TOBREX 2X EY.DRO.SOL 0,3% (3MG/ML) BTx1 FLx5ML

Φαρµακοθεραπευτική Κατηγορία: Οφθαλμικά, αντιµικροβιακά, αντιβιοτικά
Κωδικός ATC: S01AA12

Μηχανισμός δράσης

Η τοµπραµυκίνη είναι ένα ισχυρό, ευρέος φάσµατος, ταχείας δράσεως, βακτηριοκτόνο, αµινογλυκοσιδικό αντιβιοτικό. Ασκεί την κύρια δράση του στα βακτηριακά κύτταρα, αναστέλλοντας τη σύνδεση και σύνθεση πολυπεπτιδίων στο ριβόσωµα.

Μηχανισμός αντίστασης

Η αντίσταση στην τομπραμυκίνη συμβαίνει μέσω δύο κύριων μηχανισμών: (α) της παρεμβολής στη μεταφορά της τομπραμυκίνης μέσα στο κύτταρο, και (β) της απενεργοποίησης της τομπραμυκίνης από διάφορα τροποποιητικά των αμινογλυκοσιδών ένζυμα, όπως αδενυλάσες, φωσφορυλάσες και ακετυλάσες. Οι γενετικές πληροφορίες για την παραγωγή ενζύμων απενεργοποίησης μπορούν να βρίσκονται στο βακτηριακό χρωμόσωμα ή σε πλασμίδια. Μπορεί να εμφανιστεί διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ των αμινογλυκοσιδών.

Όρια ευαισθησίας και αντίστασης

Τα όρια ευαισθησίας και αντοχής και το in vitro εύρος, όπως αναφέρεται παρακάτω, βασίζονται στη συστηματική χρήση. Αυτά τα όρια ευαισθησίας και αντοχής μπορεί να μην ισχύουν για την τοπική οφθαλμική χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος, καθώς τοπικά προκύπτουν υψηλότερες συγκεντρώσεις και οι τοπικές φυσικές/χημικές καταστάσεις μπορούν να επηρεάσουν τη δραστικότητα του προϊόντος στο σημείο χορήγησης. Σύμφωνα με το EUCAST, τα ακόλουθα όρια ευαισθησίας και αντοχής ορίζονται για την τομπραμυκίνη:

Enterobacteriaceae S ≤ 2 mg/L, R > 4 mg/L
Pseudomonas spp. S ≤ 4 mg/L, R > 4 mg/L
Acinetobacter spp. S ≤ 4 mg/L, R > 4 mg/L
Staphylococcus spp. S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L
Ανεξαρτήτου είδους S ≤ 2 mg/L, R > 4 mg/L

Αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων

Οι πληροφορίες που αναφέρονται παρακάτω παρέχουν μόνο κατά προσέγγιση οδηγίες για το κατά πόσο είναι πιθανό οι μικροοργανισμοί να είναι ευαίσθητοι στην τομπραμυκίνη που περιέχεται στο TOBRADEX. Εδώ παρουσιάζονται τα βακτηριακά είδη που έχουν ανακτηθεί από εξωτερικές λοιμώξεις του οφθαλμού, όπως αυτές που παρατηρούνται στην επιπεφυκίτιδα. Η αποτελεσματικότητα της τομπραμυκίνης έναντι των μικροοργανισμών που αναφέρονται παρακάτω καταδείχθηκε σε in vitro μελέτες. Η εξάπλωση της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και με το χρόνο για επιλεγμένα είδη, και είναι επιθυμητές τοπικές πληροφορίες για την αντοχή, ιδιαίτερα κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Εάν αυτό είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικού, όταν η τοπική εξάπλωση της αντοχής είναι τέτοια, ώστε να είναι αμφισβητήσιμο το όφελος της τομπραμυκίνης, σε ορισμένους τουλάχιστον τύπους λοιμώξεων.

ΣΥΧΝΑ ΕΥΑΙΣΘΗΤΑ ΕΙΔΗ:

Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:
Corynobacterium spp.
Stapylococcus aureus (ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη – MSSA)
Staphylococcus epidermidis (ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη)
Άλλοι κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Acinetobacter calcoaceticus
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Haemophilus aegyptius
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Moraxella lacunata
Ορισμένα είδη Neisseria
Proteus mirabilis
Τα περισσότερα στελέχη του Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa

ΕΓΓΕΝΩΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ:

Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:
Enterococcus spp.
Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη – MRSA)
Staphylococcus epidermidis (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus spp.

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί:
Αυστηρά αναερόβιοι μικροοργανισμοί

Άλλοι μικροοργανισμοί:
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.

Μελέτες βακτηριακής ευαισθησίας δείχνουν ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, οι μικροοργανισμοί που είναι ανθεκτικοί στη γενταμικίνη διατηρούν την ευαισθησία στην τομπραμυκίνη.

Δεδομένα από κλινικές μελέτες

Αθροιστικά δεδομένα ασφάλειας από κλινικές μελέτες παρουσιάζονται στην παράγραφο 4.8.

Πληθυσμός ηλικιωμένων

Δεν έχουν παρατηρηθεί συνολικές κλινικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ των ηλικιωμένων και άλλων πληθυσμών ενηλίκων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Πάνω από 600 παιδιατρικοί ασθενείς περιελήφθησαν σε 10 κλινικές μελέτες με οφθαλμικές σταγόνες ή οφθαλμική αλοιφή τομπραμυκίνης για τη θεραπεία βακτηριακής επιπεφυκίτιδας, βλεφαρίτιδας ή βλεφαροεπιπεφυκίτιδας. Η ηλικία των ασθενών αυτών κυμαινόταν από 1 έως 18 έτη. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συγκρίσιμο με εκείνο των ενηλίκων ασθενών. Για παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους, δεν μπορεί να γίνει σύσταση στη δοσολογία λόγω έλλειψης δεδομένων.

