KLARICID PD.C.S.INF 500MG/VIAL BTx1VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακό για συστηματική χορήγηση, μακρολίδη
Κωδικός ΑΤC: J01FA09

Η κλαριθρομυκίνη είναι ημισυνθετικό μακρολιδικό αντιβιοτικό, προϊόν υποκατάστασης της υδροξυλικής ομάδας στη θέση 6 με ομάδα CH3O στο λακτονικό δακτύλιο της ερυθρομυκίνης. Συγκεκριμένα η κλαριθρομυκίνη είναι 6-0-μεθυλερυθρομυκίνη Α. Πρόκειται για άσπρη, άοσμη σκόνη, αδιάλυτη στο νερό και διαλυτή στην αιθανόλη, μεθανόλη και ακετονιτρίλιο. Το μοριακό βάρος είναι 747,96 και η χημική δομή η ακόλουθη:

Mικροβιολογία

Η κλαριθρομυκίνη ασκεί την αντιβακτηριδιακή της δράση από τη σύνδεσή της με τις ριβοσωμιακές υπομονάδες 50S των ευαίσθητων βακτηριδίων, αναστέλλοντας έτσι την πρωτεϊνική σύνθεσή τους.

Η κλαριθρομυκίνη έχει δείξει άριστη δράση in vitro εναντίον τόσο των βακτηριδιακών στελεχών αναφοράς όσο και αυτών που απομονώνονται κατά την κλινική πράξη. Είναι πολύ δραστική εναντίον μεγάλης ποικιλίας αεροβίων και αναεροβίων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών. Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) της κλαριθρομυκίνης είναι συνήθως κατά ένα log2 δραστικότερες από τις MICs της ερυθρομυκίνης.

Τα στοιχεία in vitro και in vivo δείχνουν επίσης ότι η κλαριθρομυκίνη έχει άριστη δράση εναντίον των Legionella pneumοphila και Mycoplasma pneumoniae. Έχει βακτηριοκτόνο δράση κατά του Helicobacter pylori και η δράση αυτή είναι πιο ισχυρή σε ουδέτερο pH παρά σε όξινο. Στοιχεία in vitro και in vivo δείχνουν ότι η Κλαριθρομυκίνη είναι δραστική εναντίον κλινικώς σημαντικών μυκοβακτηριδιακών στελεχών. Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι τα στελέχη Enterobacteriaceae και Pseudomonas καθώς και άλλα μη ζυμούντα τη λακτόζη Gram αρνητικά δεν είναι ευαίσθητα στην κλαριθρομυκίνη.

Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε δραστική εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των κάτωθι μικροοργανισμών in vitro και σε κλινικές λοιμώξεις, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.1:

Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί:

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Listeria monocytogenes

Αερόβιοι Gram-Aρνητικοί μικροοργανισμοί:

Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrheae
Legionella pneumophila

Αλλοι Μικροοργανισμοί:

Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Chlamydia trachomatis

Μυκοβακτηρίδια:

Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium avium complex (MAC) που αποτελείται από:
- Mycobacterium avium
- Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium leprae
Mycobacterium kansasii

Η παραγωγή β-λακταμάσης δεν φαίνεται να επηρεάζει τη δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Τα περισσότερα στελέχη σταφυλόκοκκου ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη και οξακιλλίνη είναι ανθεκτικά και στην κλαριθρομυκίνη.

Ελικοβακτηρίδιο:

Helicobacter pylori

Σε καλλιέργειες που έγιναν πριν από τη θεραπεία, απομονώθηκε H.pylori και οι MIC’s της κλαριθρομυκίνης προσδιορίστηκαν πριν από τη θεραπεία σε 104 ασθενείς. Από αυτούς τέσσερεις ασθενείς είχαν ανθεκτικά στελέχη, δύο ασθενείς είχαν ενδιάμεσης ευαισθησίας στελέχη και 98 ασθενείς είχαν ευαίσθητα στελέχη.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία είναι άγνωστη. Η κλαριθρομυκίνη δείχνει in vitro δραστικότητα εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των ακόλουθων μικροοργανισμών. Eντούτοις, η ασφάλεια και δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης στη θεραπεία των κλινικών λοιμώξεων που οφείλονται σε αυτούς τους μικροοργανισμούς, δεν έχει ακόμη αποδειχθεί με κατάλληλες και καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί:

