Λιδοκαΐνη

Οι μηχανισμοί δράσης των τοπικών αναισθητικών δεν είναι απόλυτα γνωστοί αλλά μία πιθανή εξήγηση είναι ότι η λιποδιαλυτή μορφή βάσης διαχέεται κατά μήκος της λιπιδικής μεμβράνης στο κύτταρο. Μέσα στο κύτταρο ένα μέρος του φαρμάκου ιονίζεται πάλι και διαπερνά το δίαυλο νατρίου ώστε να ασκήσει ανασταλτική δράση στη είσοδο νατρίου και συνεπώς στη μεταβίβαση των ώσεων.

Ενέσιμη μορφή

Το ενέσιμο διάλυμα λιδοκαΐνης είναι ένα τοπικό αναισθητικό τύπου αμιδίου. Η λιδοκαΐνη σταθεροποιεί τη νευρωνική μεμβράνη και παρεμποδίζει με αναστρέψιμο τρόπο την παραγωγή και αγωγή των νευρικών ώσεων, προκαλώντας έτσι τοπικό αναισθητικό αποτέλεσμα.

Η έναρξη δράσεώς της μετά από εμπότιση είναι 1-5 λεπτά και μετά από άλλους τρόπους χορηγήσεως 5-10 μέχρι και 15 λεπτά. Ανάλογα με τον τύπο του μπλοκαρίσματος και την συγκέντρωση της λιδοκαΐνης, η διάρκεια της αναισθησίας φθάνει τις 1-2 μέχρι και 4 ώρες. Η προσθήκη αδρεναλίνης αυξάνει τη διάρκεια της τοπικής αναισθησίας μέχρι και 50%.

Στην επισκληρίδια χορήγηση το διάλυμα 2% έχει διάρκεια δράσης 1,5-2 ώρες, και στον αποκλεισμό περιφερικών νεύρων μέχρι 5 ώρες. Όταν χρησιμοποιείται σε συγκεντρώσεις 1% είναι λιγότερο αποτελεσματική στις κινητικές νευρικές ίνες και η διάρκεια δράσης είναι βραχύτερη. Η διάρκεια εξάρταται από τη συγκέντρωση της λιδοκαίνης που χρησιμοποιείται, τη δόση που χορηγείται και το τύπο του αποκλεισμού.

Η λιδοκαΐνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και αποβάλλεται δια των νεφρών. Το 90% της ουσίας απεκκρίνεται με τη μορφή διαφόρων μεταβολιτών και λιγότερο από το 10%, αναλλοίωτο. Οι κύριοι μεταβολίτες της λιδοκαΐνης, monoethylglycinexylidide και glycinexylidide, διαθέτουν επίσης φαρμακολογική δράση. Στον φυσιολογικό ενήλικο η ημιπερίοδος απομακρύνσεως της λιδοκαΐνης, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, είναι 1,5-2 ώρες.

Γέλη

Η λιδοκαΐνη σε μορφή γέλης προκαλεί ταχεία και παρετατεμένη αναισθησία των βλεννογόνων καθώς και λίπανση τους, που περιορίζει την τριβή. Η αναμείξιμη με νερό βάση της χαρακτηρίζεται από υψηλό ιξώδες και χαμηλή επιφανειακή τάση, με αποτέλεσμα τη στενή και παρατεταμένη επαφή του αναισθητικού με τους ιστούς και τη μακρά διάρκεια αποτελεσματικής αναισθησίας (20-30 λεπτά περίπου). Η αναισθησία εμφανίζεται συνήθως γρήγορα (μέσα σε 5 λεπτά, ανάλογα με την περιοχή της εφαρμογής).

Η λιδοκαϊνη απορροφάται κατά την εφαρμογή της στους βλεννογόνους. Η απορρόφηση αρχίζει πιο γρήγορα μετά από ενδοτραχειακή εφαρμογή. Οι συγκεντρώσεις λιδοκαΐνης στο αίμα, μετά από ενστάλλαξη στην ουρήθρα δόσεων μέχρι 800mg, είναι σχετικά χαμηλές και κάτω από τα τοξικά όρια.

Η ουσία μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται από τους νεφρούς, κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών και ως αναλλοίωτη.

Εκνέφωμα

Το εκνέφωμα λιδοκαΐνης προορίζεται για χρήση στους βλεννογόνους και παρέχει επαρκή επιφανειακή αναισθησία, που διατηρείται για περίπου 10-15 λεπτά. Η αναισθησία αρχίζει συνήθως μέσα σε 1-5 λεπτά από την εφαρμογή του φαρμάκου και ανάλογα με την περιοχή στην οποία τούτο απευθύνεται.

