Εικοσιπενταενοϊκό οξύ

Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο είναι ένας σταθερός αιθυλεστέρας του ω-3 λιπαρού οξέος εικοσιπενταενοϊκού οξέος (EPA). Οι μηχανισμοί δράσης που συντελούν στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Οι μηχανισμοί είναι πιθανώς πολυπαραγοντικοί, συμπεριλαμβανομένων του βελτιωμένου λιποπρωτεϊνικού προφίλ με μείωση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών, των αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών επιδράσεων, της μείωσης της συσσώρευσης μακροφάγων, της βελτιωμένης ενδοθηλιακής λειτουργίας, του αυξημένου πάχους/σταθερότητας της ινώδους κάψας και των αντιαιμοπεταλιακών επιδράσεων. Καθένας από αυτούς τους μηχανισμούς μπορεί να επηρεάσει ευνοϊκά την ανάπτυξη, την εξέλιξη και τη σταθεροποίηση της αθηροσκληρωτικής πλάκας, καθώς και τις επιπτώσεις της διάρρηξης της πλάκας, και προκλινικές και κλινικές μελέτες υποστηρίζουν τέτοια οφέλη με το EPA. Οι συστηματικές και εντοπισμένες αντιφλεγμονώδεις δράσεις του EPA ενδέχεται να είναι αποτέλεσμα εκτόπισης του φλεγμονώδους αραχιδονικού οξέος (ΑΑ), ανακατευθύνοντας τον καταβολισμό από τα εικοσανοειδή (προσταγλανδίνες σειράς 2 και θρομβοξάνες, και λευκοτριένια σειράς 4) προς μη φλεγμονώδεις ή αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές. Ωστόσο, η άμεση κλινική σημασία των επιμέρους ευρημάτων δεν είναι σαφής.

Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο βελτιώνει το λιποπρωτεϊνικό προφίλ καταστέλλοντας τα ένζυμα που συνθέτουν χοληστερόλη, λιπαρά οξέα και τριγλυκερίδια (TG), αυξάνοντας τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων και μειώνοντας τη μικροσωμική πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) με αποτέλεσμα μειωμένα ηπατικά TG και σύνθεση και απελευθέρωση λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL). Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο επίσης αυξάνει την έκφραση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης οδηγώντας σε αυξημένη απομάκρυνση των TG από την κυκλοφορούσα VLDL και σωματίδια χυλομικρών. Σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα TG, το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο μειώνει τα TG, τη VLDL, τη χοληστερόλη των υπολειμματικών λιποπρωτεϊνών και τα επίπεδα δεικτών φλεγμονής όπως της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Ωστόσο, η μείωση των TG φαίνεται να έχει μικρή μόνο συμβολή στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από στόματος, το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο αποεστεροποιείται κατά τη διαδικασία της απορρόφησης και ο ενεργός μεταβολίτης EPA απορροφάται στο λεπτό έντερο και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως μέσω του λεμφικού συστήματος του θωρακικού πόρου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του EPA στο πλάσμα επιτεύχθηκαν κατά προσέγγιση 5 ώρες μετά τις από στόματος δόσεις του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου.

Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο χορηγούνταν σε όλες τις κλινικές μελέτες με ή μετά από ένα γεύμα. Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες επίδρασης της τροφής.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής του EPA σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι κατά προσέγγιση 88 λίτρα. Το μεγαλύτερο μέρος του κυκλοφορούντος στο πλάσμα EPA είναι ενσωματωμένο σε φωσφολιπίδια, τριγλυκερίδια και εστέρες χοληστερόλης, και <1% βρίσκεται ως μη εστεροποιημένο λιπαρό οξύ. Περισσότερο από το 99% του μη εστεροποιημένου EPA δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Το EPA μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ μέσω β-οξείδωσης, παρόμοια με τα διατροφικά λιπαρά οξέα. Η β-οξείδωση διαχωρίζει τη μακριά ανθρακική αλυσίδα του EPA σε ακετυλοσυνένζυµο Α, το οποίο μετατρέπεται σε ενέργεια μέσω του κύκλου του Krebs. Ο μεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα P450 μεταβολισμός είναι ένα έλασσον μονοπάτι αποβολής του EPA. Η συνολική πλασματική κάθαρση του EPA σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 684 ml/ώρα. Η μέση ημιζωή (t_1/2) για την αποβολή του EPA από το πλάσμα είναι περίπου 89 ώρες. Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο δεν απεκκρίνεται από τους νεφρούς.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Επίπεδα τριγλυκεριδίων/μείωση της υπερτριγλυκεριδαιμίας

Σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε γραμμική σχέση μεταξύ των επιπέδων EPA στο πλάσμα ή στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) και της μείωσης των TG.

Μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου

Αναλύσεις του πρωτεύοντος (5 σημείων) και του βασικού δευτερεύοντος (3 σημείων) τελικού σημείου MACE υποδεικνύουν ότι οι μεταβολές των λιποπρωτεϊνών κατά τη διάρκεια της θεραπείας είχαν περιορισμένη επίδραση στις μειώσεις του καρδιαγγειακού κινδύνου, ενώ η σχετική μείωση του κινδύνου που παρατηρήθηκε στη REDUCE-IT οφειλόταν κατά το μεγαλύτερο μέρος στα επίπεδα ορού σταθεροποιημένης κατάστασης του EPA κατά τη θεραπεία. Το επίπεδο του EPA στον ορό κατά την ένταξη ήταν 26 μg/ml. Σε σύγκριση με τους ασθενείς με επίπεδο EPA στον ορό σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά τη θεραπεία κάτω των 100 μg/ml οι ασθενείς με επίπεδα EPA κατά τη θεραπεία ≥175 μg/ml είχαν κατά >50% μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακού συμβάντος.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία. Σε μια καλά ελεγχόμενη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο οι ασθενείς δεν χρειάστηκαν προσαρμογή ρουτίνας της δόσης λόγω ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργίας.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σε καλά ελεγχόμενες μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο οι ηλικιωμένοι ασθενείς δεν χρειάστηκαν προσαρμογή ρουτίνας της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

Στα υψηλότερα επίπεδα δόσης σε μελέτες αναπαραγωγής και ανάπτυξης δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε επίμυες ή κουνέλια σε δόση κατά προσέγγιση 6πλάσια έως 8πλάσια της ανθρώπινης ισοδύναμης δόσης με βάση σύγκριση του εμβαδού επιφάνειας σώματος. Σε μια μελέτη εμβρύου/κυήματος σε επίμυες δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε εκθέσεις 6,9 φορές υψηλότερες από την κλινική έκθεση (με βάση την AUC).

Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο διαπερνά τον πλακούντα και ανευρίσκεται στο εμβρυϊκό πλάσμα.

Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο απεκκρίνεται στο γάλα.