ,αλλά είναι ανενεργός.

Περίπου το 60% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως συζευγμένο γλυκουρονίδιο του ακέραιου μορίου και ως μεταβολίτες, οι περισσότεροι από τους οποίους μετατρέπονται επίσης σε συζευγμένα γλυκουρονίδια. Λιγότερο από 1% απεκκρίνεται ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Το υπόλοιπο της δόσης απεκκρίνεται ως μεταβολίτες μέσω της χολής στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν έχουν παρατηρηθεί εξαρτώμενες από τη ηλικία διαφορές στην απορρόφηση, το μεταβολισμό ή την απέκκριση του φαρμάκου. Εν τούτοις σε μερικούς ηλικιωμένους ασθενείς μία 15λεπτη ενδοφλέβια έγχυση είχε ως αποτέλεσμα 50% υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από τις αναμενόμενες από τα δεδομένα σε νέους υγιείς εθελοντές.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς που υποφέρουν από νεφρική ανεπάρκεια η εφαρμογή του συνήθους δοσολογικού σχήματος δεν συνεπάγεται συσσώρευση της δραστικής ουσίας. Σε κάθαρση κρεατινίνης ίση ή μικρότερη από 10 mL/min, τα υπολογιζόμενα επίπεδα πλάσματος των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 4 φορές υψηλότερα από αυτά των υγειών ατόμων. Οι μεταβολίτες τελικά απεκκρίθηκαν μέσω της χολής.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα ή μη αντιρροπούμενη κίρρωση η κινητική και ο μεταβολισμός της δικλοφενάκης είναι ο ίδιος με αυτόν των ασθενών χωρίς ηπατική νόσο.

Προκλινικά δεδομένα από μελέτες οξείας και επαναλαμβανόμενης τοξικότητας, όπως και από μελέτες γονιδιοτοξικότητας, μεταλλαξιογονικότητας και καρκινογονικότητας δεν έδειξαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους στις προτεινόμενες θεραπευτικές δόσεις. Στις καθιερωμένες προκλινικές μελέτες σε ζώα, δεν υπήρξαν στοιχεία τερατογόνου δυναμικού στον ποντικό, τον αρουραίο ή το κουνέλι.

Η δικλοφενάκη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των γονέων στον αρουραίο. Εκτός από μικρές επιδράσεις στα έμβρυα σε μητρικά τοξικές δόσεις, η προγεννητική, περιγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη του απογόνου δεν επηρεάστηκε.

Η χορήγηση ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένης της δικλοφενάκης) παρεμπόδισε την ωορρηξία στο κουνέλι και την εμφύτευση και τη δημιουργία του πλακούντα στον αρουραίο και οδήγησε σε πρόωρη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου σε κυοφορούντες αρουραίους. Μητρικά τοξικές δόσεις δικλοφενάκης σχετίστηκαν με δυστοκία, παρατεταμένη κύηση, μειωμένη εμβρυική επιβίωση και καθυστέρηση στην ενδομήτρια ανάπτυξη σε αρουραίους. Οι μικρές επιδράσεις της δικλοφαινάκης στις παραμέτρους της αναπαραγωγής και του τοκετού όπως και η σύγκλιση του αρτηριακού πόρου στη μήτρα είναι φαρμακολογικές συνέπειες της τάξης των αναστολέων της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Γονιμότητα

Όπως και με άλλα ΜΣΑΦ, η χρήση της δικλοφενάκης μπορεί να μειώσει τη γονιμότητα του θήλεος και δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν. Σε γυναίκες που παρουσιάζουν δυσκολίες σύλληψης ή που ελέγχονται για υπογονιμότητα, η διακοπή της δικλοφενάκης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

Voltaren.