Η λιδοκαΐνη απορροφάται κατά την εφαρμογή της στους βλεννογόνους. Η απορρόφηση αρχίζει πιο γρήγορα μετά από ενδοτραχειακή εφαρμογή. Η ουσία μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται από τους νεφρούς αναλλοίωτη και με τη μορφή μεταβολιτών.

Η λιδοκαΐνη, όπως και τα άλλα τοπικά αναισθητικά, προκαλεί αναστρέψιμο αποκλεισμό της μετάδοσης των ώσεων κατά μήκος των νευρικών ινών εμποδίζοντας την είσοδο των ιόντων νατρίου μέσω της κυτταρικής μεμβράνης των νευρικών κυττάρων. Τα τοπικά αναισθητικά τύπου αμιδίου πιστεύεται ότι δρουν στους διαύλους νατρίου της μεμβράνης των νευρικών κυττάρων. Τα τοπικά αναισθητικά φάρμακα μπορεί επίσης να έχουν παρόμοια δράση στην κυτταρική μεμβράνη των διεγέρσιμων ιστών, π.χ. του εγκεφάλου και του μυοκαρδίου. Εάν έχουμε, σε μικρό χρονικό διάστημα πολύ μεγάλες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία, θα εμφανισθούν συμπτώματα και σημεία τοξικότητας προερχόμενα από το κεντρικό νευρικό και το καρδιαγγειακό σύστημα.

Η τοξικότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα συνήθως προηγείται των καρδιαγγειακών επιδράσεων, διότι παρουσιάζεται σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Οι άμεσες επιδράσεις των τοπικών αναισθητικών στην καρδιά περιλαμβάνουν επιβράδυνση της αγωγιμότητας, αρνητική ινότροπη δράση και τελικά καρδιακή παύση.

Έμμεσες καρδιοαγγειακές επιδράσεις (βραδυκαρδία, υπόταση) μπορεί να προκύψουν μετά από την επισκληρίδιο ή ραχιαία χορήγηση ανάλογα με την έκταση του ταυτόχρονα προκαλούμενου συμπαθητικού αποκλεισμού.

Η λιδοκαΐνη απορροφάται μετά από την τοπική εφαρμογή στους βλεννογόνους και ο ρυθμός και η έκταση απορρόφησής της εξαρτώνται από τη συγκέντρωση και την συνολικά χορηγούμενη δόση, τη συγκεκριμένη θέση εφαρμογής και τη διάρκεια έκθεσης. Γενικά, ο ρυθμός απορρόφησης των τοπικών αναισθητικών μετά από τοπική εφαρμογή είναι ταχύτερος κατά την ενδοτραχειακή και βρογχική χορήγηση. Η λιδοκαίνη απορροφάται επίσης καλά από το γαστρεντερικό, παρά ταύτα μικρή ποσότητα αυτούσιου φαρμάκου φθάνει στην κυκλοφορία, λόγω βιομετατροπής της στο ήπαρ.

Συνήθως περίπου 65% της λιδοκαίνης είναι συνδεδεμένο με τις πρωτείνες του πλάσματος. Τα αμιδικά τοπικά αναισθητικά είναι κυρίως συνδεδεμένα με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη αλλά επίσης και με την αλβουμίνη. Η λιδοκαίνη διαπερνά τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και τον φραγμό του πλακούντα, πιθανότατα με παθητική διάχυση.

Η λιδοκαίνη έχει pKa 7,9, συντελεστή διαχωρισμού ελαίου/ύδατος 2,9 και είναι κατά 65% συνδεδεμένη με τις πρωτείνες του πλάσματος (κυρίως με την alpha-1-acid glycoprotein). Ο ρυθμός απορρόφησης εξαρτάται από τη δόση, την οδό χορήγησης και την αγγείωση της περιοχής που γίνεται η ένεση.

Η λιδοκαϊνη απορροφάται πλήρως στον επισκληρίδιο χώρο ή με την μορφή διφασικής καμπύλης με χρόνους ημίσειας ζωής της τάξης των 9,3 λεπτών και 82 λεπτών αντίστοιχα. Η βραδεία απορρόφηση επιβραδύνει το ρυθμό απομάκρυνσης της λιδοκαίνης, πράγμα που εξηγεί την βραδύτερη απομάκρυνση μετά από επισκληρίδια ένεση συγκριτικά με την ενδοφλέβια ένεση. Η απορρόφηση της λιδοκαίνης στον υπαραχνοειδή χώρο με την μορφή μονοφασικής καμπύλης έχει χρόνο ημίσειας ζωής 71 λεπτά.