Streptococcus agalactiae
Streptococci (Group C, F,G)
Viridans group streptococci

Αερόβιοι Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί:

Bordetella pertussis
Pasteurella multocida

Αναεροβικοί Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί:

Clostridium perfringens
Peptococcus niger
Propionibacterium acnes

Αναεροβικοί Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Bacteroides melaninogenicus

Σπιροχαίτες:
Borrelia burgdorferi
Treponema pallidum

Καμπυλοβακτηρίδια:
Campylobacter jejuni

Ο κύριος μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης στον άνθρωπο και σε πιθήκους είναι ένας βακτηριοκτόνος δραστικός μεταβολίτης, η 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνη. Ο μεταβολίτης αυτός είναι εξίσου δραστικός ή 1-2 φορές λιγότερο δραστικός από τη μητρική ουσία για τους περισσότερους μικροοργανισμούς ενώ στον Η. influenzae παρουσιάζει διπλάσια δραστικότητα. Η μητρική ουσία και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης ασκούν είτε αθροιστική είτε συνεργιστική δράση in vitro και in vivo στον H. influenzae αναλόγως των βακτηριδιακών στελεχών.

Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε 2-10 φορές δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε πειραματικά μοντέλα ζώων με λοίμωξη. Αποδείχθηκε για παράδειγμα, δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε συστηματική λοίμωξη ποντικού, σε υποδόριο απόστημα ποντικού και σε αναπνευστικές λοιμώξεις ποντικού οφειλόμενες σε S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes και H. influenzae. Αυτή η δραστικότητα ήταν περισσότερο εμφανής σε χοίρους guinea με λοίμωξη από Legionella. Μία ενδοπεριτοναική δόση κλαριθρομυκίνης 1,6 mg/kg/ημέρα ήταν δραστικότερη από 50 mg/kg/ημέρα ερυθρομυκίνης.

Τεστ ευαισθησίας

Οι ποσοτικές μέθοδοι που προϋποθέτουν μετρήσεις της διαμέτρου της ζώνης αναστολής δίνουν την πιο ακριβή εκτίμηση της ευαισθησίας των βακτηριδίων σε αντιμικροβιακά παράγωγα. Συνιστάται μέθοδος με τη χρήση δίσκων εμποτισμένων με 15 mcg κλαριθρομυκίνης για τις δοκιμασίες ευαισθησίας (Kirby-Bauer diffusion test). Οι ερμηνείες συσχετίζουν τις διαμέτρους των ζωνών αναστολής του δίσκου ευαισθησίας με τις τιμές MIC της κλαριθρομυκίνης. Οι MIC προσδιορίζονται βάσει των μεθόδων διαλυτοποίησης με ζωμό κρέατος και άγαρ.

Με τη μέθοδο αυτή ο χαρακτηρισμός του εργαστηρίου “ευαίσθητος”, σημαίνει ότι ο παθογόνος μικροοργανισμός θεωρείται ανταποκρινόμενος στη θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός “ανθεκτικός” σημαίνει ότι δε θεωρείται πιθανό ο παθογόνος μικροοργανισμός να αποκριθεί στη θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός “μετρίως ευαίσθητο” (ή ενδιάμεσος) σημαίνει ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμάκου μπορεί να είναι αμφίβολο ή ότι ο μικροοργανισμός θα μπορούσε να είναι ευαίσθητος σε μεγαλύτερες δόσεις. Ευαίσθητος είναι όταν η MIC είναι <2 μg/ml του φαρμάκου και ανθεκτικός όταν η MIC είναι >8 μg/ml.

Αποβολή

Η φαρμακοκινητική της κλαριθρομυκίνης χορηγούμενης από το στόμα έχει μελετηθεί διεξοδικά σε διάφορα είδη ζώων και σε ενήλικες και απεδείχθη ότι είναι μη γραμμική. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη απορροφάται εύκολα και γρήγορα με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τάξεως των 50%. Δεν διαπιστώθηκε συσσώρευση ή τροποποίηση του μεταβολισμού της σε κανένα είδος ζώων κατά τις πολλαπλές χορηγήσεις. Η λήψη τροφής λίγο πριν από τη χορήγηση, αυξάνει τη Βιοδιαθεσιμότητα της κλαριθρομυκίνης κατά 25%.