Απορρόφηση

Η τομπραμυκίνη απορροφάται σε χαμηλά επίπεδα στον κερατοειδή και τον επιπεφυκότα όταν χορηγείται μέσω της τοπικής οφθαλμικής οδού. Μετά από τοπική χορήγηση 0,3% w/v τομπραμυκίνης επιτυγχάνεται μέγιστη συγκέντρωση 3 µg/mL στο υδατοειδές υγρό μετά από 2 ώρες, η οποία ακολουθήθηκε από ταχεία μείωση. Επιπλέον, η συστηματική απορρόφηση της τομπραμυκίνης στον άνθρωπο είναι χαμηλή μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση. Ωστόσο, η τοπική οφθαλμική τομπραμυκίνη 0,3% w/v μεταφέρει 527 ± 428 μg/mL τομπραμυκίνης στα ανθρώπινα δάκρυα μετά από μία δόση. Η οφθαλμική επιφανειακή συγκέντρωση γενικά υπερβαίνει την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) των περισσότερων ανθεκτικών στελεχών που έχουν απομονωθεί (MIC > 64 µg/mL).

Κατανομή

Ο συστηματικός όγκος κατανομής είναι 0,26 L/kg στον άνθρωπο. Η σύνδεση της τομπραμυκίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι χαμηλή, σε ποσοστό 0-30%.

Βιομετασχηματισμός

Η τομπραμυκίνη απεκκρίνεται στα ούρα κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο.

Αποβολή

Η τομπραμυκίνη απεκκρίνεται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό στα ούρα μέσω της σπειραματικής διήθησης, κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Η συστηματική κάθαρση της τομπραμυκίνης ήταν 1,45 ± 0,19 mL/min×kg για τους ασθενείς με φυσιολογικό βάρος μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και η συστηματική της κάθαρση μειώθηκε αναλογικά προς τη νεφρική λειτουργία. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τομπραμυκίνης είναι περίπου 2 ώρες.

Γραμμική/μη γραμμική φαρμακοκινητική

Η οφθαλμική ή η συστηματική απορρόφηση με αυξανόμενες χορηγούμενες συγκεντρώσεις μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση της τομπραμυκίνης δεν έχουν ελεγχθεί. Επομένως, η γραμμικότητα της έκθεσης με την τοπική οφθαλμική δόση δεν μπορεί να καθοριστεί.

Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής (ΦΚ/ΦΔ)

Δεν έχει προσδιοριστεί συγκεκριμένη σχέση ΦΚ/ΦΔ για το TOBREX 2x. Δημοσιευμένες in vitro και in vivo μελέτες έχουν δείξει ότι η τομπραμυκίνη παρουσιάζει παρατεταμένη δράση μετά από τη χορήγησή της, η οποία καταστέλλει αποτελεσματικά τη βακτηριακή ανάπτυξη, παρά τις χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Μελέτη συστηματικής χορήγησης της τομπραμυκίνης έχουν αναφέρει υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις με το σχήμα μίας εφάπαξ ημερήσιας δόσης σε σύγκριση με το σχήμα πολλαπλών ημερήσιων δόσεων. Ωστόσο, με βάση τις τρέχουσες ενδείξεις, η συστηματική χορήγηση μίας εφάπαξ ημερήσιας δόσης είναι εξίσου αποτελεσματική με τη χορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων. Η τομπραμυκίνη παρουσιάζει αντιμικροβιακή δράση εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα επιτυγχάνεται με αυξανόμενα επίπεδα αντιβιοτικού πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) ή την ελάχιστη βακτηριοκτόνο συγκέντρωση (MBC).

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της τομπραμυκίνης με τη χρήση οφθαλμικών σταγόνων δεν έχει μελετηθεί στους συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών.

Επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική

Δεν υπάρχει αλλαγή στη φαρμακοκινητική της τομπραμυκίνης στους ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους ενήλικες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι αμινογλυκοσίδες, συμπεριλαμβανομένης της τομπραμυκίνης, έχουν χρησιμοποιηθεί συχνά σε παιδιά, βρέφη και νεογνά για τη θεραπεία σοβαρών Gram-αρνητικών λοιμώξεων. Το TOBREX 2x είναι εγκεκριμένο για χρήση σε παιδιά. Η κλινική φαρμακολογία της τομπραμυκίνης σε παιδιά έχει περιγραφεί μετά από τη συστηματική χορήγηση. Η ολική κάθαρση αυξανόταν και ο όγκος κατανομής μειωνόταν με την ηλικία, ενώ βρέθηκαν χαμηλότερες τιμές C_max σε σχέση με τους ενήλικες.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο από τοπική οφθαλμική έκθεση στην τομπραμυκίνη με βάση μελέτες τοπικής οφθαλμικής τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας ή καρκινογένεσης. Επιδράσεις σε μη κλινικές αναπαραγωγικές και αναπτυξιακές μελέτες με τομπραμυκίνη παρατηρήθηκαν μόνο σε επίπεδα έκθεσης που θεωρήθηκαν αρκετά υψηλότερα από τη μέγιστη οφθαλμική δόση στον άνθρωπο, καταδεικνύοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για να αξιολογήσουν την επίδραση από τοπική οφθαλμική χορήγηση του TOBREX 2x στην ανθρώπινη γονιμότητα.

TOBREX 2x 0,3% w/v, οφθαλμικές σταγόνες, διάλυµα.