Η λιδοκαίνη έχει ολική κάθαρση πλάσματος 0,95 L/min, όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) 91 L, χρόνο ημίσειας ζωής 1,6 ώρες και κατ' εκτίμηση πηλίκο ηπατικής κάθαρσης 0,65. Η κάθαρση της λιδοκαίνης οφείλεται σχεδόν αποκλειστικά σε ηπατικό μεταβολισμό και εξαρτάται τόσο από την αιμάτωση του ήπατος, όσο και από την δραστηριότητα των μεταβολικών ενζύμων.

Η κύρια οδός απομάκρυνσης της λιδοκαίνης είναι μέσω του ηπατικού μεταβολισμού. Η βασική οδός της λιδοκαίνης στον άνθρωπο είναι η Ν-απαλκυλίωση σε μονο-αιθυλογλυκινη ξυλιδίνης (MEGX), ακολουθούμενη από την υδρόλυση σε 2,6-ξυλιδίνη και την υδροξυλίωση σε 4-υδροξυ-2,6-ξυλιδίνη. Η MEGX μπορεί επίσης να υποστεί περαιτέρω απαλκυλίωση σε γλυκίνη ξυλιδίνη (GX). Oι φαρμακολογικές/τοξικολογικές δράσεις των MEGX και GX είναι παρόμοιες με της λιδοκαίνης, αλλά μικρότερης ισχύος. Η GX έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής (περίπου 10Η) από τη λιδοκαίνη και μπορεί να συσσωρευτεί κατά τη διάρκεια μακρόχρονης χορήγησης.

Το 90% περίπου της ενδοφλέβια χορηγούμενης λιδοκαίνης απεκκρίνεται με τη μορφή διαφόρων μεταβολιτών και λιγότερο από το 10% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο βασικός μεταβολίτης στα ούρα είναι ένας συζυγής της 4-υδρόξυ-2,6-ξυλιδίνης και υπολογίζεται περίπου στο 70-80% της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της λιδοκαίνης μετά από ενδοφλέβια bolus ένεση είναι συνήθως 1,5-2 ώρες.

Λόγω του γρήγορου ρυθμού με τον οποίο μεταβολίζεται η λιδοκαίνη, οποιαδήποτε κατάσταση επιδρά στην ηπατική λειτουργία μπορεί να μεταβάλλει την κινητική της λιδοκαίνης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής μπορεί να παραταθεί κατά το διπλάσιο ή και περισσότερο σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επιδρά στην κινητική της λιδοκαίνης, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε άθροιση των μεταβολιτών. Παράγοντες, όπως η οξέωση και η χρήση διεγερτικών και κατασταλτικών του ΚΝΣ, επιδρούν στα επίπεδα της λιδοκαίνης στο ΚΝΣ που απαιτούνται για την πρόκληση εμφανών συστηματικών επιδράσεων. Οι αντικειμενικές ανεπιθύμητες εκδηλώσεις καθίστανται περισσότερο εμφανείς, όταν αυξάνονται τα επίπεδα στο φλεβικό πλάσμα πάνω από τα 6,0 μg ελεύθερης βάσης ανά ml.

Προκλινικές μελέτες που έχουν γίνει σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα μετά από υψηλές δόσεις λιδοκαίνης με δράση στο κεντρικό νευρικό και καρδιαγγειακό σύστημα. Δεν εμφανίσθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε αναπαραγωγικές τοξικές μελέτες.

Η λιδοκαίνη δεν εμφάνισε μεταλλαξιογόνο δράση σε in vivo και in vitro πειραματικές διατάξεις.

Μελέτες για καρκινογόνο δράση δεν έχουν πραγματοποιηθεί για την λιδοκαίνη λόγω του τρόπου και της διάρκειας της θεραπευτικής δράσης.

Δοκιμασίες γονοτοξικότητας με λιδοκαίνη δεν έδειξαν μεταλλαξιογόνο δυναμικό. Ένας μεταβολίτης της λιδοκαίνης, η 2-6-ξυλιδίνη έδειξε ασθενή δραστηριότητα σε μερικές δοκιμασίες γονοτοξικότητας. Ο μεταβολίτης 2-6-ξυλιδίνη έχει δειχθεί ό,τι διαθέτει δυναμικό καρκινογένεσης σε προκλινικές τοξικολογικές μελέτες που αξιολόγησαν τη χρόνια έκθεση. Εκτιμήσεις κινδύνου που σύγκριναν την υπολογισθείσα μέγιστη ανθρώπινη έκθεση από την διακεκομμένη χρήση της λιδοκαίνης με την έκθεση που χρησιμοποιήθηκε στις προκλινικές μελέτες, δείχνουν ευρύ περιθώριο ασφάλειας στην κλινική πράξη.