Κατανομή, Βιομετασχηματισμός και Αποβολή

In vitro

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο κατά 70% περίπου σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις των 0,45 έως 4,5 mcg/ml. Η μείωση της δέσμευσής της στο 41% για συγκεντρώσεις των 45,0 mcg/ml ερμηνεύεται πιθανώς ως κορεσμός των σημείων δέσμευσης. Αλλά, το φαινόμενο αυτό παρατηρήθηκε μόνο σε συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης κατά πολύ μεγαλύτερες από τα θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου.

In vivo

Τα αποτελέσματα μελετών σε ζώα έδειξαν ότι η στάθμη της κλαριθρομυκίνης σε όλους τους ιστούς εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος ήταν πολλαπλάσια της στάθμης του φαρμάκου στην κυκλοφορία. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν κυρίως στο ήπαρ και στον πνεύμονα όπου η αναλογία ιστού προς πλάσμα (Ι/Π) έφθασε 10 ως 20.

Yγιείς εθελοντές

Σε μια κλινική μελέτη σε εθελοντές η κλαριθρομυκίνη I.V. χορηγήθηκε σε δόσεις των 75, 125, 250 ή 500 mg σε διάλυμα 100 ml για 30 λεπτά και σε δόσεις 500, 750 ή 1000 mg σε διάλυμα 250 ml για 60 λεπτά. Η μέση ανώτερη συγκέντρωση (C_max) της κλαριθρομυκίνης κυμάνθηκε από 5,16 μg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 9,40 μg/ml μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών). Η μέση ανώτερη συγκέντρωση (C_max) της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης κυμάνθηκε από 0,66 μg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 1,06 μg/ml μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών).

Η μέση τελική ημίσεια ζωή της μητρικής ουσίας στο πλάσμα, ήταν δοσοεξαρτώμενη και κυμάνθηκε από 3,8 ώρες μετά από δόση 500 mg μέχρι 4,5 ώρες μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής του 14-ΟΗ μεταβολίτη στο πλάσμα έδειξε κάποια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις μεγαλύτερες δόσεις και κυμάνθηκε από 7,3 ώρες μετά από δόση 500 mg μέχρι 9,3 ώρες μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών). Η μέση AUC έδειξε μία μη γραμμική δοσοεξαρτώμενη αύξηση για τη μητρική ουσία της τάξεως των 22,29 h.g/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 53,26 h^g/ml μετά από δόση 1000 mg. Η μέση AUC για την 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνη κυμάνθηκε από 8,16 h.μg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 14,76 h.μg/ml μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών).

Σε μία κλινική μελέτη 7 ημερών χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις κλαριθρομυκίνης I.V των 125 και 250 mg σε τελικό διάλυμα 100 ml για περίοδο 30 λεπτών και 500 και 750 mg σε τελικό διάλυμα 250 ml για περίοδο 60 λεπτών. Οι δόσεις χορηγήθηκαν κάθε 12 ώρες.

Σε αυτή τη μελέτη η μέση τιμή της συγκέντρωσης της κλαριθρομυκίνης (C_max) σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκε από 5,5 μg/ml μετά από δόση 500 mg σε 8,6 μg/ml μετά από δόση 750 mg. Η μέση τελική ημίσεια ζωή ήταν 5,3 ώρες μετά από έγχυση δόσης 500 mg για περίοδο 60 λεπτών και 4.8 ώρες μετά από δόση 750 mg για 60 λεπτά.

Η παρατηρούμενη μέση τιμή C_max σε σταθερή κατάσταση για τον 14-ΟΗ μεταβολίτη ήταν 1,02 μg/ml μετά από δόση 500 mg και 1,37 μg/ml μετά από δόση 750 mg. Οι μέσοι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής για το μεταβολίτη ήταν 7,9 και 5,4 ώρες για τις δόσεις των 500 και 750 mg αντίστοιχα. Δεν διαπιστώθηκε τάση δοσοεξάρτησης.

Με 250 mg δύο φορές την ημέρα από στόματος, οι μέγιστες στάθμες κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται μετά από 2-3 ημέρες και είναι κατά μέσον όρο 1 mcg/ml για την κλαριθρομυκίνη και 0,6 mcg/ml για τον 14-ΟΗ-μεταβολίτη. Η βιολογική ημιπερίοδος ζωής για τη μητρική ουσία και το μεταβολίτη είναι 3-4 ώρες και 5-6 ώρες, αντιστοίχως.

Με 500 mg δύο φορές την ημέρα από στόματος, η C_max της κλαριθρομυκίνης και της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν με την πέμπτη δόση. Μετά την πέμπτη και την έβδομη δόση η C_max κλαριθρομυκίνης και 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση είναι της τάξης των 2,7 με 2,9 mcg/ml και 0,88 με 0,83 mcg/ml, αντιστοίχως. Σ‘ αυτή τη δοσολογία η ημιπερίοδος ζωής της μητρικής ουσίας είναι 4,5 με 4,8 ώρες και της 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης είναι 6.9 με 8,7 ώρες. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι στάθμες της 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης δεν αυξάνονται κατ’ ανάλογο τρόπο με την αύξηση της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης ενώ η φαινoμενική ημιπερίοδος ζωής τόσο της κλαριθρομυκίνης όσο και του υδροξυλιωμένου μεταβολίτη της, δείχνει αυξητική τάση σε μεγαλύτερες δοσολογίες. Αυτή η μη-γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης σε συνδυασμό με τη γενική ελάττωση του σχηματισμού προϊόντων 14-υδροξυλίωσης και Ν-απομεθυλίωσης σε μεγαλύτερες δοσoλογίες δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της κλαριθρομυκίνης υπόκειται σε κορεσμό σ' αυτές τις υψηλές δοσολογίες.

Ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα ήταν το επιμερές 14 (Κ)ΟΗκλαριθρομυκίνη με υψηλότερα επίπεδα της τάξεως των 0,5 μg/ml και 1,2 μg/ml μετά από του στόματος δόσεις 250 και 1200 mg αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση από στόματος εφάπαξ δόσεων 250 ή 1200 mg η απομάκρυνση της κλαριθρομυκίνης από τα ούρα αντιστοιχεί στο 37,9% της μικρότερης δόσης και στο 46,0% της μεγαλύτερης. Η αποβολή της κλαριθρομυκίνης από τα κόπρανα είναι 40,2 και 29,1% αντιστοίχως.

Ασθενείς

Η κλαριθρομυκίνη και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης της κατανέμονται ευρύτατα στους ιστούς και στα υγρά του οργανισμού. Περιορισμένα δεδομένα από μικρό αριθμό ασθενών έδειξαν ότι, μετά από per os χορήγηση, η κλαριθρομυκίνη δεν επιτυγχάνει σημαντικές συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (σε ασθενείς με φυσιολογικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν της τάξεως του 1 έως 2% των αντιστοίχων επιπέδων στο πλάσμα). Οι συγκεντρώσεις των ιστών είναι συνήθως πολλαπλάσιες από τις συγκεντρώσεις του ορού. Παραδείγματα αντιστοίχων συγκεντρώσεων σε ιστούς και στον ορό δίνονται παρακάτω:

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε μια μελέτη συγκρίθηκε μια ομάδα υγιών εθελοντών με μια ομάδα ασθενών με ηπατική ανεπάρκεια σε δόση των 250 mg 2 φορές την ημέρα επί 2 ημέρες και μία επιπλέον δόση την τρίτη ημέρα. Τα επίπεδα στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση και η γενική κάθαρση της κλαριθρομυκίνης δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Αντιθέτως, οι συγκεντρώσεις του 14-ΟΗ-μεταβολίτου σε σταθερή κατάσταση ήταν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία.

Η μείωση της 14-υδροξυλίωσης της μητρικής ουσίας αντισταθμίστηκε εν μέρει με αντίστοιχη αύξηση της νεφρικής κάθαρσης της τελευταίας, με αποτέλεσμα τα παρόμοια επίπεδα κλαριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι δεν χρειάζεται τροποποίηση της δοσολογίας σε άτομα με μέτρια ή και βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας εφόσον η νεφρική λειτουργία τους είναι φυσιολογική.

Νεφρική ανεπάρκεια

Πραγματοποιήθηκε επίσης μελέτη πολλαπλών δόσεων με δισκία κλαριθρομυκίνης των 500 mg, με σκοπό την αξιολόγηση και σύγκριση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς του φαρμάκου σε άτομα με ακέραια νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Τα επίπεδα πλάσματος, η ημιζωή, η C_max και η C_min καθώς και οι AUCs τόσο της κλαριθρομυκίνης όσο και του 14-ΟΗ-μεταβολίτου παρουσίασαν αύξηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η κάθαρση και η αποβολή του καλίου από τα ούρα παρουσίασαν μείωση. Η διαφορά στις παραμέτρους αυτές ήταν ανάλογη με το βαθμό της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Όσο βαρύτερη ήταν η νεφρική ανεπάρκεια, τόσο μεγαλύτερη ήταν η διαφορά (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένα άτομα

Έγινε επίσης μια μελέτη για αξιολόγηση και σύγκριση της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής της κλαριθρομυκίνης σε πολλαπλές δόσεις των 500 mg από το στόμα σε ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες έναντι νεαρών υγιών αρρένων ατόμων. Στην ομάδα των ηλικιωμένων, οι στάθμες πλάσματος ήταν ψηλότερες και η αποβολή βραδύτερη απ‘ ότι στην ομάδα των νεωτέρων ατόμων, τόσο για το μητρικό φάρμακο όσο και για την 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνη. Δεν υπήρχε όμως διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όταν η νεφρική κάθαρση του φαρμάκου συσχετίσθηκε με τις τιμές κάθαρσης κρεατινίνης. Από τα αποτελέσματα αυτά συμπεραίνεται ότι η χορήγηση της κλαριθρομυκίνης τροποποιείται μόνο σύμφωνα με τη νεφρική λειτουργία των ασθενών και όχι με την ηλικία τους καθ’ εαυτή.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με λοιμώξεις από Mycobacterium avium

Παρόλο που δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα διαθέσιμα στοιχεία για τη χρήση της κλαριθρομυκίνης I.V. στις μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις, υπάρχουν στοιχεία φαρμακοκινητικής από τη χρήση δισκίων κλαριθρομυκίνης στις λοιμώξεις αυτές.

Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στον ορό του αίματος και της 14-ΟΗ-καλριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση, που παρατηρήθηκαν μετά από χορήγηση συνήθους δοσολογίας κλαριθρομυκίνης σε ενήλικες ασθενείς με HIV λοίμωξη, ήσαν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν και στους υγιείς εθελοντές. Στις υψηλότερες όμως δόσεις που μπορεί να απαιτηθούν για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από άτυπα μυκοβακτηρίδια, οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν πολύ μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στις συνήθεις δόσεις.

Σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV και σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι τιμές C_max κυμάνθηκαν μεταξύ 2 και 4 mcg/ml, και 5 έως 10 mcg/ml στις αντίστοιχες δοσολογίες της κλαριθρομυκίνης των 1000 και 2000 mg την ημέρα που χορηγήθηκαν σε δύο δόσεις. Η ημιπερίοδος ζωής παρουσίασε αυξητική τάση στις μεγαλύτερες αυτές δόσεις σε σύγκριση με αυτή που παρατηρείται με τις συνήθεις δόσεις σε υγιή άτομα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος και η μεγαλύτερη ημιπερίοδος ζωής της κλαριθρομυκίνης που παρατηρούνται στις δόσεις αυτές συμφωνούν με τη γνωστή μη-γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης.

Κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις

Μία προκαταρκτική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (μερικοί από αυτούς ήταν HIV οροθετικοί) με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις έδειξε ότι η κλαριθρομυκίνη ήταν μία ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία όταν χορηγούνταν είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη ή διδεοξυϊνοσίνη. Το παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης χορηγήθηκε με δόση 7,5 ή 15 ή 30 mg/kg ανά ημέρα σε δύο διηρημένες δόσεις.

Παρατηρήθηκαν μερικές στατιστικώς σημαντικές επιδράσεις στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε με αντιρετροϊκούς παράγοντες. Εντούτοις, αυτές οι μεταβολές ήταν ήσσονος σημασίας και δεν αξιολογούνται ως κλινικά σημαντικές. Δόσεις κλαριθρομυκίνης έως και 30 mg/kg ανά ημέρα αποδείχθηκαν καλά ανεκτές.

Η κλαριθρομυκίνη ήταν αποτελεσματική στη θεραπεία των διάχυτων λοιμώξεων από M. avium complex σε παιδιατρικούς ασθενείς με AIDS, ενώ σε μερικούς ασθενείς αποδείχθηκε συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε χρονικό διάστημα πάνω από 1 έτος.

Kλινική εμπειρία σε ασθενείς με μη-μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις

Σε κλινικές μελέτες, δόση κλαριθρομυκίνης 7,5 mg/kg βάρους σε δύο διηρημένες δόσεις (bid) αποδείχτηκε ασφαλής και αποτελεσματική στη θεραπεία των παιδιατρικών ασθενών με λοιμώξεις για τις οποίες απαιτείται από του στόματος αντιβιοτική θεραπεία. Έχουν αξιολογηθεί πάνω από 1200 παιδιά, ηλικίας από 6 μηνών έως 12 ετών, με μέση ωτίτιδα, φαρυγγίτιδα, λοιμώξεις του δέρματος και λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος.

Σε αυτές τις μελέτες, δόση κλαριθρομυκίνης 7,5 mg/kg βάρους σε δύο διηρημένες δόσεις (bid) έδειξε συγκρίσιμη κλινική και βακτηριολογική αποτελεσματικότητα σε παράγοντες αναφοράς που περιελάμβαναν πενικιλλίνη V, αμοξυκιλλίνη, αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό, ερυθρομυκίνη αιθυλσουκκινική, κεφακλόρη και κεφαδροξίλη.

Σύγχρονη χορήγηση με ομεπραζόλη

Πραγματοποιήθηκε μελέτη με κλαριθρομυκίνη στη δοσολογία των 500 mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ομεπραζόλη 40 mg εφάπαξ ημερησίως. Κατά τη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης ως μονοθεραπείας σε δοσολογία 500 mg 3 φορές ημερησίως και σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι μέσες τιμές της C_max και C_min ήταν της τάξεως των 3,8 μg/ml και 1,8 μg/ml αντίστοιχα. Επίσης οι μέσες τιμές της AUC g της κλαριθρομυκίνης ήταν 22,9 μg x h/ml, του Tmax και της ημιπεριόδου ζωής ήταν 2,1 h και 5,3 h αντίστοιχα.

Στην ίδια μελέτη όταν χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη 500 mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με την ομεπραζόλη στη δοσολογία των 40 mg εφάπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε αύξηση της ημιπεριόδου ζωής και AUC της ομεπραζόλης. Στο σύνολο των εθελοντών η μέση AUC της ομεπραζόλης αυξήθηκε κατά 89% και η μέση ημιπερίοδος ζωής της κατά 34% κατά τη σύγχρονη χορήγησή της με κλαριθρομυκίνη σε σύγκριση με τη χορήγησή της ομεπραζόλης μόνης. Κατά τη χορήγησή της με την ομεπραζόλη και σε σταθεροποιημένη κατάσταση η C_max, C_min και AUC της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκαν κατά 10%, 27% και 15% αντίστοιχα σε σύγκριση με τις τιμές που επετεύχθησαν κατά τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με placebo.

Σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στη γαστρική βλέννα 6 ώρες μετά από τη χορήγησή της ήταν κατά 25 φορές μεγαλύτερες στην ομάδα θεραπείας κλαριθρομυκίνης- ομεπραζόλης σε σύγκριση με την ομάδα κλαριθρομυκίνης μόνης. Έξι ώρες μετά τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης στο γαστρικό ιστό υπήρξαν 2 φορές μεγαλύτερες κατά τη σύγχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και ομεπραζόλης σε σύγκριση με τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με placebo.

Οξεία τοξικότητα

Σε δύο διαφορετικές μελέτες σε ποντίκια η LD₅₀ της κλαριθρομυκίνης I.V. ήταν της τάξεως των 184 mg/kg και 227 mg/kg. Αυτή ήταν μερικές φορές υψηλότερη από την LD₅₀ σε αρουραίους (64 mg βάσης/kg). Οι τιμές αυτές ήταν χαμηλότερες από τις αντίστοιχες τιμές μετά από χορήγηση μέσω άλλων οδών σε ποντίκια. Συμπτώματα τοξικότητας και στα δύο πειραματόζωα ήσαν: μειωμένη δραστηριότητα, αταξία, ακούσιες κινήσεις, τρόμος, δύσπνοια και σπασμοί.

Η αυτοψία και οι ιστοπαθολογικές εξετάσεις των επιζώντων ποντικών της μελέτης όπου διαπιστώθηκε μια LD₅₀ των 184 mg/kg δεν έδειξε αλλαγές συσχετιζόμενες με τη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης I.V. Όμως στις άλλες μελέτες σε ποντικούς και αρουραίους υπήρξαν εμφανή ευρήματα πνευμονικού οιδήματος με σημεία διάχυτου σκούρου κόκκινου αποχρωματισμού των πνευμονικών λοβών σε μερικά ζώα που πέθαναν άμεσα. Παρόλο που η χορήγηση του φαρμάκου είχε παρόμοια αποτελέσματα και στους ποντικούς και στους αρουραίους, ήταν περισσότερο τοξική στους αρουραίους. Ο ακριβής μηχανισμός τοξικότητας δεν μπόρεσε να προσδιορισθεί. Παρόλο που τα σημεία οξείας τοξικότητας έδειξαν αντίδραση από το κεντρικό νευρικό σύστημα, τα εμφανή ευρήματα της νεκροψίας έδειξαν αλλαγές στους πνεύμονες σε μερικούς ποντικούς και αρουραίους.

Η οξεία τοξικότητα ενδοφλέβιας χορήγησης μερικών μεταβολιτών εκτιμήθηκε στους ποντικούς και αναφέρεται στον κάτωθι πίνακα:

Τα συμπτώματα τοξικότητας περιελάμβαναν αναστολή της κίνησης, αναπνευστική δυσχέρεια και κλονικούς σπασμούς. Είναι προφανές ότι η τοξικότητα των μεταβολιτών αυτών είναι συγκρίσιμη με εκείνη της κλαριθρομυκίνης τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά.

Οξύς φλεβικός ερεθισμός

Τα διαλύματα κλαριθρομυκίνης I.V. αξιολογήθηκαν για πιθανή αιτία ερεθισμού στις επιφανειακές φλέβες αυτιού κουνελιών. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση εφάπαξ δόσεων πολύ υψηλών συγκεντρώσεων (7,5 έως 30 mg βάση/ml) ήταν μετρίως ερεθιστικές.

Υποξεία τοξικότητα

Μελέτες υποξείας τοξικότητας, διάρκειας πλέον του ενός μηνός, με ενδοφλέβια χορήγηση και σε δόσεις 15, 50 και 160 mg/kg βάρους την ημέρα, πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και 5, 15 και 40 mg/kg βάρους την ημέρα σε πιθήκους. Οι υψηλότερες δόσεις που χορηγήθηκαν στις μελέτες προσδιορισμού του θεραπευτικού εύρους στους αρουραίους (εύρος 20-640 mg/kg/ημέρα) και στους πιθήκους (εύρος 5-80 mg/kg/ημέρα) έδειξαν συστηματική τοξικότητα στο ήπαρ, χοληφόρα και νεφρούς. Αυτά είναι τα ίδια με τα όργανα στόχους που βρέθηκαν στις μελέτες όπου χορηγήθηκε η κλαριθρομυκίνη από του στόματος.

Η εμφάνιση σοβαρού φλεβικού ερεθισμού στις μελέτες διάρκειας ενός μηνός στους αρουραίους και στους πιθήκους με δόσεις 160 mg/kg βάρους και 40 mg/kg βάρους αντίστοιχα δεν επέτρεψαν τη χορήγηση αρκετά υψηλών δόσεων ώστε να αποδειχθεί η τοξικότητα στα όργανα στόχους. Αυτό συνέβη παρά τις προσπάθειες αύξησης της δόσης, αυξάνοντας τον όγκο και μειώνοντας την ταχύτητα έγχυσης.

Οι ατοξικές δόσεις σε αρουραίους και πιθήκους που προσδιορίστηκαν στις μελέτες υποξείας τοξικότητας διάρκειας ενός μηνός ήταν 50 και 15 mg/kg/ημέρα αντίστοιχα και αυτό οφειλόταν στο φλεβικό ερεθισμό σε υψηλότερες δόσεις.

Εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους

Χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη βάση ενδοφλεβίως σε αρουραίους σε δόση 15, 50 και 160 mg Zkg/ημέρα μέσω της φλέβας στην ουρά. Διαπιστώθηκαν σημαντικά συμπτώματα τοξικότητας στη μητέρα σε δόσεις 160 mg/kg/ημέρα (μείωση βάρους και μειωμένη πρόσληψη τροφής) και σε δόσεις 50 mg/kg/ημέρα (μειωμένη πρόσληψη τροφής). Τοπική επίδραση στα πειραματόζωα που έλαβαν υψηλές δόσεις περιελάμβανε πρησμένη, μωλωπισμένη, νεκρωτική και απώλεια τμήματος της ουράς. Δεν σημειώθηκε επίδραση στο σημείο εμφύτευσης των εμβρύων ή στις εμβρυϊκές απορροφήσεις. Δεν διαπιστώθηκαν σπλαχνικές ή σκελετικές ανωμαλίες οφειλόμενες στη χορήγηση του φαρμάκου εκτός από δοσοεξαρτώμενη τάση στην αύξηση του ποσοστού των αρσενικών εμβρύων στα οποία δεν είχαν κατέλθει οι όρχεις. Ως εκ τούτου, παρά τη σημαντική τοξικότητα στη μητέρα που εκδηλώθηκε με φλεβικό ερεθισμό, μειωμένη πρόσληψη τροφής και μείωση του βάρους δε διαπιστώθηκε εμβρυοτοξικότητα, εμβρυοθνησιμότητα ή τερατογένεση με οποιαδήποτε δόση.

Εμβρυοτοξικότητα στα κουνέλια

Σε ομάδες ζευγαρωμένων κουνελιών δόθηκε κλαριθρομυκίνη βάση ενδοφλεβίως σε δόσεις 3, 10 και 30 mg/kg/ημέρα. Ένα θηλυκό στο οποίο χορηγήθηκε δόση 3 mg/kg/ημέρα πέθανε στην 29η ημέρα της κύησης. Παρατηρήθηκε φλεβικός ερεθισμός στις ομάδες ελέγχου και στις ομάδες υπό θεραπεία. Η εμφάνιση και η σοβαρότητα του ερεθισμού συσχετίσθηκαν άμεσα με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο διάλυμα χορήγησης. Συμπτώματα τοξικότητας στη μητέρα εμφανίσθηκαν σε δόσεις 30 mg/kg/ημέρα (μείωση βάρους και μειωμένη πρόσληψη τροφής). Η συχνότητα των αποβολών στην ομάδα θεραπείας με 30 mg/kg/ημέρα ήταν σημαντικά υψηλότερη από την αντίστοιχη της ομάδας ελέγχου, αλλά όλα τα αποβληθέντα έμβρυα βρέθηκαν κατά το πλείστον φυσιολογικά. Οι ατοξικές δόσεις για τη μητέρα και το έμβρυο ήσαν αντίστοιχα 10 και 30 mg/kg/ημέρα.

Εμβρυοτοξικότητα στους πιθήκους

Έχει παρατηρηθεί ότι η κλαριθρομυκίνη προκαλεί αποβολή του εμβρύου όταν χορηγείται περίπου στο δεκαπλάσιο της συνήθους ανώτατης ημερήσιας δόσης στον άνθρωπο (500 mg δύο φορές την ημέρα), αρχίζοντας τη θεραπεία κατά την 20^ή ημέρα της κύησης. Αυτή η δράση έχει αποδοθεί στην τοξικότητα του φαρμάκου στη μητέρα στις πολύ υψηλές δόσεις. Μια συμπληρωματική μελέτη σε εγκύους πιθήκους και σε δόσεις περίπου 2.5 έως 5 φορές μεγαλύτερες της συνήθους μέγιστης ημερήσιας δόσης (500 mg δύο φορές την ημέρα) δεν προκάλεσε βλάβη στο κύημα.

Mεταλλαξιογένεση

Μελέτες για αξιολόγηση του μεταλλαξιογόνου δυναμικού της κλαριθρομυκίνης πραγματοποιήθηκαν σε δοκιμασίες τόσο με μη ενεργοποιημένα όσο και με ενεργοποιημένα μιτοχόνδρια ήπατος επιμύων (Ames Test). Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών δεν έδειξαν μεταλλαξιογόνο δυναμικό σε συγκεντρώσεις του φαρμάκου μέχρι το πολύ 25 mcg ανά τρυβλίο. Σε συγκέντρωση των 50 mcg, το φάρμακο ήταν τοξικό για όλα τα στελέχη που δοκιμάστηκαν.

KLARICID.